基于傾向性評(píng)分匹配法評(píng)價(jià)仿制藥沙丁胺醇霧化液治療兒童急性喘息的有效性和安全性的非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

陳鏡龍 陸 泳 馮海燕 錢莉玲 王立波 陸愛珍

沙丁胺醇是短效β2受體激動(dòng)劑，能夠有效緩解氣道痙攣引起的氣流阻塞，吸入沙丁胺醇廣泛用于兒童急性喘息發(fā)作，如哮喘急性發(fā)作、細(xì)支氣管炎、哮喘性肺炎、哮喘性支氣管炎、囊性纖維化、支氣管肺發(fā)育不良和閉塞性支氣管炎[1-4]。目前在國內(nèi)市場(chǎng)上同時(shí)供應(yīng)進(jìn)口原研和仿制沙丁胺醇霧化液，二者對(duì)治療兒童急性喘息性疾病的安全性和療效是否等效，尚無定論。

1 方法

1.1 研究設(shè)計(jì) 非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。根據(jù)兒童急性喘息性疾病臨床實(shí)際處方分為沙丁胺醇霧化吸入液原研藥組和仿制藥組，連續(xù)觀察3 d每日第1次霧化前后臨床癥狀嚴(yán)重度(CS)評(píng)分差值(ΔCS)和嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2 兒童急性喘息發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]臨床表現(xiàn)為呼吸困難、喘鳴、反復(fù)發(fā)作性咳嗽。引起喘息的疾病主要包括支氣管哮喘、毛細(xì)支氣管炎、支氣管炎、喘息性肺炎、肺炎、支氣管肺發(fā)育不良、閉塞性支氣管炎、支氣管擴(kuò)張等。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 臨床確診存在急性喘息發(fā)作的年齡<18歲的門診或住院患兒。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①對(duì)沙丁胺醇過敏患兒，②不能完整記錄觀察期3 d每日第1次霧化前后CS評(píng)分。

1.5 治療方案 原研藥組藥物為GSK公司生產(chǎn)的規(guī)格為5 mg·(2 mL)-1的沙丁胺醇吸入用溶液, 仿制藥組藥物為上海信誼金朱藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的規(guī)格為2.5 mg·(2.5 mL)-1的硫酸沙丁胺醇霧化吸入溶液。原研藥和仿制藥均按以下劑量和方式給藥：①體重≤20 kg者每次2.5 mg，體重 >20 kg者每次5.0 mg；②配伍生理鹽水或其他霧化藥物(按臨床實(shí)際需要)至4 mL霧化液，氧流量6～8 L·min-1驅(qū)動(dòng)下或空氣壓縮泵霧化吸入，每天2次，療程3 d。

1.6 結(jié)局指標(biāo) ①主要結(jié)局指標(biāo)：霧化吸入沙丁胺醇3 d期間每日第1次霧化前后ΔCS[6](霧化后CS評(píng)分-霧化前CS 評(píng)分)，②次要結(jié)局指標(biāo)：3 d內(nèi)心律失常、肌肉震顫和腹瀉等不良反應(yīng)。

1.7 療效和不良反應(yīng)評(píng)估 ①只針對(duì)3 d中每日第1次霧化前后行CS評(píng)分。②針對(duì)兒童急性喘息性疾病臨床處方沙丁胺醇霧化吸入液的同時(shí)，發(fā)放給患兒家長或監(jiān)護(hù)人用藥知情同意書和日記卡，日記卡由患兒家長或監(jiān)護(hù)人自填，包括性別，年齡，開始和結(jié)束沙丁胺醇霧化吸入時(shí)間，CS評(píng)分表(表1)，霧化使用頻率[次·(24 h)-1]，霧化合并用藥(生理鹽水、布地奈德、布地奈德+異丙托溴銨、丙酸倍氯米松、丙酸倍氯米松+異丙托溴銨)，全身用藥(抗生素、口服激素、支氣管擴(kuò)張劑)，不良反應(yīng)(心律失常、肌肉震顫和腹瀉)等。③來院隨訪回收日記卡，或電話隨訪記錄隨訪日記卡內(nèi)容。④當(dāng)出現(xiàn)心率>200次·min-1或肌肉震顫或腹瀉(大便形狀改變或頻率>6次·d-1)等嚴(yán)重不良反應(yīng)，即終止試驗(yàn)，不計(jì)入療效評(píng)估，但計(jì)入不良反應(yīng)評(píng)估。

表1 CS評(píng)分表

1.8 樣本量計(jì)算 根據(jù)文獻(xiàn)[6，7]，支氣管擴(kuò)張劑治療毛細(xì)支氣管炎的療效評(píng)價(jià)結(jié)局指標(biāo)為ΔCS，沙丁胺醇組ΔCS為1.8。本研究中擬設(shè)原研藥組ΔCS為1.8，仿制藥組為1.6，2組ΔCS標(biāo)準(zhǔn)差均為0.5，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.01，把握度為90%，2組樣本量相等。用PASS 11.0軟件計(jì)算每組樣本量為332例，考慮10%～20%的脫落，每組設(shè)定樣本量為400例。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)或單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)和臨床特征 2018年2月至2019年6月在復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院呼吸科門診因急性喘息發(fā)作的841例患兒，表2顯示，原研藥組438例，仿制藥組403例，均回收了3 d的日記卡、或電話隨訪記錄了日記卡內(nèi)容。2組患兒性別、年齡、主要診斷、霧化用藥配伍、合并全身用藥差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，將上述差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義項(xiàng)目作為協(xié)變量計(jì)算傾向性評(píng)分，2組行1∶1傾向性評(píng)分匹配，設(shè)定匹配容差為0.1，采用最臨近匹配法,即先將原研藥組研究對(duì)象隨機(jī)排序，然后從原研藥組第1個(gè)研究對(duì)象開始，為其在仿制藥組尋找一個(gè)傾向性評(píng)分值最鄰近的個(gè)體作為匹配對(duì)象，直到所有原研藥組的對(duì)象均在仿制藥組找到匹配對(duì)象為止[8]，2組各有299例急性喘息發(fā)作患兒達(dá)到了設(shè)定匹配容差0.1(圖1)。

表2 傾向性評(píng)分匹配前后入組患兒人口學(xué)和臨床特征

2.2 傾向性評(píng)分匹配后療效分析 表3 顯示，2組患兒每日第1次霧化前后ΔCS均隨時(shí)間呈下降趨勢(shì)，2組組內(nèi)3 d ΔCS差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，第3 d ΔCS均顯著低于第1和2 d。2組患兒第1 d ΔCS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，第2和3 d ΔCS差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 每天ΔCS評(píng)分(xˉ±SD)

圖1 匹配前后傾向性評(píng)分分布

2.3 不良反應(yīng) 急性喘息發(fā)作的841例患兒中，無因心律>200次·min-1、或肌肉震顫或反復(fù)腹瀉等嚴(yán)重不良反應(yīng)退出觀察的病例。發(fā)生震顫29例(3.4%)，震顫輕微，未干預(yù)后可自行緩解，其中原研藥組2.5%(11/438)，仿制藥組4.5%(18/403),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.41,P=0.12)；腹瀉9例(1.1%)，原研藥組0.7%(3/438)，仿制藥組1.5%(6/403) ,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Fish精確檢驗(yàn)，P= 0.53)。

3 討論

喘息發(fā)作給社會(huì)和家庭造成了巨大的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[9]，沙丁胺醇霧化液廣泛用于急性喘息的治療[1-4]，是急性喘息發(fā)作治療的一線藥物。仿制藥是與原研藥具有相同的活性成分、劑型、給藥途徑和治療作用的替代藥品，具有提高藥品可及性，提升醫(yī)療服務(wù)水平等重要經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益[10]。目前尚無關(guān)于仿制藥沙丁胺醇霧化吸入液有效性和安全性的研究。本研究采用非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，根據(jù)臨床處方情況分組，入組患兒基線水平存在差異，本文2組行1∶1傾向性評(píng)分匹配，設(shè)定匹配容差為0.1，從而達(dá)到均衡組間協(xié)變量，使得非隨機(jī)研究呈現(xiàn)出接近于RCT的效果，減少混雜因素對(duì)結(jié)局效應(yīng)估計(jì)的干擾[11,12]。

本文急性喘息發(fā)作患兒有以下特點(diǎn)，①毛細(xì)支氣管炎為兒童急性喘息的最常見原因，與既往研究一致[13-15]。②兒童急性喘息的發(fā)生男孩多于女孩，可能是由于男孩肺和氣道發(fā)育以及遺傳因素的差異而增加了患病風(fēng)險(xiǎn)[16，17]。③混合霧化配方是臨床醫(yī)生治療兒童急性喘息發(fā)作的首選，這與既往研究相似[18,19]。

Hesselmar建議在評(píng)估兒童急性喘息治療效果方面，應(yīng)將重點(diǎn)放在治療是否降低疾病嚴(yán)重程度，而評(píng)估喘息嚴(yán)重程度最好采用可測(cè)量的呼吸窘迫參數(shù)作為療效指標(biāo)[20]。在本文采用了ΔCS評(píng)估仿制藥沙丁胺醇霧化液治療急性喘息發(fā)作療效，具有客觀性。第1 d仿制藥組CS改善好于原研藥組，提示仿制藥在快速緩解喘息嚴(yán)重度上，療效不差于原研藥組。第2和3 d，ΔCS 2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與入組患兒均為門診患兒，本身病情不重相關(guān)。另外，隨著時(shí)間的推移，每日的CS評(píng)分呈下降趨勢(shì)，這與治療和疾病的演變相關(guān)。在安全性方面，2組不良反應(yīng)的發(fā)生率均很低，且可以自行緩解，提示沙丁胺醇霧化吸入液仿制藥是安全的。

本研究的局限性：①為單中心、開放的非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②入組患兒均為門診喘息病例，毛細(xì)支氣管炎病例占1/3，沒有重癥病例；③未對(duì)2組的治療費(fèi)用進(jìn)行評(píng)估。

綜上所述，沙丁胺醇霧化吸入液仿制藥在緩解兒童急性喘息方面療效不低于原研藥，安全性兩者相似。