不同鐵螯合劑治療重型β地中海貧血患者療效觀察

陳津晶 易海振 黃毅 賴永榕

【摘要】目的?探討不同鐵螯合劑在治療重型β地中海貧血患者鐵負荷的臨床療效。方法?收集既往兩家醫(yī)院診斷治療并完成隨訪的重型β地中海貧血鐵過載患者49例，根據(jù)使用不同祛鐵治療方案分為三組，A組18例，B組21例，C組10例，A組患者采用足療程聯(lián)合祛鐵治療方案：去鐵胺（DFO）30～50 mg/（kg·d），每周使用≥5 d;去鐵銅（DFP） 75 mg/（kg·d），每周使用7 d。B組患者采用不足療程聯(lián)合祛鐵治療方案：DFO 30～50 mg/（kg·d），每周使用2～5 d;DFP 75 mg/（kg·d），每周使用3～7 d。C組單用祛鐵治療方案：地拉羅司（DFX）20～30 mg/（kg·d），每周使用7 d。療程均為一年。三組患者治療前后都經(jīng)MRI T2*技術(shù)檢測心臟及肝臟鐵過載情況，對比分析治療前后三組患者血清鐵蛋白（SF）值、心臟MRI T2*值、肝臟MRI T2*值的變化。結(jié)果?患者治療1年后，三組的SF值與治療前比較均有下降（P<0.01），治療后三組SF值比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=4.310，P<0.05），A組的SF較其余兩組下降更明顯（P<0.05）;治療1年后，心臟MRI T2*值與治療前比較均顯著升高（P<0.05），治療后三組心臟MRI T2*值比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=340.135，P<0.01），A組的心臟MRI T2*值較其余兩組升高更明顯（P<0.01）。治療1 年后肝臟MRI T2*值與治療前相比均顯著升高（P<0.01），治療后三組患者肝臟MRI T2*值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（F=0.118，P>0.05）。消化道反應(yīng)、骨關(guān)節(jié)疼痛及粒細胞減少是最常見的不良反應(yīng)。結(jié)論?足療程或不足療程聯(lián)合祛鐵治療及地拉羅司均可以有效緩解重型β地中海貧血患者鐵負荷，其中以足療程聯(lián)合DFO+DFP治療地中海貧血患者在降低SF值、心臟鐵過載效果更優(yōu)，不良反應(yīng)輕微，常見消化道反應(yīng)及骨關(guān)節(jié)疼痛，值得在臨床中推廣。

【關(guān)鍵詞】重型β地中海貧血;鐵螯合劑;鐵過載;血清鐵蛋白

中圖分類號：R556.6+1?文獻標(biāo)志碼：A?DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2019.12.011

【Abstract】Objective?Our study aimed to compare the effectiveness of iron chelator on serum ferritin（SF），heart and liver iron function in patients with thalassemia major.Methods?We collected the data of 49 patients with thalassemia major，who were highly iron overloaded and previously treated and followed up by our hospital and the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University，of which 21 cases were in the group with insufficient treatment，18 cases were in the group with sufficient treatment，and 10 cases were in the group treated with deferasirox.Cardiac and liver iron overload were detected by MRI T2* technology before and after treatment in the three groups of patients.Changes in SFvalue，cardiac MRI T2* value，and liver MRI T2* value were compared and analyzed.Results?After one years of treatment，the serum SF value of the patients and the heart and liver MRI T2* values were better than before treatment （P<0.05）.The difference in serum SF between the three groups were statistically significant（F=4.310，P<0.05）;There was no significant difference between the groups in the T2*?values of liver MRI（F=0.118，P>0.05）.Between the three groups，heart MRI was significantly different（F=40.135，P<0.01）.There were 18 cases of adverse reactions;9 were in the group with sufficient treatment，2 were in the group with insufficient treatment，and 2 cases were in the talazol group.Conclusion?Deferoxamine，deferiprone and deferasirox can effectively alleviate the condition of patients with thalassemia major，who were highly iron overloaded.Among them，thecombination of desferrioxamine and deferasirox with sufficient duration of treatment is more effective in reducing cardiac iron overload，and is worthy of clinical promotion.

【Key words】thalassemia major;iron chelator;iron overload;serum ferritin

重型β地中海貧血是一種常見的常染色體單基因遺傳性疾病，我國南方地區(qū)高發(fā)，需臨床長期治療及隨訪。該疾病通過干細胞移植有達到完全緩解可能，但受多種因素影響難以在臨床廣泛普及，因此目前長期高量輸血仍是我國大部分重癥地貧患者首選的重要治療手段。此類患者通過定期、規(guī)律的輸血得以長期存活[1]。但長期輸血隨之帶來的鐵過載現(xiàn)象日益加重，特別是體內(nèi)重要器官如心臟、肝臟出現(xiàn)鐵過載后，可出現(xiàn)心功能、肝功能損害甚至衰竭進而影響患者生活質(zhì)量，最終導(dǎo)致死亡[2]。隨著長期使用鐵螯合劑帶來的副作用日益增加，輸血所致鐵過載現(xiàn)象也逐漸引起臨床的重視，該類患者臨床治療的重要問題是選擇對心臟、肝臟鐵負荷清除較好的鐵螯合劑。國內(nèi)尚缺乏對鐵螯合劑的臨床應(yīng)用大樣本的研究?，F(xiàn)將廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院及廣西貴港市人民醫(yī)院長期規(guī)律高量輸血的重型β地中海貧血，采用不同的祛鐵治療方法處理后觀察1年，對血清鐵蛋白（SF）、心臟及肝臟鐵負荷的變化資料進行回顧性分析。

1?資料與方法

1.1?一般資料

回顧性分析2015年2月至2016年12月來自廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院及廣西貴港市人民醫(yī)院的患者共49例，所有患者均由基因檢測確診為重型β地中海貧血，診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)為《諸福棠實用兒科學(xué)》[3]。入組患者中男性37例，女性12例;年齡6～30歲，平均（13.5±4.1）歲。根據(jù)患者經(jīng)濟條件、患者個人意愿及依從性等因素，入組患者采取單用或聯(lián)合祛鐵藥物治療方法。根據(jù)使用不同祛鐵治療方案分為三組，A組18例，B組21例，C組10例，三組患者的性別、年齡、治療前SF值、肝臟及心臟MRI T2*值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2?病例入選標(biāo)準(zhǔn)

所有患者均確認無HBV、HIV、HCV、梅毒感染及CMV（巨細胞病毒）活動性感染[4]。入組患者祛鐵治療開始時間為：SF>1000 μg/L;足量輸血次數(shù)≥10次，輸血前Hb<60 g/L。

1.3?方法

1.3.1?治療方法

本研究使用的祛鐵藥物為：①地拉羅司（deferasirox，DFX，北京諾華公司產(chǎn)品）;②去鐵酮（deferiprone，DFP，加拿大奧貝安可公司產(chǎn)品）;③去鐵胺（deferoxamine，DFO，北京諾華公司產(chǎn)品）。A組患者采用足療程聯(lián)合祛鐵治療方案：DFO 30～50 mg/（kg·d），每周使用≥5 d;DFP 75 mg/（kg·d），每周使用7 d。B組患者采用不足療程聯(lián)合祛鐵治療方案：DFO 30～50 mg/（kg·d），每周使用2～5 d;DFP 75 mg/（kg·d），每周使用3～7 d。C組單用祛鐵治療方案：DFX 20～30 mg/（kg·d），每周使用7 d[5]。

1.3.2?檢測方法

所有入組患者治療前后均使用MRI T2*檢測方法檢測肝臟、心臟鐵負荷情況。其中具體檢測方法及肝臟、心臟鐵過載標(biāo)準(zhǔn)均參考相關(guān)文獻[6]，所有入組患者均能按規(guī)定定期行血清鐵蛋白水平檢測，在接受MRI T2*檢測前1個月內(nèi)，所有患者按產(chǎn)品說明書采集患者清晨空腹靜脈血3 mL用于檢測血清鐵蛋白水平。治療后均能定期監(jiān)測血清鐵蛋白水平[7]。

1.4?統(tǒng)計學(xué)方法

采用軟件SPSS 19.0 分析數(shù)據(jù)，計量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)前后比較采用配對樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，進一步兩兩比較采用q檢驗，檢驗水準(zhǔn)：α=0.05，雙側(cè)檢驗。

2?結(jié)?果

2.1?三組治療前后血清SF值的比較

三組患者治療1年后，SF值與治療前比較均有下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01），治療后三組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=4.310，P<0.05），A組的SF值較其余兩組下降明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2?三組治療前后心臟MRI T2*值的比較

三組患者治療1年后，心臟MRI T2*值與治療前比較均顯著升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），治療后三組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=340.135，P<0.01），A組的心臟MRI T2*值較其余兩組升高更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。見表2。

2.3?三組治療前后肝臟MRI T2*值比較

三組患者治療1 年后， 肝臟MRI T2*值與治療前比較均顯著升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01），治療后三組患者肝臟MRI T2*值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（F=0.118，P>0.05）。見表3。

2.4?三組患者不良反應(yīng)的比較

49例患者中有18例出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中A組9例出現(xiàn)不良反應(yīng)，B組7例，C組2例。消化道反應(yīng)、骨關(guān)節(jié)疼痛及粒細胞減少是最常見的不良反應(yīng)。見表4。

3?討?論

高量輸血是改善重型地中海貧血患兒生活質(zhì)量的重要手段，但長期高量輸血可以導(dǎo)致鐵過載從而引起嚴重并發(fā)癥，過多的鐵沉積在心、肝、胰、脾、腎、垂體等多處器官，可以導(dǎo)致多器官功能障礙甚至出現(xiàn)功能衰竭危及生命，最終導(dǎo)致死亡。 鐵過載所致心功能障礙是此類患者的主要死因之一。據(jù)英國資料統(tǒng)計說明，約50%的患者因鐵過載導(dǎo)致生存時間小于35 歲[8]。因此，各器官的鐵過載檢測以及祛鐵螯合劑的合理使用起著極其重要的作用。

人體內(nèi)代謝鐵的一個非常重要的器官是肝臟，人體血清鐵蛋白含量能真實反映體內(nèi)鐵負荷情況，血清鐵蛋白量與肝臟鐵負荷水平呈明顯正相關(guān)[9～10]。在臨床工作中血清鐵蛋白的易操作性及儀器的易普及性，讓血清鐵蛋白成為一項反映地貧患者體內(nèi)鐵負荷的較為合理并適宜推廣的重要手段。但是，臨床上SF仍需結(jié)核合多項指標(biāo)才能更準(zhǔn)確反映內(nèi)臟鐵負荷，肝活檢是以往傳統(tǒng)的檢測機體鐵沉積的主要方法，主要反映單個臟器的鐵沉積情況，但該方法存在的風(fēng)險及患者的依從性導(dǎo)致臨床上難以廣泛普及[11]，在我國只有相關(guān)個案報道。近十年來使用MRI T2*技術(shù)是檢測臟器鐵沉積的方法在臨床上得到廣泛應(yīng)用，該技術(shù)具有無創(chuàng)性及快速性等特點[12～13]，可有效了解體內(nèi)各個器官的鐵沉積情況，對地貧患者出現(xiàn)鐵過載的并發(fā)癥做出早期預(yù)測及指導(dǎo)祛鐵治療起到重要作用。

目前臨床上使用的鐵螯合劑多為地拉羅司、去鐵胺、去鐵酮。地拉羅司是三價鐵離子以1︰3比例結(jié)合形成的三齒狀鐵鰲合劑，是美國第一個能夠常規(guī)使用的口服驅(qū)鐵劑，目前國內(nèi)各大醫(yī)療機構(gòu)正在進行不同的臨床研究。去鐵胺是羥肟酸基團與游離或蛋白結(jié)合的三價鐵（Fe3+）和鋁（Al3+）形成穩(wěn)定的羥肟酸絡(luò)合劑，對肌球蛋白、血紅蛋白和細胞色素中的鐵離子清除能力不強。去鐵酮是一個與鐵以3︰1摩爾比鍵合的二齒配位體，去鐵酮[3-羥基-1，2-二甲基-4-（1H）-吡啶酮]為其活性成分。有研究發(fā)現(xiàn)DFO 與 DFP 聯(lián)合用藥治療起著排鐵的協(xié)同作用[14]，DFP 容易進入細胞與胞內(nèi)鐵螯合，結(jié)合物轉(zhuǎn)運至血漿與DFO 結(jié)合，進而對機體鐵過載起到協(xié)同排鐵作用。國外一項使用心血管MR T2*評價聯(lián)合治療β-TM 患者心肌鐵沉積的隨機雙盲安慰劑對照研究表明，含有 DFP 的聯(lián)合治療較單獨使用DFO 相比更能降低心肌鐵的含量[15]，這一結(jié)果對 DFP、DFO 聯(lián)合用藥具有指導(dǎo)意義。

本研究通過檢測血清SF值、肝臟及心臟MRI T2*值來反映使用不同鐵螯合劑在臨床中的差異性。在Atiq 等[16]研究中，267 例地中海貧血患者的SF值均超過正常范圍，其中有75 例出現(xiàn)心臟鐵過載，出現(xiàn)心臟病并發(fā)癥患者的中位年齡是13.8歲。本研究結(jié)果顯示不足療程使用鐵螯合劑、足療程使用鐵螯合劑、地拉羅司治療1年后患者血清SF值、肝臟及心臟MRI T2*值均較治療前有所改善，但足量使用鐵螯合劑及地拉羅司效果更明顯，實驗結(jié)果與部分研究有所差異[17]。足療程使用鐵螯合劑組、不足療程使用鐵螯合劑組、地拉羅司組治療后血清SF值差異有統(tǒng)計學(xué)意義，與有關(guān)報道[18～20]相符，其中足量足療程組SF值下降幅度較其余兩組明顯。三組肝臟MRI T2*值差異無統(tǒng)計學(xué)意義，不排除由于樣本量不足導(dǎo)致差異未能明顯展現(xiàn)的可能。在清除心臟鐵負荷研究中，足量使用鐵螯合劑組心臟鐵負荷MRI T2*值（36.3±8.30）ms明顯高于不足量使用鐵螯合劑組及地拉羅司組，表明足量足療程使用鐵螯合劑在清除心臟鐵負荷的重要性，對臨床治療有重要指導(dǎo)作用，而地拉羅司清除心臟內(nèi)鐵的效果還未得到臨床研究的療效確認，遠期療效及副作用仍有待觀察，需要增加樣本量進一步研究證明。在本研究中，藥物不良反應(yīng)以胃腸道反應(yīng)及骨關(guān)節(jié)疼痛為主，研究中大部分患者臨床表現(xiàn)較輕，可通過減量或暫停藥物治療、對癥藥物處理等措施獲得改善。治療期間未發(fā)生較嚴重的不良藥物反應(yīng)，足療程組有2例出現(xiàn)短暫中性粒細胞減少癥，經(jīng)暫時停藥觀察（≤5 d）后自行恢復(fù)，再次用藥后復(fù)查未發(fā)現(xiàn)粒細胞缺乏癥。7例有消化道反應(yīng)，其中惡心、嘔吐2例，腹痛1例，臨床癥狀較輕，1例出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，減量后恢復(fù)正常，3例出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)疼痛，1例需口服止痛藥治療。不足療程組1例出現(xiàn)血肌酐輕微升高，減量后可恢復(fù)正常，再次用藥后未見出現(xiàn)，消化道反應(yīng)及骨關(guān)節(jié)反應(yīng)也較輕，地拉羅司主要以消化道反應(yīng)為主，癥狀輕，繼續(xù)用藥后癥狀緩解。

綜上所述我們發(fā)現(xiàn)，足量使用鐵螯合劑、不足量使用鐵螯合劑、地拉羅司都可以有效緩解重型β地中海貧血患者鐵負荷，其中足療程使用鐵螯合劑治療地中海貧血患者更能降低血清SF值和心臟鐵負荷，減少心功能衰竭發(fā)病率，從而在減少重型β地中海貧血患者病死率等方面優(yōu)于不足療程使用鐵螯合劑及地拉羅司，臨床使用鐵螯合劑應(yīng)注意及時觀察發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，并采取合理有效措施積極處理，臨床使用鐵螯合劑是安全有效的。

參?考?文?獻

[1]廖建云，溫建蕓，Issa mardo，等.地中海貧血高血清鐵蛋白與造血干細胞移植后血細胞恢復(fù)的關(guān)系[J].中國小兒血液與腫瘤雜志，2018，23（1）：7-11.

[2]劉子仲.去鐵胺聯(lián)合去鐵酮治療重型β-地中海貧血鐵過載效果及其不良反應(yīng)[J].齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2018，39（8）：923-924.

[3]胡亞美，江載芳.諸福棠實用兒科學(xué)[M].7 版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2002：1763-1772.

[4]李旭，張晴，高長俊，等.地拉羅司與去鐵胺治療重型β-地中海貧血鐵過載患兒的對比研究[J].臨床和實驗醫(yī)學(xué)雜志，2018，17（1）：67-70.

[5]陳娟娟，陳光福，高紅英.不同鐵螯合劑治療重型β地中海貧血鐵過載的臨床研究[J].中國小兒血液與腫瘤雜志，2017，22（4）：185-189，222.

[6]李長鋼，劉四喜，麥惠容，等.MRI T2*技術(shù)對中、重型β地中海貧血患者心臟及肝臟鐵沉積狀態(tài)的評估[J].中國當(dāng)代兒科雜志，2012，14（2）：110-113.

[7]陸祝選.去鐵治療在地中海貧血中的應(yīng)用研究進展[J].國際檢驗醫(yī)學(xué)雜志，2017，38（11）：1523-1524.

[8]Modell B，Khan M，Darlison M.Survival in beta-thalassaemia major in the UK： data from the UK Thalassaemia Register[J].Lancet， 2000，355（9220）：2051-2052.

[9]Alymara V，Bourantas D，Chaidos A，et al.Effectiveness and safety of combined iron-chelation therapy with deferoxamine and deferiprone[J].Hematol J， 2004，5（6）：475-479.

[10]曠文勇，向永華，李婉麗，等.磁共振成像（T2*）檢測重型β-地中海貧血患兒心臟、肝臟鐵負荷及左心室射血分數(shù)的研究[J].中國小兒血液與腫瘤雜志，2016，21（1）：37-40，44.

[11]張崢嶸，趙秋華，龔恒卉.去鐵酮聯(lián)合去鐵胺治療小兒重型β地中海貧血鐵過載的療效分析[J].臨床醫(yī)學(xué)工程，2018，25（1）：41-42.

[12]Westwood M，Anderson LJ，F(xiàn)irmin DN，et al.A single breath-hold multiecho T2* cardiovascular magnetic resonance technique for diagnosisof myocardial iron overload[J].J Magn Reson Imaging，2003，18（1）：33-39.

[13]Deborah Chirnomas S，Geukes-Foppen M，Barry K，et al.Practical implications of liver and heart iron load assessment by T2*-MRI in children and adultswith transfusion-dependent anemias[J].Am J Hematol，2008，83（10）：781-783.

[14]Platis O，Anagnostopoulos G，F(xiàn)armaki K，et al.Glucose metabolism disorders improvement in patients with thalassaemia major after 24-36months of intensive chelation therapy[J].Pediatr Endocrinol Rev，2004，2 Suppl 2：279-181.

[15]Tanner MA，Galanello R，Dessi C，et al.A randomized，placebo-controlled，double-blind trial of the effect of combined therapy with deferoxamine and deferiprone on myocardial iron in thalassemia major using cardiovascularmagnetic resonance[J].Circulation，2007，115（14）：1876-1884.

[16]Atiq M，Bana M，Ahmed US，et al.Cardiac disease in beta-thalassaemia major： Is it reversible？[J].Singapore Med J，2006，47（8）：693-696.

[17]高紅英，張?zhí)N芳，陳光福.鐵螯合劑治療高量輸血重型β地中海貧血患者鐵過載的療效觀察[J].熱帶醫(yī)學(xué)雜志，2010，10（7）：833-835，860.

[18]Wood JC，Kang BP，Thompson A，et al.The effect of deferasirox on cardiac iron in thalassemia major：impact of total body iron stores[J].Blood，2010，116（4）：537-543.

[19]Borgna-Pignatti C，Rugolotto S，De Stefano P，et al.Survival and complications in patients with thalassemia major treated with transfusion and deferoxamine[J].Haematologica，2004，89（10）：1187-1193.

[20]聲鏑，陳江明，菜寧.去鐵胺聯(lián)合去鐵酮在重癥地中海貧血患者中的療效及對鐵代謝狀態(tài)的影響研究[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2017，14（31）：37-40.

（收稿日期：2019-09-29?修回日期：2019-11-12）

（編輯：梁明佩）