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    龍膏對(duì)順鉑所致腎損傷小鼠的影響

    2019-02-05 06:17:14琚皇進(jìn)楊柱唐東昕羅莉龍奉璽王鏡輝郭斌
    關(guān)鍵詞:腎損傷順鉑小鼠

    琚皇進(jìn) 楊柱 唐東昕 羅莉 龍奉璽 王鏡輝 郭斌

    【摘?要】?目的:觀察龍膏對(duì)小鼠順鉑所致腎損傷的影響。方法:40只小鼠隨機(jī)分為空白對(duì)照組、模型對(duì)照組和龍膏高、中、低劑量組,每組8只,空白對(duì)照組不作特殊處理,模型對(duì)照組及龍膏高、中、低劑量組以順鉑4mg/kg單次腹腔注射制作腎損傷模型,龍膏高、中、低劑量組分別在給順鉑的同時(shí)予20mg/kg/d、10mg/kg/d、5mg/kg/d的龍膏灌胃,模型對(duì)照組給予同體積生理鹽水灌胃,給藥2周后取小鼠腎臟及血清。通過腎臟HE染色切片觀察其腎小管和腎小管上皮細(xì)胞形態(tài)改變。ELISA檢測(cè)血清尿素氮(BUN)、肌酐(Scr)及血清胱抑素C(CysC)的含量。結(jié)果:龍膏各治療組與模型對(duì)照組比較血清尿素氮(BUN)、肌酐(SCr)及血清胱抑素C(CysC)均下降,且中劑量龍膏治療組下降的最明顯,療效最好,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。腎臟的HE染色的病理學(xué)觀察:龍膏能減輕順鉑所致腎小管的萎縮及其上皮細(xì)胞顆粒變性。結(jié)論:龍膏對(duì)小鼠順鉑所致腎損傷具有改善作用。

    【關(guān)鍵詞】?龍膏;順鉑;腎損傷;小鼠

    【中圖分類號(hào)】R285.5???【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A????【文章編號(hào)】1007-8517(2019)24-0018-05

    Long Gao Mitigate Renal Injury of Mice after Cis-platinum Chemotherapy

    JU Huangjin1,2?YANG Zhu1?TANG Dongxin3*?LUO Li3?LONG Fengxi1?WANG Jinghui3?GUO Bin1

    1.Guizhou University of Traditional Chinese Medicine,Guiyang 550025,China;2.National Traditional Chinese Medicine Hospital of Dejiang County, Guizhou Province ,Dejiang 565200,China;3.The First Affiliated Hospital of Guizhou University of Traditional Chinese Medicine,Guiyang 550002,China

    Abstract:Objective Discussion Long gao influence on mice after cis-platinum chemotherapy, renal coefficients, blood urea nitrogen (BUN), serum creatinine (Scr), cystatin C (CysC) and renal pathology slices.Methods Cis-platinum 4mg/kg a single intraperitoneal injection of mice to produced renal impairment, administration 5d.The mice were divided into five groups,Blank control group :Mouse feeder under conventional conditions, without any treatment;Model control group :Given the same volume of normal saline (0.2mL/10g) gavage;Long gao high dose group :Giving cisplatin administered simultaneously 20mg/kg/d of high-dose Long gao gavage;Long gao middle dose group :Giving cisplatin administered simultaneously 10mg/kg/d of middle-dose Long gao gavage;Long gao low dose group :Giving cisplatin administered simultaneously 5mg/kg/d of low-dose Long gao gavage;Mice were sacrificed on day 14,take blood and renal,Using kit of ELISA detection of serum urea nitrogen (BUN)、 serum creatinine (Scr)、 cystatin C (CysC),renal done pathological section.Results Cisplatin after chemotherapy mice serum urea nitrogen (BUN)、 serum creatinine (Scr)、cystatin C (CysC) with before chemotherapy were significantly higher,Long gao treatment serum urea nitrogen (BUN)、 serum creatinine (Scr)、 cystatin C (CysC) compared with Model control group decreased significantly, and middle dose Long gao treatment group decreased most significantly, the best effect.Compare with model control group, the difference was statistically significant (P<0.05). Observation of pathological changes of renal use HE staining:Blank control group: normal renal tissue structures, clear boundaries between the various structures.Model control group: multifocal renal tubular atrophy, with renal tubular compensatory hypertrophy. Tubular epithelial cell denaturation for large number of particles, diffuse infiltration of lymphocytes and monocytes,can seen a lot of tubular protein casts in renal.Three Long gao treatment groups: focal renal tubular epithelial cells granular degeneration, focal lymphocytic infiltration visible focal tubular protein casts.Conclusion Long gao can significantly reduce serum urea nitrogen (BUN)、 serum creatinine (Scr)、 cystatin C (CysC) content,treatment early renal damage induced by cisplatin.To change on the renal pathology is not particularly obvious, but there are still some improvement.

    Key?words:Long Gao;DDP;Renal toxicity;Mice

    鉑類藥物為大部分腫瘤化療的基石[1],而順鉑作為臨床中最常用的一種,由于經(jīng)過腎臟代謝[2],往往出現(xiàn)嚴(yán)重的腎毒性,使得大部分腫瘤病人被迫終止治療;目前西醫(yī)針對(duì)鉑類藥物所致腎毒性主要通過充分的水化來預(yù)防[3],由于需要長時(shí)間大量液體的輸入,使患者生活質(zhì)量逐漸下降;而中醫(yī)藥在預(yù)防鉑類藥物腎毒性方面具有其獨(dú)特的手段,且往往能獲得佳效。

    龍膏[4-5]為我院國醫(yī)大師劉尚義教授經(jīng)驗(yàn)方,由鹿角膠、生熟地黃、桑椹等31味藥物組成,其主要功效為補(bǔ)腎填精、養(yǎng)心安神,方中鹿膠乃血肉有情之品,其補(bǔ)腎培元為君;生熟地黃活氣血,填精益髓,滋水補(bǔ)陰,能退虛熱兼潤燥,為補(bǔ)腎之圣藥;佐以黃柏等寧神益智、交通心腎;砂仁為使,鼓蕩脾胃之氣,用冰糖者亦有甘溫補(bǔ)中、和中緩急之功,諸藥同用,共奏補(bǔ)腎填精、養(yǎng)心安神之效。且在前期的臨床研究[5]中發(fā)現(xiàn)龍膏對(duì)鉑類藥物所致腎損傷的病人具有一定的改善作用。因此本研究希望通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明龍膏具有改善順鉑所致腎損傷的作用,初步了解其作用機(jī)制,并為臨床運(yùn)用提供更為有利的證據(jù)。

    1?材料與方法

    1.1?實(shí)驗(yàn)動(dòng)物?采用6~8周齡雄性清潔級(jí)BALB/c近交系小鼠40只,各小鼠體重量(18±2)g,由長沙市天勤生物技術(shù)有限公司提供,許可證號(hào):SCXK(湘)2018-004。

    1.2?藥物與試劑?龍膏由貴州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科按原方比例制備膏劑,其由鹿角膠、生熟地黃、黃柏、砂仁等藥物組成,1g膏方含原生藥材2.73g,4℃冰箱保存?zhèn)溆?。順鉑由貴州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院西藥房提供,規(guī)格為10mg/瓶,齊魯制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字:H20073652,批號(hào):AA1A8036A。

    1.3?實(shí)驗(yàn)主要儀器?小鼠血清尿素氮(BUN)定量ELISA檢測(cè)試劑盒(批號(hào)20181125);小鼠血清肌酐(SCr)定量ELISA檢測(cè)試劑盒(批號(hào)20181125);小鼠血清胱抑素C(CysC)定量ELISA檢測(cè)試劑盒(批號(hào)20181125)。Nikon-TS100型倒置相差顯微鏡(美國);HH-S2型水浴鍋(常州普天儀器制造有限公司);Xiang Yi-L600型離心沉淀機(jī)(德國);萊卡病理切片機(jī)(德國);電子分析天平(北京德賽公司)。

    1.4?分組與造模

    1.4.1?實(shí)驗(yàn)分組?隨機(jī)將40只小鼠分成5組,每組8只,空白對(duì)照組,模型對(duì)照組,龍膏高、中、低劑量組,并適應(yīng)性喂養(yǎng)1周[4]。

    1.4.2?建立腎損傷模型?分別給模型對(duì)照組,龍膏高、中、低劑量組,每組每只小鼠以順鉑4mg/kg單次腹腔注射制作腎損傷模型[4],空白對(duì)照組不予處理,給藥5d(前期實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)順鉑給藥5天后小鼠出現(xiàn)尿素、肌酐及胱抑素C的升高,且腎小管多灶狀萎縮伴部分腎小管代償肥大,提示腎損傷模型造模成功)。

    1.5?實(shí)驗(yàn)給藥?實(shí)驗(yàn)前,將龍膏加適量蒸餾水濃縮配制成濃度分別為0.25mg/mL、0.5mg/mL及1mg/mL的水溶液備用。給藥組根據(jù)動(dòng)物藥理實(shí)驗(yàn)用藥折算方法[6],得出小鼠每日正常給藥劑量等于10mg/kg并設(shè)為龍膏中劑量組;設(shè)龍膏高劑量組為正常劑量的兩倍為20mg/kg/d;設(shè)龍膏低劑量組為正常劑量組的一半為5mg/kg/d;模型對(duì)照組給予0.2mL/10g/d蒸餾水灌胃;空白組不作任何處理;隔日稱體重1次,并根據(jù)體重變化調(diào)整灌胃劑量[4]。

    1.6?觀察指標(biāo)

    1.6.1?一般情況?實(shí)驗(yàn)過程中觀察各組小鼠的精神、活躍度、飲食及毛發(fā)情況,同時(shí)注意各組小鼠是否有飲食差、腹瀉、消瘦及死亡現(xiàn)象。

    1.6.2?小鼠體重變化情況?分別稱取小鼠造模前體重及小鼠處死前稱體重,觀察小鼠造模前及用藥后各組的體重變化情況[4,7]。

    1.6.3?小鼠血清BUN、SCR、胱抑素C的含量?龍膏灌胃2周后,禁食24h后稱體重,摘眼球法取血[4],用離心管迅速接血,常溫靜置1h后,離心,ELISA檢測(cè)小鼠血清尿素氮、肌酐及胱抑素C的含量。

    1.6.4?小鼠腎臟系數(shù)及腎臟病理切片?取出雙側(cè)腎臟稱重并計(jì)算腎臟系數(shù);將其中一側(cè)腎固定于4%多聚甲醛中[4],進(jìn)行常規(guī)石蠟包埋、切片及HE染色,染色成功后于400倍光學(xué)顯微鏡下觀察腎小管上皮細(xì)胞、集合管上皮細(xì)胞及周圍炎性細(xì)胞浸潤情況和形態(tài)變化。

    1.7?統(tǒng)計(jì)學(xué)方法?數(shù)據(jù)均采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,多組比較采用方差分析,計(jì)量資料以均數(shù)加減標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示,兩兩比較采用最小顯著性差異法(LSD)比較,兩組均數(shù)比較用t檢驗(yàn),P<0.05作為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2?結(jié)果

    2.1??一般情況觀察?實(shí)驗(yàn)開始前各組小鼠體重差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),各組小鼠體重相當(dāng),實(shí)驗(yàn)具有可比性。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中,空白對(duì)照組小鼠的精神狀態(tài)、活躍程度、進(jìn)食情況及毛發(fā)的光澤度均良好,且小鼠體重逐漸增加;模型對(duì)照組及龍膏高、中、低組小鼠則出現(xiàn)不同程度的精神萎靡、活躍度下降、進(jìn)食減少及毛發(fā)光澤度減低且逐漸出現(xiàn)消瘦等情況,而模型對(duì)照組的癥狀最為突出,龍膏高、中、低組小鼠狀況稍優(yōu)于模型對(duì)照組。隨著用藥時(shí)間的延長,模型對(duì)照組小鼠體重逐漸減輕,各龍膏組小鼠癥狀較前稍得到控制,與同期模型對(duì)照組動(dòng)物相比,活動(dòng)相對(duì)增多,反應(yīng)相對(duì)靈敏,飲食較前增加,但與空白組相比仍有不足。

    2.2?小鼠順鉑干預(yù)前、處死前體重變化比較?本次實(shí)驗(yàn)初始動(dòng)物總數(shù)為40只,每組8只。順鉑干預(yù)前各組小鼠體重差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。除空白對(duì)照組外其余各組小鼠體重均有明顯下降,且與空白對(duì)照組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),模型對(duì)照組與龍膏干預(yù)組對(duì)比小鼠體重差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

    2.3?小鼠腎臟系數(shù)比較?模型對(duì)照組腎臟系數(shù)顯著上升,與空白對(duì)照組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);龍膏各劑量組與模型對(duì)照組比較腎臟系數(shù)均降低,且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);而各龍膏干預(yù)組之間比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

    2.4?小鼠血清尿素氮、肌酐、血清胱抑素C含量變化?模型對(duì)照組與空白對(duì)照組比較,其BUN、SCR和胱抑素C均明顯升高,且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);龍膏各劑量組與空白對(duì)照組比較,其BUN、SCR和胱抑素C均有不同程度升高,且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),龍膏各劑量組與模型對(duì)照組比較,其BUN、SCR和胱抑素C均有不同程度下降,且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

    2.5?各組小鼠腎臟HE染色病理切片情況?空白組:腎組織結(jié)構(gòu)正常,腎小管形態(tài)正常,且各結(jié)構(gòu)間界限清晰。模型對(duì)照組:腎小管出現(xiàn)多灶狀萎縮伴部分代償性肥大,腎小管上皮細(xì)胞出現(xiàn)大量顆粒變性,彌漫淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤,腎小管內(nèi)可見大量蛋白管型。三組龍膏治療組:腎小管上皮細(xì)胞局灶性顆粒變性,灶狀淋巴細(xì)胞浸潤,可見灶狀的腎小管蛋白管型。如圖1所示。

    3?討論

    順鉑引起腎臟的損害為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所公認(rèn)[8],通常表現(xiàn)為尿中出現(xiàn)透明管型,血中尿素氨、肌酐及胱抑素C升高等現(xiàn)象?,F(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為鉑類藥物乃外來之邪毒[4],瘀結(jié)于腎中致瘀毒互結(jié),傷腎中陽氣,腎陽虧虛以致腎陰陽兩虛,先天受損乃真虛,瘀毒于腎乃假實(shí),固可標(biāo)本同治,補(bǔ)真虛,瀉假實(shí)。近年的中醫(yī)學(xué)者進(jìn)行了大量的臨床及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究,運(yùn)用中醫(yī)藥針對(duì)順鉑所致腎損傷在預(yù)防和治療上都取得了巨大進(jìn)展,其減毒增效的優(yōu)勢(shì)日益顯著。根據(jù)中醫(yī)理論,各學(xué)者從不同方向闡述了其治療順鉑所致腎損傷的觀點(diǎn)如:宋燕等[9]認(rèn)為,腎為先天,脾胃乃后天,固以溫陽利水為法用以治療順鉑所致腎損傷取得了一定的療效。楊桂染等[10]則認(rèn)為順鉑所致腎損傷乃心腎兩虛,固其以滋陰安神為法,其效亦可。劉沈林教授[11]認(rèn)為順鉑所致腎損傷乃脾腎兩虛,固其選用健脾養(yǎng)正消癥方,因其健脾益氣、補(bǔ)腎澀精、解毒消癥之功效能有效的保護(hù)化療后的腎功能。劉厚穎等[12]也認(rèn)為補(bǔ)腎乃第一要?jiǎng)?wù)。蔣小燕等[13]認(rèn)為順鉑所致腎損傷除有腎虛外,仍有邪毒瘀內(nèi),固其采用益腎排毒的治療大法。而除了大量復(fù)方研究外,單藥治療順鉑所致腎損傷療效亦顯著,如黃芪的益氣固腎,現(xiàn)代學(xué)者利用它的提取物及其注射液在臨床上[14-16]用于順鉑所致腎損傷取得了良好的療效,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)黃芪做了更為深入的研究,其大量的體外實(shí)驗(yàn)[17-18]證明黃芪的益氣固腎對(duì)順鉑所致腎損傷的保護(hù)作用明顯。

    筆者認(rèn)為精藏于腎,腎精是構(gòu)成人體和維持生命活動(dòng)的基本物質(zhì),腎精主生長發(fā)育、主生殖、生髓、充腦,化生血液(精血互化)[19],根據(jù)“治未病”的理念,固采用“補(bǔ)腎填精,養(yǎng)心安神”為治療大法的龍膏治療順鉑所致腎損傷,方中鹿角膠益精血補(bǔ)腎陽以填髓,生熟地黃滋腎陰,佐桑椹以補(bǔ)陰血,佐黃柏交通心腎、寧神益智,佐仙靈脾等補(bǔ)益元陽,寓陽生陰長,諳合善補(bǔ)陰者必于陽中求陰,陰得陽生則生化無窮,佐以劉寄奴等活血化瘀、升陽化津,補(bǔ)而不滯,砂仁為使,鼓蕩脾胃之氣,使藥力通行全身,用冰糖者亦有和中緩急、甘溫補(bǔ)中之功,諸藥同用,共奏補(bǔ)腎填精、養(yǎng)心安神之效。本方在治療順鉑所致腎損傷的同時(shí)而不影響順鉑的療效。

    順鉑不僅具有腎臟毒性,且可引起消化系統(tǒng)的反應(yīng)而出現(xiàn)食欲下降、惡心、嘔吐等癥狀,通過上述實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)龍膏對(duì)順鉑所致腎損傷后的小鼠體重改善不明顯,可能與該藥物無法改善小鼠胃腸道功能有關(guān);腎臟系數(shù)作為評(píng)價(jià)藥物性腎損傷的指標(biāo)之一,有其獨(dú)特的價(jià)值,從上述實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)龍膏對(duì)各組順鉑所致腎損傷的小鼠模型腎系數(shù)都具有一定的降低作用,提示龍膏對(duì)順鉑所致腎損傷有改善作用;臨床評(píng)價(jià)腎功能最常用指標(biāo)為血尿素氮、血肌酐及胱抑素C的含量,這些指標(biāo)的升高提示腎損傷,而龍膏能降低順鉑所致腎損傷的小鼠體內(nèi)血尿素氮、血肌酐及胱抑素C的含量,再次提示龍膏對(duì)順鉑所致腎損傷有改善作用;順鉑引起腎損傷的主要靶點(diǎn)為腎小管,使得腎小管上皮細(xì)胞變性、壞死,其具有一定的可逆性,而從上述實(shí)驗(yàn)中可得出龍膏能改善順鉑所引起的腎小管損傷。綜上所述,龍膏對(duì)小鼠順鉑所致的腎損傷具有一定的改善作用。然而,其具體的分子機(jī)制仍有待進(jìn)一步的深入研究。

    參考文獻(xiàn)

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    (收稿日期2019-10-13:?編輯:劉斌)

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