益生菌在兒童咳嗽變異性哮喘治療中的作用

朱學(xué)龍 余國慶 張展

咳嗽在兒科門診是最常見的癥狀之一，其中大部分咳嗽又是不明原因的慢性咳嗽（unexplained chronic cough），即用常規(guī)方法未能找到明確病因者。其中，咳嗽變異性哮喘（coughvariant asthma，CVA）就是一重要病因。早期CVA的定義是以慢性咳嗽為主要或唯一臨床表現(xiàn)的一種特殊類型的哮喘，主要表現(xiàn)為咳嗽持續(xù)或反復(fù)發(fā)作超過1個月，多為夜間或清晨發(fā)作性咳嗽、痰少，使用支氣管舒張劑可緩解咳嗽，往往有個人或家族過敏史。在兒童中尤其常見。對CVA治療的研究比較多，也各有優(yōu)缺點。規(guī)范的糖皮質(zhì)激素（ICS）治療，是近年來的共識。最近隨著人們對于該病的發(fā)病機(jī)制研究越來越深入，益生菌在其中的作用越來越受到人們的關(guān)注。本次選取2016年7月-2017年1月筆者所在醫(yī)院應(yīng)用益生菌（雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片）輔助布地奈德對40例CVA患兒進(jìn)行臨床療效觀察，并與僅用小劑量布地奈德氣霧劑吸入治療對照，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年7月-2017年1月在筆者所在醫(yī)院門診就診的CVA患兒80例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）以咳嗽為主要癥狀且均符合CVA診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；（2）年齡3～14歲；（3）臨床符合：①咳嗽持續(xù)＞4周，且多為干咳，以夜間和/或清晨發(fā)作為主，在運動、遇冷空氣后咳嗽加重，且無感染征象或抗菌藥物治療無效。②支氣管舒張劑可使咳嗽明顯得到緩解。③肺通氣功能正常，支氣管激發(fā)試驗提示氣道高反應(yīng)性。④既往有過敏性疾病史，以及過敏性疾病的家族史（過敏原檢測陽性可輔助診斷）。⑤除外可引起慢性咳嗽的其他疾病，沒有喘息發(fā)作，體檢肺部無哮鳴音，X線胸片未見異常；反映肺功能的中小氣道指標(biāo)第1秒末用力呼氣量（FEV1）＜預(yù)計值的80%或氣道激發(fā)試驗陽性[2]；呼氣峰流速（PEF）日間變異率＞20%。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）慢性鼻竇炎、結(jié)核、氣道異物、先天性疾病等；（2）在此之前1個月內(nèi)未使用激素和/或白三烯受體拮抗劑。其中男41例，女39例；病程1個月～3年，平均（8.00±2.64）個月。80例CVA患兒隨機(jī)分為試驗組40例和對照組40例。對照組男22例，女18例；年齡3～14歲，平均（4.65±1.43）歲。試驗組男19例，女21例；年齡3.5～14歲，平均（4.72±1.32）歲。兩組患兒性別、年齡等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），有可比性?；純杭捌涓改妇哂辛己玫臏贤芰耙缽男?，能夠嚴(yán)格執(zhí)行醫(yī)囑，并按時隨訪。

1.2 方法

兩組患兒均予采用吸入用布地奈德混懸液（普米克令舒，AstraZeneca，批號：LOT 321241），1 mg/次，2次/d，好轉(zhuǎn)后改為1次/d，霧化常規(guī)治療8周，咳嗽嚴(yán)重時可予以支氣管擴(kuò)張劑鹽酸丙卡特羅口服溶液（美普清，廣東大冢制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20053903），0.25 ml/（kg·次），2次/d， 緩解癥狀。試驗組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片（金雙歧，內(nèi)蒙古雙奇藥業(yè)股份有限公司，批號201611266）1 g/次，3次/d，飯前服用?？偗煶虨?周后停藥。停藥后再隨訪6個月觀察其復(fù)發(fā)情況。復(fù)發(fā)是指患者停藥后再次出現(xiàn)咳嗽變異性哮喘的癥狀及體征，并符合咳嗽變異性哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)。復(fù)發(fā)后即恢復(fù)以前的治療方法。以其每次發(fā)作經(jīng)治療好轉(zhuǎn)后的天數(shù)為平均每次發(fā)作天數(shù)。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

治療前后以肺功能檢測儀監(jiān)測并記錄所有患兒的肺活量（FVC），第1秒末用力呼氣量（FEV1），呼氣峰流速（PEF）。記錄患兒的咳嗽發(fā)作次數(shù)、咳嗽持續(xù)時間，作為兩組患兒臨床療效的對比。療效評價標(biāo)準(zhǔn)：顯效，治療14 d內(nèi)咳嗽癥狀消失；有效，治療14 d內(nèi)咳嗽癥狀明顯減輕，28 d內(nèi)消失；無效，治療期間，咳嗽癥狀無緩解[3]。治療總有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。比較兩組治療后6個月內(nèi)再次復(fù)發(fā)次數(shù)及復(fù)發(fā)后咳嗽持續(xù)時間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 14.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，計量資料以（x-±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

兩組治療總有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較 例（%）

2.2 兩組患兒治療前后肺功能指標(biāo)變化比較

治療后FVC、FEV1、PEF均優(yōu)于治療前（P＜0.05），但組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患兒治療前后肺功能指標(biāo)變化比較 （x-±s）

2.3 兩組6個月內(nèi)復(fù)發(fā)情況比較

隨訪6個月，對照組患兒復(fù)發(fā)率為30%，明顯高于對照組的5%，復(fù)發(fā)持續(xù)時間短于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組6個月內(nèi)復(fù)發(fā)情況比較

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

兩組均無明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

益生菌在消化系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用研究較多，隨著研究的深入，近年來其在免疫相關(guān)性疾病中的應(yīng)用研究也越來越受到重視。金雙歧作為益生菌的一種，其主要成分為長型雙歧桿菌、保加利亞乳桿菌和嗜熱鏈球菌，其對于兒童免疫相關(guān)性疾?。人宰儺愋韵┑妮o助治療作用亦受到重視。

隨著研究的不斷深入，人們逐漸認(rèn)識到哮喘是基因和環(huán)境因子相互作用的結(jié)果[4]，其中引起哮喘的關(guān)鍵環(huán)境因素被證明是人類腸道中的微生物群。

早在1989年Strachan[5]就提出“衛(wèi)生學(xué)假說”，認(rèn)為過敏性疾?。òㄖ夤芟┑陌l(fā)生發(fā)展的主要因素是由于在兒童生命早期缺乏微生物的接觸。例如在農(nóng)場中生活的兒童，支氣管哮喘發(fā)生率就較低，另外，濫用抗生素可能嚴(yán)重的改變了腸道菌群的平衡，使得兒童更易患過敏性哮喘[6]。

雙歧桿菌對免疫的影響，主要是通過降低TH2免疫反應(yīng)，增強(qiáng)TH1型免疫功能，調(diào)節(jié)Treg免疫細(xì)胞，使腸道菌可以對抗過敏性疾病，包括兒童過敏性鼻炎，過敏性咳嗽，咳嗽變異性哮喘，過敏性哮喘，甚至被診斷為喘息性支氣管炎及反復(fù)的呼吸道感染引發(fā)的哮喘患兒都可以及早補(bǔ)充益生菌來干預(yù)腸道微生態(tài)介導(dǎo)的IgE通路，來抑制IgE過敏抗體的生成，從而改善兒童過敏性哮喘的病程及愈后，減少哮喘復(fù)發(fā)率。雙歧桿菌能刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞免疫功能。刺激T淋巴細(xì)胞釋放多種淋巴因子，如巨噬細(xì)胞凝集因子、移動抑制因子、巨噬細(xì)胞趨化因子和足有絲分裂因子等。這些因子作用于單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，使之向病變部位聚焦活化， 從而增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞免疫功能，同時自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞增多，B淋巴細(xì)胞活化。

而哮喘的變態(tài)反應(yīng)中輔助性T淋巴細(xì)胞亞群的Th1/Th2細(xì)胞功能失衡，即Th2細(xì)胞過度反應(yīng)是哮喘及其他變應(yīng)性疾病發(fā)生的免疫學(xué)基礎(chǔ)[7]。在哮喘發(fā)病過程中Th2細(xì)胞功能亢進(jìn)，而Thl細(xì)胞功能降低。變態(tài)反應(yīng)與IgE的分泌過多又有著密切的相關(guān)性。腸黏膜外周淋巴組織中成熟的淋巴細(xì)胞對曾經(jīng)口服過的抗原能夠產(chǎn)生口服耐受，而當(dāng)經(jīng)口耐受被抑制時，就會出現(xiàn)以血液中IgE分泌增多為特征的變態(tài)反應(yīng)性疾病。有研究證明腸道正常菌群在口服耐受的產(chǎn)生中起了關(guān)鍵性的作用，因為無菌動物不能產(chǎn)生口服耐受[8]，雙歧桿菌可以使Th2和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞產(chǎn)生TGF-β和IL-10，誘導(dǎo)口服耐受產(chǎn)生。可以明顯降低氣道高反應(yīng)性，顯著減少肺泡灌洗液和血清中Th2細(xì)胞因子水平，而且還可以明顯降低血清中抗卵清蛋白（OVA）特異性IgE的水平，近年來有著許多類似報道，即在動物實驗和臨床試驗中，雙歧桿菌對于哮喘等過敏性疾病具有免疫防治作用。例如，Sagar等[9]通過建立小鼠哮喘模型并給予雙歧桿菌、乳桿菌和激素治療，發(fā)現(xiàn)短雙歧桿菌（M-16V）和鼠李糖乳桿菌（NutResl）具有與布地奈德相似的強(qiáng)烈的抗炎特性，表明益生菌對于哮喘具有重要的治療作用。與正常兒童相比，過敏性體質(zhì)兒童體內(nèi)雙歧桿菌的數(shù)量明顯減少[10]。另外，研究證明雙歧桿菌可增加IL-10和Foxp3的表達(dá)[11]。

本文觀察了金雙歧輔助治療CVA的效果，與不加用金雙歧組的療效比較，結(jié)果顯示，兩組治療總有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），試驗組復(fù)發(fā)率低于對照組（P＜0.05），對單用吸入激素治療癥狀控制不理想的患者，以及對吸入激素過敏或有使用激素的禁忌證時，加用益生菌輔助治療是不錯的選擇。由于本次試驗病例數(shù)較少，有一定的局限性，仍需大樣本的對照研究。