兒童抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎10例病例系列報(bào)告

鄒麗霞 盧美萍 徐益萍 鄭嶸君 滕麗萍

抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)相關(guān)性血管炎(AAV)是一組累及全身多系統(tǒng)的自身免疫性疾病，屬于系統(tǒng)性小血管炎，其發(fā)病率不詳，病因、發(fā)病機(jī)制未明，治療困難，預(yù)后較差。AAV兒童病例少見，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，缺乏特異性，尤其是以肺部受累為首發(fā)癥狀者，常被誤診為感染性肺炎，導(dǎo)致抗菌藥物大量長(zhǎng)期應(yīng)用，這可能也是預(yù)后較差的原因之一，肺部嚴(yán)重受累也是該病主要死亡原因。AAV主要包括肉芽腫性血管炎(GPA)、顯微鏡下多血管炎(MPA)和嗜酸性GPA(EGPA)。本文對(duì)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院(我院)近年來收治的兒童AAV的臨床特征進(jìn)行回顧性分析，為臨床診治提供經(jīng)驗(yàn)。

1 方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合2012年美國(guó)Chapel Hill會(huì)議關(guān)于血管炎的分類和命名[1]。GPA和EGPA的診斷根據(jù)1990年美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)(ACR)提出的標(biāo)準(zhǔn)。(1)符合以下≥2條診斷為GPA[2]：①鼻或口腔炎癥；②胸部X線片異常；③尿沉渣異常；④肉芽腫性炎癥。(2)符合以下≥4條診斷為EPGA[3]：①哮喘史；②外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多(>10%)；③單、多發(fā)性神經(jīng)炎；④肺部X線示非固定性肺部浸潤(rùn)影；⑤副鼻竇異常；⑥活檢示血管外有嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。(3)MPA的診斷參照歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)和歐洲兒童風(fēng)濕協(xié)會(huì)(PRES)共識(shí)[4]：主要累及小血管，可有中小動(dòng)脈受累的壞死性動(dòng)脈炎，常表現(xiàn)為纖維素樣壞死性新月體腎炎和壞死性肺毛細(xì)血管炎，無或有少許免疫復(fù)合物沉積，無肉芽腫性炎癥，髓過氧化物酶(MPO)/核周型ANCA(p-ANCA)或蛋白酶3(PR3)/胞漿型ANCA(c-ANCA)陽性，并除外感染、腫瘤、藥物等繼發(fā)性血管炎。

肺部受累是指在AAV診斷明確的基礎(chǔ)上，排除感染病原體引起的肺炎，X線或肺部高分辨CT提示肺部病變(如間質(zhì)性肺炎、肺泡出血、肺氣腫以及肺結(jié)節(jié)等)，伴或不伴咳嗽、咳痰、咯血等肺部癥狀。

1.2 病例納入標(biāo)準(zhǔn) 2010年3月1日至2019年12月31日在我院確診的AAV患兒；隨訪時(shí)間>3個(gè)月。

1.3 資料截取 患兒性別、發(fā)病年齡、從發(fā)病至確診的時(shí)間、臨床表現(xiàn)、受累器官、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、病理學(xué)檢查、治療和隨訪情況。實(shí)驗(yàn)室檢查包括血常規(guī)、尿沉渣、肝腎功能、ESR、CRP、免疫球蛋白、抗核抗體(ANA)、p-ANCA、c-ANCA、類風(fēng)濕因子(RF)等。肺部影像學(xué)資料為肺部X線和/或高分辨CT檢查報(bào)告。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 研究期間我院共收治10例AAV患兒，包括GPA 4例、MPA 4例和EGPA 2例；男4例、女6例，發(fā)病年齡中位數(shù)7.6(2～15)歲，確診時(shí)中位病程8(1～30)個(gè)月；以呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)、腎損害和貧血為首發(fā)癥狀者分別為7例(2例伴有腹痛)、2例和1 例。主要臨床特征見表1。

2.2 臨床表現(xiàn) ①呼吸系統(tǒng)：10例均有咳嗽、咳痰，氣促和/或氣喘5例，咯血3例，胸悶和/或胸痛2例；②泌尿系統(tǒng)：9例(除例9外)有腎臟受累，血尿8例，蛋白尿7例，顏面及下肢水腫2例，腎功能異常(血肌酐升高)2例；③其他：發(fā)熱7例，貧血6例，鼻竇炎5例，肝和/或脾腫大4例，乏力、中耳炎伴感音神經(jīng)性聽力下降、腹痛、紫癜、濕疹/過敏性鼻炎/哮喘各2例，關(guān)節(jié)痛1例。

2.3 胸部影像學(xué)表現(xiàn) 10例均行肺部高分辨CT檢查，影像學(xué)表現(xiàn)多樣，病變范圍廣泛，雙側(cè)受累多見，斑片狀影10例，雙肺散在結(jié)節(jié)狀、團(tuán)片狀高密度影5例(圖1A)，支氣管擴(kuò)張、多發(fā)空洞、囊腔樣改變3例(圖1B)，雙肺廣泛的磨玻璃影4例(圖1C)，胸膜反應(yīng)或少量胸腔積液3例，局部肺氣腫1例。

2.4 實(shí)驗(yàn)室檢查 貧血6例，輕度貧血(60～90 g·L-1)和中度貧血(90～115 g·L-1)各3例；10例ESR均升高[(54.8±21.5) mm·h-1) ]；CRP升高2例(例3、5，分別為19和22 mg·L-1)；鏡下血尿8例，蛋白尿7例，血肌酐增高2例；IgG為(18.7±8.6)g·L-1，其中4例GPA均>20 g·L-1,1例EGPA為18.24 g·L-1；ANCA陽性8例，其中例1 p-ANCA 和c-ANCA 均陽性，例3、4為c-ANCA 陽性，例5～8和10為p-ANCA 陽性；例2、3、7和8的ANA譜陽性(均為總抗體低滴度陽性)，例1～4的RF滴度升高。10例患兒TORCH、EBV抗體、肺炎支原體和肺炎衣原體抗體、咽拭子/痰培養(yǎng)均陰性。

2.5 病理檢查 ①7例(例1、2、4、7～10)行支氣管鏡肺活檢(TBLB)，主要病理表現(xiàn)包括：肉芽組織增生，黏膜慢性炎伴壞死，出血壞死性毛細(xì)血管炎，肺泡內(nèi)見含鐵血黃素細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等。②4例行胸腔鏡下肺活檢，例1為黏膜慢性炎癥伴間質(zhì)性肺炎，例2～4為肺血管炎，例3和4有肺出血。③4例行腎臟穿刺活檢，例1為腎小球節(jié)段性系膜增生，例6為腎小球節(jié)段性壞死硬化伴個(gè)別腎小球球性硬化，例5和8為腎小球系膜增生伴局灶節(jié)段性壞死、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)并纖維新月體形成及粘連硬化。④2例行皮膚活檢，例8為表皮和真皮內(nèi)纖維血管增生伴少量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，例9提示嗜酸性粒細(xì)胞增多性皮炎。

2.6 治療和隨訪 隨訪時(shí)間4～39個(gè)月。10例患兒誘導(dǎo)緩解期均予糖皮質(zhì)激素治療，例5、7、8予大劑量(10～20 mg·kg-1·d-1)甲潑尼龍沖擊，余7例甲潑尼龍劑量為1～2 mg·kg-1·d-1；聯(lián)合免疫抑制劑治療8例，包括環(huán)磷酰胺6例、嗎替麥考酚酯3例(1例為初始誘導(dǎo)緩解時(shí)，2例為CTX后)、硫唑嘌呤1例；2例EGPA患兒?jiǎn)斡眉に刂委煛?例肺出血患兒予機(jī)械通氣支持。例5腎衰竭患兒予血漿置換、免疫吸附和腹膜透析。經(jīng)治療9例(除例7外)急性期均得到緩解，其中例4、6、9、10完全緩解后維持治療，肺部病灶吸收，血尿、蛋白尿陰性；2例GPA(例1和2)仍有肺部病灶反復(fù)；1例GPA(例3)隨訪3年，仍有尿潛血陽性，CT示兩肺纖維灶及囊樣改變；1例MPA伴慢性腎衰竭患兒(例5)定期透析治療；1例MPA(例8)治療4個(gè)月后肺部病灶吸收，腎功能仍有異常；2例EGPA(例9和10)停藥2年無復(fù)發(fā)。例7 MPA患兒在病程3.5月時(shí)出現(xiàn)腸穿孔，自動(dòng)出院后死亡。

3 討論

AAV多見于55～70歲中老年人，男性多于女性，但兒童病例以女性多見。日本兒科腎臟病學(xué)會(huì)進(jìn)行了為期8年的全國(guó)回顧性調(diào)查，共發(fā)現(xiàn)兒童AAV 31例，平均發(fā)病年齡11.9歲，女性占87%[5]。國(guó)內(nèi)李小偉等[6]報(bào)告，38例兒童系統(tǒng)性小血管炎(包括GPA、MPA、EGPA)與同期入院的285例成人患者比較，女性比例高(73.7%vs51.9%)。本文病例女性占6/10例，女性占多數(shù)可能也是兒童AAV的特點(diǎn)。

圖1 AAV患兒的CT影像學(xué)表現(xiàn)

AAV患者最常累及的臟器是肺和腎臟。文獻(xiàn)報(bào)道，成人患者中60%左右出現(xiàn)肺部病變[7]，兒童中肺部受累的比例高達(dá)95%[8]。以呼吸系統(tǒng)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)者并不少見，甚至首發(fā)即表現(xiàn)為彌散性肺泡出血，嚴(yán)重者可因肺出血危及生命[9,10]。本文10例患兒均出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀，7/10例以肺部病變起病，其中例7 以咳嗽、腹痛起病，并很快發(fā)生肺出血，病程1月后才出現(xiàn)腎臟損害。肺外癥狀中腎臟受累最常見，本文病例中9/10例腎臟受累，表現(xiàn)為水腫、血尿、蛋白尿，部分患兒出現(xiàn)腎功能損害甚至衰竭。此外，還表現(xiàn)為全身非特異癥狀，本文病例中出現(xiàn)貧血6例、發(fā)熱7例、乏力2例。因此，以呼吸系統(tǒng)癥狀就診的患兒，如同時(shí)出現(xiàn)發(fā)熱、貧血、乏力、腎臟受累等全身癥狀及多系統(tǒng)損害，應(yīng)警惕AAV的可能。

AAV的肺部影像學(xué)表現(xiàn)常重于臨床表現(xiàn)，空洞、肺氣腫、皮下氣腫、胸膜病變是與感染性疾病的重要鑒別點(diǎn)。高分辨CT 檢查可以顯示胸片難以發(fā)現(xiàn)的結(jié)節(jié)、空洞和肺間質(zhì)病變，有利于早期發(fā)現(xiàn)肺部病變?！叭嘁欢础笔荊PA的主要影像學(xué)表現(xiàn), 即多樣性 (可為結(jié)節(jié)、腫塊、浸潤(rùn)影, 可伴發(fā)空洞和支氣管氣相) 、多發(fā)性、多變性 (病灶的易變化性和反復(fù)性) 、空洞形成[11]。有文獻(xiàn)指出，結(jié)節(jié)狀和團(tuán)片狀浸潤(rùn)影是兒童GPA最常見的胸部影像表現(xiàn)[12]。本文4例GPA的CT表現(xiàn)中，3例有團(tuán)片狀高密度影伴支氣管擴(kuò)張，1例有空洞，1例有囊腔樣改變，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。MPA的CT表現(xiàn)多為片狀影、彌漫性磨玻璃影，雙肺受累較多。彌漫性肺泡出血見于12%～55%的MPA患者，文獻(xiàn)報(bào)道MPA早期可無明顯臨床癥狀，但當(dāng)患者Hb水平突然降低，如48 h內(nèi)Hb水平下降>10 g·L-1，且出現(xiàn)不可解釋的雙肺炎性滲出影像學(xué)改變時(shí)，應(yīng)警惕MPA并發(fā)肺出血可能[13]。本文例7病初表現(xiàn)為咳嗽、腹痛、紫癜，誤診為呼吸道感染合并過敏性紫癜，當(dāng)出現(xiàn)咯血、呼吸困難，肺部CT表現(xiàn)為雙肺彌漫性滲出，3 d內(nèi)Hb水平從104 g·L-1下降至79 g·L-1，才考慮檢查ANCA并進(jìn)一步明確AAV診斷。肺間質(zhì)纖維化也是MPA肺部受累的常見表現(xiàn)之一，國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道其在MPA患者約40%[14]，中發(fā)生率作為MPA首發(fā)表現(xiàn)的比例高達(dá)21%[15],有的則在確診幾年后才出現(xiàn)。本文病例均尚未發(fā)現(xiàn)肺纖維化，可能與病例數(shù)少、隨訪時(shí)間短有關(guān)。EGPA可表現(xiàn)為斑片狀、結(jié)節(jié)狀浸潤(rùn)影，空洞及肺泡出血少見[16]。本文病例中的EGPA影像學(xué)表現(xiàn)與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

實(shí)驗(yàn)室檢查中CRP和ESR可用于AAV 患者疾病活動(dòng)度的評(píng)估，免疫球蛋白升高亦有一定的提示作用[17]。本文病例ESR升高較CRP更顯著，ESR是否更能反映病情活動(dòng)，尚需大樣本進(jìn)一步研究。肺組織活檢有助于AAV肺部病變?cè)\斷，一項(xiàng)納入93例GPA患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)39%通過肺活檢確診，10%疑似診斷[18]。本文7例患兒行TBLB：3例發(fā)現(xiàn)含鐵血黃素細(xì)胞，1例ANCA陰性患兒的肺泡灌洗液嗜酸細(xì)胞達(dá)93%，1例ANCA陰性患兒發(fā)現(xiàn)氣道肉芽腫形成，這些均有助于提示AAV的診斷。另外，文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)GPA 的患者行耳鼻喉科檢查并對(duì)異常部位行活檢，診斷率可以達(dá)到68.4%[19]。因此，盡管腎活檢在明確腎臟病變、診斷和選擇治療方案以及判斷預(yù)后方面有重要作用[20]，但是除腎活檢外以及在無法進(jìn)行腎活檢時(shí)，可以選擇相應(yīng)的病變部位進(jìn)行組織活檢以幫助診斷。

對(duì)于AAV的治療，2016年EULAR推薦糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑或生物制劑治療[21]。本文病例均接受糖皮質(zhì)激素單藥或聯(lián)合環(huán)磷酰胺或硫唑嘌呤或嗎替麥考酚酯治療，除1例MPA死亡，其余病例均有不同程度緩解。AAV 的預(yù)后與腎功能狀況、臟器受累程度、腎臟組織慢性化病變程度密切相關(guān)，是否與肺部病變也有關(guān)？文獻(xiàn)報(bào)道，MPA患者以肺部彌漫性肺泡出血為首發(fā)表現(xiàn)時(shí)，患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加8.65倍，且急性呼吸衰竭是MPO-AAV肺部受累患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[22]。Arulkumaran等[23]的研究中，血清肌酐>500 mmol·L-1和肺出血是MPA合并間質(zhì)性肺病患者5年病死率的預(yù)測(cè)指標(biāo)。本文死亡的1例即為MPA伴彌漫性肺泡出血。

綜上所述，AAV可在兒童期發(fā)病, 女性多見，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，且缺乏特異性，以呼吸系統(tǒng)癥狀起病常見，肺可能是AAV早期唯一受累臟器，彌漫性肺泡出血患兒病死率高。當(dāng)肺炎患兒經(jīng)抗感染療效欠佳，并伴有多器官受損，ESR持續(xù)升高，尤其是肺部CT提示彌漫性病變?nèi)缒ゲＡ?、多發(fā)團(tuán)片狀或結(jié)節(jié)狀影時(shí)，應(yīng)盡早行ANCA檢查及靶器官的組織活檢，有助于早期診斷。