腎移植術(shù)后BK病毒感染的病理學(xué)研究進(jìn)展

韓永，郭暉（.解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心全軍器官移植研究所，北京市器官移植與免疫調(diào)節(jié)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 0009；.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院器官移植研究所，器官移植教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/衛(wèi)健委器官移植重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院器官移植重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖北 武漢 430030）

BK病毒 （BK virus，BKV） 是1971年Gardner等［1］在一位腎移植術(shù)后出現(xiàn)腎功能衰竭伴輸尿管狹窄患者的尿液樣本中首次分離得到的一種新型的病毒，并以該患者姓名首字母縮寫命名。BKV是多瘤病毒家族的一種亞型，在健康人群中的隱性感染很普遍，一般無明顯臨床癥狀，通常情況下不會(huì)損害機(jī)體。腎移植術(shù)后，強(qiáng)效免疫抑制劑的使用，BKV感染已成為腎移植后功能喪失的重要原因之一［2］。本文總結(jié)了腎移植術(shù)后BKV相關(guān)腎?。˙K virus associated nephropathy，BKVAN）的病理學(xué)診斷方面的最新進(jìn)展，為今后臨床上BKV感染的診斷及治療方案的選擇提供一定的參考。

1 背景介紹

BKV是雙鏈DNA（dsDNA）病毒多瘤病毒科的一員。該家族的不同成員感染不同的物種，如雙鏈哺乳動(dòng)物、靈長類動(dòng)物、嚙齒動(dòng)物和鳥類。感染人類的多瘤病毒家族有3個(gè)主要成員：BKV、JC病毒和Merkel細(xì)胞多瘤病毒［3］。腎移植后的大部分感染都?xì)w因于BKV，它是一種無處不在的dsDNA病原體，通常在兒童時(shí)期就會(huì)感染，BKV仍處于休眠狀態(tài)，在健康個(gè)體中未造成顯著發(fā)病率，超過80%的成人血清BKV陽性。原發(fā)性感染后在一些免疫抑制個(gè)體中，如人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染或移植后，潛伏BKV在臨床顯著活化［4］。腎移植受者 （renal transplant recipient，KTR）包括最常出現(xiàn)BKV再活化并發(fā)癥的患者群體，其中19.5%的KTR在移植后出現(xiàn)BK病毒血癥［5］，這些受者中的一部分將發(fā)展為BKVAN，病毒可以通過直接和間接機(jī)制進(jìn)行不受控制的復(fù)制，導(dǎo)致細(xì)胞溶解和壞死，這個(gè)過程最終可能導(dǎo)致不可逆的組織損傷和功能的逐漸喪失，這與同種異體移植物的丟失具有顯著相關(guān)性。在免疫缺陷個(gè)體中，免疫抑制被認(rèn)為是移植后BKV感染最重要的危險(xiǎn)因素，此外，出血性膀胱炎是造血干細(xì)胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）受者公認(rèn)的BKV相關(guān)并發(fā)癥。

2 腎移植受者BKV再活化的危險(xiǎn)因素

在接受現(xiàn)代的免疫抑制方案的腎移植患者中，BKV再活化的現(xiàn)象可經(jīng)常被檢測(cè)到，也有報(bào)道稱BKV再活化和BKVAN發(fā)生在非腎實(shí)體器官移植的受者中［6］。病毒血癥或檢測(cè)尿誘餌細(xì)胞是BKV再活化最敏感的標(biāo)志物，發(fā)生在20% ～ 70%的腎移植患者中。BK病毒血癥影響8% ～ 62%的KTR，高峰發(fā)生在移植后3 ～ 6個(gè)月，據(jù)報(bào)道移植后第一年BKVAN發(fā)生率為1% ～ 7%。報(bào)道中BKV再次激活的頻率范圍很廣，這可能是由于不同移植中心使用的免疫抑制方案的廣泛差異，以及監(jiān)測(cè)的頻率和分析敏感性的差異［7］。臨床上，BKV再活化無癥狀，如果發(fā)生BKVAN，表現(xiàn)為同種異體移植物功能惡化。因此，現(xiàn)在大多數(shù)臨床醫(yī)生通過監(jiān)測(cè)尿液中的誘餌細(xì)胞或?qū)δ蛞夯蛲庵苎M(jìn)行定量PCR分析以檢測(cè)BKV，對(duì)腎移植患者進(jìn)行前瞻性BKV再活化篩查。BKVAN的最終診斷需要腎活檢，腎活檢通常在BKV尿病毒大于107拷貝/ml或血病毒拷貝持續(xù)超過103拷貝/ml，并伴有同種異體移植物功能障礙的證據(jù)時(shí)進(jìn)行［8］。在組織學(xué)上，病毒性細(xì)胞病變影響小管上皮細(xì)胞是BKVAN的主要表現(xiàn)，其特征是出現(xiàn)細(xì)胞核增大和嗜堿性病毒包涵體。通常，腎小管細(xì)胞損傷明顯，并伴有間質(zhì)炎癥也可能導(dǎo)致急性細(xì)胞排斥反應(yīng)的誤診，尤其是在BKVAN的消退過程中，當(dāng)病毒包涵體不那么明顯時(shí)。持續(xù)性BKVAN最終導(dǎo)致腎實(shí)質(zhì)瘢痕形成，并伴有進(jìn)行性腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化。

免疫抑制的總體程度被認(rèn)為是促進(jìn)BKV再活化的最大單一因素，研究表明，供體BKV血清陽性和受體BKV血清陰性均增加了發(fā)生BKVAN和移植物排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，在供體血清陽性和受體血清陰性的情況下，KTR患BK病毒血癥的風(fēng)險(xiǎn)是兩種血清都是陰性情況下的10倍。最近，許多研究也表明，在KTR中，不僅受體血清陰性，而且BKV特異性抗體的不同滴度也與病毒血癥和病毒尿相關(guān)。供者的抗BKV IgG滴度越高，受者的抗BKV IgG滴度越低，早期BK病毒血癥的風(fēng)險(xiǎn)就越大。這些報(bào)告表明，提高對(duì)供者的BKV警惕性，可能會(huì)發(fā)現(xiàn)移植腎受體在移植后BKV再活化的風(fēng)險(xiǎn)更高。此外，Verghese等［9］最近研究表明，來自活動(dòng)性BKV病毒血癥供體的移植增加了受體BK病毒血癥的風(fēng)險(xiǎn)。

同種異體腎移植受者通常同時(shí)接受誘導(dǎo)免疫抑制和維持免疫抑制。誘導(dǎo)劑是一種有效的免疫抑制藥物，在移植后早期使用，此時(shí)急性排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)最高。移植后需要無限期地進(jìn)行維持免疫抑制，以防止急、慢性排斥反應(yīng)和促進(jìn)同種異體移植物的長期生存。誘導(dǎo)治療通常是一種單克隆或多克隆抗體，它會(huì)耗盡宿主淋巴細(xì)胞（胸腺球蛋白/ATG或阿侖妥珠單抗）或者針對(duì)CD25分子（巴利昔單抗和達(dá)利珠單抗），即高親和力IL-2受體α鏈。使用抗胸腺細(xì)胞球蛋白進(jìn)行誘導(dǎo)與抗CD25單克隆抗體誘導(dǎo)或未誘導(dǎo)相比，會(huì)使得BK病毒血癥持續(xù)時(shí)間更長以及BKVAN發(fā)生率更高。這與BKV再活化的主要驅(qū)動(dòng)因素是免疫抑制的觀點(diǎn)一致，因?yàn)榱馨图?xì)胞耗竭治療明顯比CD25阻斷更具免疫抑制作用，這反映在淋巴細(xì)胞耗竭治療使得急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率低得多［10］。

大多數(shù)腎移植患者維持免疫抑制包括3種免疫抑制藥物，典型的是鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（他克莫司或環(huán)孢素）、抗增殖劑（霉酚酸或氮唑嘌呤）和皮質(zhì)類固醇。他克莫司的急性排斥反應(yīng)率低于環(huán)孢素，因此被認(rèn)為是一種更有效的免疫抑制劑。與此一致，幾項(xiàng)研究表明他克莫司引起B(yǎng)K病毒血癥的風(fēng)險(xiǎn)比環(huán)孢霉素高。與其他治療方案相比，他克莫司、霉酚酸鹽和皮質(zhì)類固醇的聯(lián)合治療似乎具有特別高的BK病毒血癥風(fēng)險(xiǎn)，而且在很大程度上顯示了皮質(zhì)類固醇和BK病毒血癥之間也存在正相關(guān)。相比之下，在接受mTOR抑制劑（西羅莫司或依維莫司）治療方案的患者中，BK病毒血癥和BKVAN似乎不太常見，這些藥物被認(rèn)為弱于鈣神經(jīng)磷酸酶抑制劑的免疫抑制效果［11］。綜上所述，現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，BKV再活化的風(fēng)險(xiǎn)與免疫抑制的凈程度有關(guān)，而不是特定免疫抑制劑對(duì)BKV復(fù)制的特異性影響。

3 BKV感染的病理診斷方法

目前，針對(duì)BKV感染的病理診斷方法主要有以下3種，包括尿液細(xì)胞學(xué)、組織病理學(xué)及電子顯微鏡，各種診斷方法有著其自身的特點(diǎn)。

3.1 尿液細(xì)胞學(xué)檢測(cè)：BKV感染的重要特征之一就是尿液中出現(xiàn)Decoy細(xì)胞。該細(xì)胞來源于被病毒侵犯后發(fā)生病變效應(yīng)脫落的腎小管或尿道上皮細(xì)胞，其胞核內(nèi)可見病毒包涵體。有研究報(bào)道，尿沉渣脫落細(xì)胞學(xué)巴氏染色檢測(cè)Decoy細(xì)胞檢測(cè)的敏感性及陰性預(yù)測(cè)值均大于99%，但其陽性預(yù)測(cè)值僅為25%～30%［12］。這表明Decoy細(xì)胞檢測(cè)陰性者基本可以排除BKV感染，但陽性結(jié)果并不能作為BKV感染的診斷依據(jù)。因此，尿液Decoy細(xì)胞的常規(guī)監(jiān)測(cè)可以作為器官移植后篩查BKV感染的一個(gè)經(jīng)濟(jì)實(shí)用的方法。但由于尿液脫落細(xì)胞存在數(shù)量和形態(tài)的變異，制片、染色的質(zhì)量和陽性標(biāo)本的識(shí)別尚依賴于個(gè)人經(jīng)驗(yàn)，在臨床的實(shí)際應(yīng)用中受到了一定的限制，通常作為BK 病毒感染的篩查手段。

3.2 腎組織活檢：移植腎組織活檢是診斷BKVAN的金標(biāo)準(zhǔn)，其病理特征是腎小管上皮細(xì)胞核內(nèi)出現(xiàn)嗜堿性病毒包涵體。BKVAN的組織學(xué)特征包括腎小管上皮細(xì)胞核內(nèi)病毒包涵體、腎小管上皮細(xì)胞灶性壞死大量炎性細(xì)胞浸潤，常含有大量漿細(xì)胞。病毒包涵體有4 種類型: ① 無定形，嗜堿性毛玻璃樣，最常見； ② 嗜酸性顆粒，周圍圍繞著暈環(huán)，大多數(shù)是不完整的暈環(huán)，與巨細(xì)胞病毒感染的病毒包涵體有點(diǎn)相似； ③ 沒有暈環(huán)的細(xì)小顆粒；④ 含有明顯腫大細(xì)胞核和成簇不規(guī)則染色質(zhì)的囊泡型［13］。這4 種類型通常在遠(yuǎn)曲小管和集合管中最易觀察到。除了通過這些特征性病理變化來診斷BKVAN外，腎組織中BKV的存在可以通過免疫組化的方法確定，該方法使用的抗體對(duì)SV40的大T抗原產(chǎn)生反應(yīng)，SV40可與BKV發(fā)生交叉反應(yīng)。這有助于區(qū)分與BKVAN相關(guān)的間質(zhì)炎性改變與急性細(xì)胞排斥反應(yīng)，也是腎內(nèi)BKV復(fù)制的病理特征。

Hirsch等［14］將BKVAN的病理過程劃分為3期：A期（早期表現(xiàn)，一般不出現(xiàn)明顯的腎功能損害）：① 病毒在皮質(zhì)或髓質(zhì)激活，病毒包涵體陽性，有免疫組織化學(xué)或原位雜交信號(hào)。② 無或極少出現(xiàn)小管上皮細(xì)胞壞死松解。③ 無小管基底膜剝脫。④ 無或極少出現(xiàn)小管萎縮及間質(zhì)纖維化（≤10%）。B期（廣泛、多灶性變化）：① 腎皮質(zhì)及腎髓質(zhì)標(biāo)志性病毒激活。② 病毒導(dǎo)致的小管上皮壞死松解及小管基底膜剝脫。③ 腎間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤，浸潤的炎癥細(xì)胞包括多形核細(xì)胞、單核細(xì)胞和漿細(xì)胞。④ 間質(zhì)纖維化的初步征象及小管萎縮：B1期：活檢標(biāo)本病變≤25%； B2 期：活檢標(biāo)本病變?yōu)?6% ～50%。B3期：活檢標(biāo)本病變≥50%。C期（硬化性變化）： ① 皮髓質(zhì)病毒激活。② 活檢中間質(zhì)纖維化及小管萎縮＞50%。③ 小管上皮壞死松解及小管基底膜剝脫。④ 腎間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤。此時(shí)BKV感染的細(xì)胞較前一期少見。一項(xiàng)大型序貫活檢報(bào)告顯示，80%的BKVAN患者可從A期進(jìn)展至B /C期，30%以上的患者可從B期進(jìn)展至C期。不到10%的B 期患者可體內(nèi)清除BKV，但30%以上的A期患者可以清除BKV。

3.3 電鏡負(fù)染技術(shù)檢測(cè)：與光鏡下細(xì)胞核內(nèi)的包涵體相對(duì)應(yīng)，電鏡下表現(xiàn)為細(xì)胞核內(nèi)稠密的、呈晶體狀排列的病毒顆粒，表明病毒處于復(fù)制期。Singh等［15］在電鏡下通過負(fù)染技術(shù)觀察到一種三維管狀病毒聚合物，目前該聚合物被認(rèn)為是BKV感染的特異性標(biāo)志物。臨床單中心研究表明，經(jīng)病理組織活檢，在21例腎移植者中被確診患有BKVAN的患者與其尿液中Haufen的存在高度相關(guān)（k = 0.98），其陽性預(yù)測(cè)值及陰性預(yù)測(cè)值均大于90%［16］，但該結(jié)果還需經(jīng)大規(guī)模多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。Haufen為診斷BKVAN的非侵入性方案的實(shí)現(xiàn)提供可能。

4 BKV感染的實(shí)驗(yàn)室診斷

BKV主要導(dǎo)致免疫缺陷患者發(fā)病。在腎移植受者中主要臨床表現(xiàn)為BKVAN或輸尿管狹窄，出血性膀胱炎通常僅在HSCT受者中可見。與BKV感染有關(guān)的其他不太常見的臨床表現(xiàn)包括間質(zhì)性肺炎和腦膜炎。BKV相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染主要見于潛在免疫缺陷或伴隨疾病如HSCT或HIV感染的患者。這些患者的臨床表現(xiàn)包括頭痛、神志不清、共濟(jì)失調(diào)、頭暈、截癱和癲癇發(fā)作。

目前，針對(duì)BKV感染的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)、診斷方法較多，包括PCR、尿樣中VP1 mRNA檢測(cè)等。各種檢測(cè)和診斷方法依據(jù)其自身的特點(diǎn)在臨床上有著不同的應(yīng)用。

4.1 定量PCR檢測(cè)：BKVAN患者早期會(huì)出現(xiàn)不同程度的病毒尿癥及病毒血癥，其尿液及血液中BKV定量PCR檢測(cè)成為臨床監(jiān)測(cè)的首選。定量PCR具有高敏感性及高特異性，其敏感性可達(dá)到100%，特異性尿液檢測(cè)可達(dá)78%，血清檢測(cè)可達(dá)88%［17］。KDIGO（the Kidney Disease：Improving Global Outcomes，）指南推薦：腎移植患者均應(yīng)采用定量PCR測(cè)定血清中BKV載量，檢測(cè)時(shí)間為自移植日起到移植后3～6個(gè)月，每月檢測(cè)1次，隨后每3個(gè)月檢測(cè)1次直到第1年末［18］。此外，當(dāng)患者出現(xiàn)不明原因的血清肌酸、肌酐升高或急性排斥反應(yīng)治療后均應(yīng)使用PCR檢查BKV載量。

基于PCR的血漿、尿液或腦脊液中病毒載量定量（用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染）是監(jiān)測(cè)BKV再活化的標(biāo)準(zhǔn)化臨床工具。幾份報(bào)告顯示，腎移植患者血漿中持續(xù)的病毒血癥與BKVAN的發(fā)展具有較高的相關(guān)性。雖然定量PCR對(duì)檢測(cè)活性病毒復(fù)制高度敏感，但對(duì)BKVAN的陽性預(yù)測(cè)值較低。關(guān)于BKV定量PCR結(jié)果的研究表明，較高的病毒載量與BKVAN發(fā)病幾率增加呈正相關(guān)。

當(dāng)前該方法最大的問題在于不同實(shí)驗(yàn)室設(shè)定的臨界載量范圍不同，導(dǎo)致來自不同實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)的BKV載量不具備可比性，因此確定一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化的PCR檢測(cè)方法及病毒載量范圍成為當(dāng)前的首要工作。然而，世界衛(wèi)生組織生物標(biāo)準(zhǔn)化專家委員會(huì)最近發(fā)布了一項(xiàng)基于BKV PCR檢測(cè)的國際標(biāo)準(zhǔn)，有望使不同實(shí)驗(yàn)室間BKV載量統(tǒng)一化。

4.2 VP1 mRNA檢測(cè)：2002年，Ding等［19］首次于尿液樣本中檢測(cè)到BKV衣殼蛋白VP1的mRNA。該檢測(cè)方法是確定BKV感染的特異性診斷方法，其敏感性和特異性均達(dá)到90%以上。但Astegiano等［20］在后續(xù)研究中發(fā)現(xiàn)，尿液中VP1 mRNA的檢測(cè)對(duì)BKVAN的診斷效果并不優(yōu)于血清中BKV DNA定量檢測(cè)。此外，該檢測(cè)方法成本較高、操作難度較大，并且樣本預(yù)處理方法對(duì)檢測(cè)結(jié)果影響較大，雖然這種基于mRNA的方法去檢測(cè)BKV復(fù)制的方法是有前途的，但是作為一種工具來預(yù)測(cè)哪些患者將出現(xiàn)更嚴(yán)重的BKV感染特征，其在臨床上的廣泛應(yīng)用具有局限性，但目前來說仍被視為監(jiān)測(cè)體內(nèi)BKV復(fù)制程度的一種輔助手段。

5 BKV腎病的治療

目前很少有對(duì)照研究可以指導(dǎo)腎移植受者的BK病毒血癥和BKVAN的治療。在PCR的連續(xù)監(jiān)測(cè)BK病毒血癥的指導(dǎo)下，鑒別BK病毒血癥或BKVAN，治療常用的臨床方法是逐步減少免疫抑制劑的用量。用組織學(xué)檢查去區(qū)分消退中的BK病毒腎病是困難的，因?yàn)橥浅志玫拈g質(zhì)炎癥，而病毒包涵體和SV40免疫組織化學(xué)可能會(huì)變成陰性。目前，還沒有強(qiáng)有力的證據(jù)表明抗病毒藥物對(duì)BKV有臨床療效。盡管如此，許多報(bào)告已經(jīng)描述了在BK病毒相關(guān)腎病患者中使用具有潛在抗BKV活性的藥物。在大多數(shù)情況下，這些藥物都是與免疫抑制結(jié)合使用的，并且藥物治療效果都是來自非對(duì)照回顧性觀察研究的報(bào)道，因此很難對(duì)它們的治療效果做出確切的結(jié)論。有單中心病例報(bào)告和病例分析表明西多福韋在降低免疫抑制的同時(shí)具有潛在的臨床益處，但迄今尚無隨機(jī)試驗(yàn)報(bào)道。

萊氟米特是一種免疫抑制劑，在體外對(duì)BKV也有抗病毒作用，在幾個(gè)病例中被用作取代霉酚酸酯的替代劑。這些研究表明，來氟米特與BKV病毒載量下降有關(guān)，但是還不清楚是整體免疫抑制的減少或還是直接抗病毒效果。來氟米特與許多顯著的不良反應(yīng)有關(guān)，包括肝炎、血栓性微血管病、溶血和骨髓抑制。可以測(cè)量來氟米特的活性代謝物，并建議對(duì)其進(jìn)行治療性監(jiān)測(cè)以盡量減少毒性，來協(xié)助確定來氟米特的有效劑量。需要對(duì)來氟米特進(jìn)行進(jìn)一步的前瞻性對(duì)照研究，以確認(rèn)該藥物對(duì)BKV及相關(guān)疾病的療效和安全性。

靜脈注射的免疫球蛋白（intravenous immunoglobin，IVIG） 已被證明含有對(duì)抗BK病毒的中和抗體。一些病例報(bào)告和病例分析描述了IVIG作為BKVAN的輔助治療［21］。然而，還沒有對(duì)照研究被報(bào)道。IVIG治療對(duì)低丙種球蛋白血癥的患者可能特別有益，其目的不僅是促進(jìn)被動(dòng)抗BKV免疫，還因?yàn)镮VIG具有免疫調(diào)節(jié)作用，可能有助于在降低免疫抑制的情況下預(yù)防同種異體排斥反應(yīng)。

體外研究表明氟喹諾酮類抗菌藥物可以抑制BKV或SV40多瘤病毒的體外復(fù)制，因此氟喹諾酮類藥物被認(rèn)為是控制BKV復(fù)制的潛在藥物。在體外，氟喹諾酮類藥物的抑制作用似乎是通過降低大T抗原表達(dá)和抑制大T抗原解旋酶活性來介導(dǎo)的。對(duì)一項(xiàng)在腎移植時(shí)使用氟喹諾酮作為抗菌藥物預(yù)防的試驗(yàn)進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，接受氟喹諾酮治療的腎移植受者中出現(xiàn)BK病毒血癥的人數(shù)較少，這進(jìn)一步表明這些抗菌藥物可能有助于預(yù)防BKV復(fù)制。在一項(xiàng)單中心非隨機(jī)研究中，環(huán)丙沙星和來氟米特聯(lián)合用藥在控制BKV復(fù)制方面取得成功也被報(bào)道。然而，隨后的兩項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究表明，左氧氟沙星在腎移植受者中對(duì)降低BK病毒血癥的發(fā)生率或水平無益處［22］?？偟膩碚f，目前這些數(shù)據(jù)并不能表明氟喹諾酮類藥物在BKV相關(guān)疾病的治療中具有重要的臨床作用。

潛在的BKV的再活化會(huì)由于免疫抑制而加劇，可能是在BKV反應(yīng)性的T細(xì)胞無法控制病毒復(fù)制之后。因此，致敏的BKV反應(yīng)性T細(xì)胞的過繼轉(zhuǎn)移可能是控制BKV相關(guān)疾病的有效途徑。在過去的20年里，已經(jīng)完善了利用過繼T細(xì)胞去治療各種與慢性病毒相關(guān)疾病的過程。為了成功地產(chǎn)生病毒特異性T細(xì)胞，有必要鑒定出病毒的免疫原性抗原。皰疹病毒如巨細(xì)胞病毒和EBV 的免疫優(yōu)勢(shì)表位，已經(jīng)被很好地定義，通過使用合成病毒肽的方法使研究人員能夠去擴(kuò)展巨細(xì)胞病毒或EB的特異性T細(xì)胞。最近，技術(shù)已經(jīng)開發(fā)利用主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）多聚體或γ-干擾素捕捉技術(shù)去快速選擇和濃縮病毒特異性T細(xì)胞。治療BKV相關(guān)疾病的免疫療法仍處于早期階段。關(guān)于使T細(xì)胞致敏的BKV免疫優(yōu)勢(shì)表位的研究資料非常有限。針對(duì)BKV抗原的免疫原性T細(xì)胞表位的綜合測(cè)定和T細(xì)胞擴(kuò)增方案的優(yōu)化的進(jìn)一步研究，應(yīng)有助于針對(duì)BKV相關(guān)疾病的增強(qiáng)的免疫治療方法的開發(fā)。