美羅培南聯(lián)合頭部亞低溫治療對化膿性腦膜炎患兒預(yù)后及血清和腦脊液中降鈣素原、降鈣素基因相關(guān)肽和C-反應(yīng)蛋白水平的影響

牛銀萍，杜學(xué)麗，郭 淼，孫元杰，王 喆

(南陽市第二人民醫(yī)院兒科，河南 南陽 473000)

小兒的免疫功能低下，血腦屏障功能不完善，發(fā)生感染時易擴散進(jìn)展為化膿性腦膜炎[1]。研究顯示，化膿性腦膜炎患兒的病死率達(dá)10%～15%，致殘率為20%～50%，是導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的主要原因之一[2-3]?；撔阅X膜炎以抗菌藥物治療為主。美羅培南為人工合成的廣譜碳青霉烯類抗生素，對厭氧菌和需氧菌均具有良好的抑制作用，且對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，可通過血腦屏障，在腦脊液中具有較高濃度，是治療化膿性腦膜炎的常用藥物，但單一藥物治療的臨床效果欠佳[4]。高熱是化膿性腦膜炎患兒常見的臨床癥狀，其可增加機體氧耗量，加重神經(jīng)損傷，且易造成多器官功能衰竭。因此，在控制感染的基礎(chǔ)上降低患者體溫具有重要意義，頭部亞低溫治療可控制性降低患者頭顱溫度，以保護(hù)腦組織免受損傷[5]。本研究旨在探討美羅培南聯(lián)合頭部亞低溫治療小兒化膿性腦膜炎的臨床效果。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇2015年1月至2017年4月在南陽市第二人民醫(yī)院兒科住院治療的化膿性腦膜炎患兒為研究對象，病例納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合化膿性腦膜炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，有感染、顱內(nèi)壓增高及腦膜刺激征等臨床表現(xiàn)；(2)腦脊液和(或)血培養(yǎng)病原學(xué)檢測陽性；(3)入組前未應(yīng)用抗菌藥物治療；(4)發(fā)病前患兒智能發(fā)育和生長發(fā)育處于正常水平。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)腦膜炎奈瑟菌感染的流行性腦脊髓膜炎、結(jié)核性腦膜炎、真菌性腦膜炎及其他非細(xì)菌性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染；(2)全身性感染、免疫功能缺陷者；(3)合并嚴(yán)重心、肝、腎等重要臟器功能障礙或先天性疾病者；(4)對研究藥物過敏者。本研究共納入化膿性腦膜炎患兒94例，根據(jù)治療方法將患兒分為觀察組和對照組，每組47例。對照組：男31例，女16例；年齡1～10(5.74±2.48)歲，急性生理與慢性健康評估(acute physiology and chronic health evaluation，APACHE Ⅱ)評分[7]11～33(17.38±2.46)分，發(fā)病時間0.5～7.0(3.24±2.32)d。觀察組：男29例，女18例；年齡1～11(5.63±3.14)歲，APACHEⅡ評分13～32(17.58±2.69)分，發(fā)病時間0.5～6.0(3.12±2.26)d。2組患兒的性別、年齡、APACHEⅡ評分及發(fā)病時間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患兒監(jiān)護(hù)人對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2治療方法2組患兒均給予維持水電解質(zhì)酸堿平衡、退熱、鎮(zhèn)靜、免疫增強、降顱壓等對癥支持治療。在對癥支持治療基礎(chǔ)上，對照組患兒給予美羅培南(日本Sumitomo Pharmaceuticals公司，進(jìn)口藥品注冊證號：X20010514)20 mg·kg-1，靜脈滴注，每8 h 1次，持續(xù)治療1周。在對照組患兒治療基礎(chǔ)上，觀察組患兒給予頭部亞低溫治療：將患兒置于治療床上，半導(dǎo)體循環(huán)水冷法進(jìn)行頭部選擇性亞低溫治療，冰帽置于患兒頭部，溫度探頭置于患兒鼻咽部，鼻咽部溫度維持在33.5～34.0 ℃，1 h內(nèi)直腸溫度維持在34.5～35.5 ℃，治療時間持續(xù)72 h，停用亞低溫治療后患兒自然復(fù)溫，6 h內(nèi)體溫未恢復(fù)至 36 ℃ 者給予遠(yuǎn)紅外輻射復(fù)溫。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1預(yù)后評估治療結(jié)束后，采用Glasgow結(jié)局量表(Glasgow outcome scale，GOS)評分[7]對2組患兒的預(yù)后進(jìn)行評估。GOS評分1～4分為預(yù)后不良，5分為預(yù)后良好。

1.3.2血清及腦脊液中降鈣素原(procalcitonin，PCT)、降鈣素基因相關(guān)肽(calcitoningenerelatedpeptide，CGRP)和C-反應(yīng)蛋白(C-reactiveprotein，CRP)水平分別于治療前后采集2組患兒外周靜脈血和腦脊液各3 mL，采用免疫熒光法檢測血清和腦脊液中PCT水平(試劑盒購自深圳新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學(xué)工程股份有限公司)，采用放射免疫分析法檢測血清和腦脊液中CGRP水平(試劑盒購自上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司)，采用速率散射比濁法檢測血清和腦脊液中CRP水平(試劑盒購自南京基蛋生物科技股份有限公司)，操作過程嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.12組患兒預(yù)后比較觀察組患兒GOS評分3分1例，4分1例，5分45例，預(yù)后良好率為95.74%(45/47)；對照組患兒GOS評分1分1例，2分2例，3分2例，4分4例，5分38例，預(yù)后良好率為80.85%(38/47)；觀察組患兒預(yù)后良好率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.375，P<0.05)。

2.22組患兒血清和腦脊液中PCT、CGRP及CRP水平比較結(jié)果見表1和表2。2組患兒治療前血清及腦脊液中PCT、CGRP、CRP水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2組患兒治療后血清及腦脊液中PCT、CGRP、CRP水平顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療后，觀察組患兒血清及腦脊液中PCT、CGRP、CRP水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表12組化膿性腦膜炎患兒血清中PCT、CGRP及CRP水平比較

組別nPCT/(μg·L-1)CGRP/(μg·L-1)CRP/(mg·L-1)對照組47 治療前8.54±2.1793.54±31.7985.62±35.19 治療后1.24±0.53a31.05±6.32a9.24±5.38a觀察組47 治療前8.85±2.0994.15±23.6288.42±32.86 治療后0.57±0.22ab19.33±3.35ab5.30±2.96ab

注：與治療前比較aP<0.05；與對照組比較bP<0.05。

表22組化膿性腦膜炎患兒腦脊液中PCT、CGRP及CRP水平比較

組別nPCT/(μg·L-1)CGRP/(μg·L-1)CRP/(mg·L-1)對照組47 治療前5.38±1.8577.08±25.8421.05±5.83 治療后0.85±0.37a28.35±6.82a5.94±3.25a觀察組47 治療前5.47±1.6280.46±27.3221.98±4.75 治療后0.43±0.28ab17.35±3.85ab3.15±2.08ab

注：與治療前比較aP<0.05；與對照組比較bP<0.05。

3 討論

正常情況下，由于血腦屏障的存在，腦部感染的概率低于機體其他部位。但由于兒童尤其是新生兒的血腦屏障不完善，中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫力低下，各種化膿性細(xì)菌急性感染均可導(dǎo)致腦膜和蛛網(wǎng)膜下腔炎癥[8]?；撔阅X膜炎患兒的病死率和致殘率較高，且易遺留失聽、失明、癲癇、腦積水、智力障礙、運動功能障礙等后遺癥[9]。小兒化膿性腦膜炎以敏感抗菌藥物治療為主，碳青霉烯類抗生素是抗菌譜最廣、抗菌活性最強的新型β-內(nèi)酰胺類抗生素，美羅培南是臨床評價較高的碳青霉烯類抗生素，化膿性腦膜炎一旦確診，臨床多選用美羅培南為首選治療藥物，病原菌明確后再根據(jù)藥物敏感性試驗結(jié)果調(diào)整抗生素[10]。

化膿性腦膜炎感染及體溫調(diào)節(jié)中樞損害可導(dǎo)致體溫調(diào)節(jié)中樞功能失常，引發(fā)高熱、驚厥、消化道出血、呼吸和循環(huán)衰竭等一系列嚴(yán)重并發(fā)癥，及時有效的降溫措施對預(yù)防和減輕多器官功能損害具有重要意義[11]。亞低溫治療可以降低腦組織葡萄糖利用率和耗氧量，減緩腦代謝，具有腦保護(hù)作用，臨床應(yīng)用于重癥腦卒中、顱腦外傷、新生兒缺血缺氧性腦病均取得了良好效果[12]。亞低溫治療的腦保護(hù)作用機制主要包括[13-15]：(1)降低腦組織氧耗量，減少腦組織乳酸堆積；(2)保護(hù)血腦屏障，減輕缺血再灌注損傷；(3)抑制炎性介質(zhì)和炎癥反應(yīng)；(4)炎性滲出可使蛛網(wǎng)膜下腔發(fā)生粘連，阻塞大腦導(dǎo)水管、室間孔等，影響腦脊液循環(huán)，引起梗阻性腦積水，亞低溫治療可以抑制炎性介質(zhì)和炎性反應(yīng)，減輕腦水腫；(5)減少腦細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白破壞，促進(jìn)腦細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能恢復(fù)。本研究結(jié)果顯示，觀察組患兒預(yù)后良好率高于對照組，提示美羅培南聯(lián)合亞低溫治療可以改善化膿性腦膜炎患兒的預(yù)后。

CGRP為分布于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的具有擴張血管活性的神經(jīng)肽，細(xì)菌感染時，內(nèi)毒素可刺激含CGRP的感覺神經(jīng)興奮，導(dǎo)致CGRP分泌增加，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用；CGRP在化膿性腦膜炎患兒腦脊液和血清中均顯著升高，可作為鑒別中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)菌與病毒感染的指標(biāo)[16]。PCT為降鈣素的前體，健康人體血清中PCT水平極低，細(xì)菌感染特別是重癥感染時巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、內(nèi)分泌細(xì)胞等均可合成分泌PCT，導(dǎo)致PCT水平升高[17-18]。CRP是肝臟合成的急性時相反應(yīng)蛋白，炎癥反應(yīng)時CRP合成增加，臨床可作為細(xì)菌感染診斷和治療效果的評價指標(biāo)[19]。本研究結(jié)果顯示，2組患兒治療后血清及腦脊液中PCT、CGRP、CRP水平顯著低于治療前；治療后，觀察組患兒血清及腦脊液中PCT、CGRP、CRP水平顯著低于對照組；提示美羅培南聯(lián)合亞低溫治療可以顯著降低化膿性腦膜炎患兒的炎性反應(yīng)。

綜上所述，美羅培南聯(lián)合亞低溫治療可降低化膿性腦膜炎患兒血清及腦脊液中CGRP、PCT、CRP水平，減輕炎癥反應(yīng)，增強感染控制效果，改善患兒預(yù)后。