缺血性腦卒中與腸道菌群失調(diào)的關系研究進展

李蒙蒙,王 佩

(保定市第一中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北 保定 071000)

腸道菌群是腸道內(nèi)與宿主互利、共生的微生物群落。據(jù)估計，穩(wěn)定存在于人體內(nèi)的微生物數(shù)量達100萬億，其基因數(shù)量約為人體基因總數(shù)的100倍[1]，其中大部分居于腸道內(nèi)，腸道菌群被認為是一種虛擬器官，介導消化、免疫及代謝等多種生理功能。腸道微生物由17個科、50個屬和1 000多種細菌組成，主要包括厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門和變形桿菌門。在成人體內(nèi)，擬桿菌和厚壁菌是占有數(shù)量優(yōu)勢的2個主要菌門，而放線菌和變形菌的數(shù)量較少；生理情況下，腸道菌群與機體形成一種動態(tài)的微生態(tài)平衡，對人體的健康起著重要作用[2]。腸道菌群失調(diào)，主要表現(xiàn)為菌群數(shù)量和組成的變化，會破壞其與機體的動態(tài)平衡，進而導致疾病的發(fā)生?！澳c道菌群-腸-腦軸”被認為是腸與腦之間的雙向調(diào)節(jié)系統(tǒng)，缺血性腦卒中可能會引起腸道菌群失調(diào)，而后者又可能會影響卒中結局。為探討二者之間的關系，本文將缺血性腦卒中與腸道菌群失調(diào)相互影響可能的機制進行綜述。

1 腸、腦之間的雙向調(diào)節(jié)系統(tǒng)——“腸道菌群-腸-腦軸”

越來越多的證據(jù)表明，腸道菌群通過直接和間接途徑與中樞神經(jīng)系統(tǒng)保持雙向聯(lián)系。這一雙向調(diào)節(jié)系統(tǒng)被稱為“腸道菌群-腸-腦軸”或“腦-腸-腸道菌群軸”[3]。WANG等[1]總結此軸可能涉及的通路包括：(1)腦與腸之間的神經(jīng)解剖通路；(2)神經(jīng)內(nèi)分泌與下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamus-pituitary-adrena，HPA)軸通路；(3)腸道免疫系統(tǒng)；(4)腸道菌群代謝系統(tǒng)；(5)腸道黏膜屏障和血腦屏障。這為人們研究腸道菌群與缺血性腦卒中提供了理論基礎。

2 缺血性腦卒中引起腸道菌群失調(diào)可能的機制

2.1缺血性腦卒中可通過自主神經(jīng)系統(tǒng)影響腸道菌群SINGH等[4]研究認為，卒中可影響腸道菌群的組成，其主要是通過間接改變腸道微環(huán)境或產(chǎn)生大量分子信號而直接影響腸道菌群[5]。研究表明，實驗性缺血性腦卒中發(fā)生后72 h內(nèi)盲腸內(nèi)微生物的構成發(fā)生改變，其中消化球菌科和普雷沃菌科的特異性變化還與卒中嚴重程度有關；上述研究還發(fā)現(xiàn)，實驗性缺血性腦卒中對腸道菌群的影響可能與自主神經(jīng)系統(tǒng)(autonomic nervous system，ANS)釋放去甲腎上腺素，從而改變杯狀細胞數(shù)量及黏蛋白的產(chǎn)生有關[6]。ANS介導調(diào)節(jié)的黏液分泌對腸道黏液上皮層的厚度及質(zhì)量有重要作用，而腸道黏液上皮層是腸道菌群的重要棲息地[7]。缺血性腦卒中時ANS失衡，其介導的腸道黏液分泌受到影響，即腸道菌群“棲息地”發(fā)生變化，腸道菌群失調(diào)也隨之發(fā)生。

2.2缺血性腦卒中可增加腸道通透性引起菌群失調(diào)腸道通透性增加可以促進腸道菌群移位進而引發(fā)腸道菌群失調(diào)[8]。急性應激可導致腸道屏障功能障礙，增加腸道通透性。而腦卒中屬于一種急性應激反應，有研究表明，腦卒中后腸道血管和上皮通透性明顯增加[9]。齊志偉等[10]研究發(fā)現(xiàn)，缺血性腦卒中模型犬的腸道屏障功能明顯受損，其重要的分子機制之一可能是缺血性腦卒中時腸黏膜緊密連接蛋白Occludin表達降低,從而導致緊密連接破壞。此外，急性應激可激活交感神經(jīng)系統(tǒng)和HPA軸。被激活的HPA軸可刺激下丘腦室旁核神經(jīng)元分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)和精氨酸加壓素，而CRH可增加腸道通透性。腸壁由腎上腺素能交感神經(jīng)纖維支配，交感神經(jīng)興奮時可促進腸道對水、鈉和葡萄糖的吸收，同時增加腸道通透性[11]。微小核糖核酸(microRNA，miRNA)是一類小型非編碼核糖核酸,miR-21-5p是miRNA中一員。WU等[12]研究發(fā)現(xiàn)，miR-21-5p在缺血性腦卒中患者血清中水平顯著升高。而miR-21-5p已被證明可通過上調(diào)鳥苷三磷腺苷二磷酸核糖基化因子4(guanosine triphosphatase adenosine diphosphate-ribosylation factor 4,ARF4)的表達來增加腸上皮通透性[13]。腸道通透性增加可使菌群代謝產(chǎn)物、細胞因子及趨化因子入血并穿過血腦屏障進而影響腦功能[14]。

2.3缺血性腦卒中可通過影響腸道動力引起腸道菌群失調(diào)有研究發(fā)現(xiàn)，便秘在卒中患者中發(fā)生率為29%～79%,基底節(jié)區(qū)的卒中患者可能更易出現(xiàn)便秘[15-16]，通常是腸道動力減弱所致，提示缺血性腦卒中患者易出現(xiàn)腸道動力障礙。便秘可使缺血性腦卒中患者腸道局部的菌群過度增殖進而危害機體。缺血性腦卒中造成腸道動力障礙可能的原因為：(1)缺血性腦卒中患者腦-腸功能軸改變，使腸道神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、某些激素和腸腔內(nèi)容物等影響胃腸動力的因素發(fā)生變化[17]，導致患者胃腸排空紊亂和腸蠕動異常；(2)缺血性腦卒中患者常以失語、肢體活動障礙、吞咽功能障礙為主要臨床表現(xiàn)，影響患者日常生活；陌生的診療環(huán)境、新的人際關系等因素會使缺血性腦卒中患者產(chǎn)生一系列精神心理障礙，表現(xiàn)為緊張、焦慮、恐懼、失望及抑郁等心理情緒。焦慮、抑郁等精神心理因素可通過大腦皮質(zhì)影響下丘腦及自主神經(jīng)系統(tǒng)，從而影響胃腸道動力及內(nèi)臟敏感性[18]。

3 腸道菌群失調(diào)對缺血性腦卒中的影響

3.1菌群失調(diào)代謝產(chǎn)物可能損傷腸道屏障、血腦屏障功能腸道中不同種屬的細菌之間用于“交流”的信號分子，包括代謝產(chǎn)物等，也可被宿主細胞識別進而對宿主產(chǎn)生影響[19]。脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)是革蘭陰性菌的細胞壁成分，又稱內(nèi)毒素，由類脂 A、核心寡聚糖和 O-多糖側鏈構成，正常情況下在人體循環(huán)中濃度很低，腸道通透性增加時，LPS及其他菌群代謝產(chǎn)物可進入血液循環(huán)。Toll樣受體4(Toll-like receptor 4，TLR4)是LPS的重要結合配體[20-21]，被激活的 TLR4可誘導多種促炎性細胞因子的產(chǎn)生,引起并維持低水平炎癥。研究發(fā)現(xiàn)，LPS可通過介導TLR4/MyD88信號轉導途徑影響腸上皮緊密連接，增加腸道通透性[21]。LPS還可破壞血腦屏障，與LPS下調(diào)緊密連接蛋白Occludin、Zonula occludens-1及其mRNA的表達有關。LPS誘導Occludin蛋白的下調(diào)可能與基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinases，MMP-9)的高表達有關[22]。LPS跨腸道屏障的增加亦可刺激固有層免疫細胞分泌炎性細胞因子和前列腺素[10]。已有研究證實，外周血中促炎因子可增加血腦屏障的通透性，使促炎因子易于穿過血腦屏障直接影響腦功能[23]。血腦屏障遭到損害時，其通透性增加，血液中的有害物質(zhì)易進入腦組織，加重腦細胞損傷。

3.2菌群移位或變化可能促進缺血性腦卒中并發(fā)癥的發(fā)生缺血性腦卒中出現(xiàn)并發(fā)癥后可延長患者住院時間，阻礙患者的康復，對預后產(chǎn)生不利影響，甚至增加病死率。卒中后肺部感染是缺血性腦卒中常見的并發(fā)癥。STANLEY等[24]利用高通量16S rRNA基因擴增測序和生物信息學分析，證實了腸道微生物可通過血流和淋巴系統(tǒng)2種途徑進入缺血性腦卒中小鼠的肺部，從而促進肺炎的發(fā)生。卒中后感染的機制可能為卒中誘發(fā)交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活、HPA軸活化介導抗炎反應，導致糖皮質(zhì)激素過度分泌，從而誘發(fā)了免疫抑制[25]。此外，卒中后抑郁在老年缺血性腦卒中患者中較常見，范文濤等[26]研究發(fā)現(xiàn)，卒中后抑郁大鼠腸道菌群構成發(fā)生改變,尤其是大腸桿菌/志賀桿菌屬、普雷沃菌屬、顫克桿菌屬比例的減低,在一定程度上導致了卒中后抑郁大鼠的病情變化。

3.3腸道菌群可能影響缺血性腦卒中預后腸道微生物可對小膠質(zhì)細胞活性、血腦屏障完整性及腦的特定活動等產(chǎn)生影響[27]。腸道菌群變化可影響免疫介導的炎癥反應，免疫、炎癥反應在缺血性腦卒中的病理進程中發(fā)揮重要作用。小膠質(zhì)細胞廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，被視為大腦的固有免疫系統(tǒng)，在腦內(nèi)炎癥反應中發(fā)揮雙向作用。小膠質(zhì)細胞在不同的刺激下可極化為促炎的M1型和抗炎的M2型。研究證實，腦缺血后小膠質(zhì)細胞在經(jīng)歷短暫的M2表型后即向M1型轉化[28]。腸道菌群失調(diào)時，菌群代謝產(chǎn)物如LPS進入血液循環(huán)增多，LPS可誘導小膠質(zhì)細胞極化為M1型，促進促炎因子、細胞因子和細胞毒性物質(zhì)的釋放。另有研究發(fā)現(xiàn)，給予益生菌可抑制小膠質(zhì)細胞的激活，改善小鼠病態(tài)行為[29]。因此，腸道菌群失調(diào)可加重缺血性腦卒中后炎癥反應，對預后產(chǎn)生不利影響。而通過應用益生菌等調(diào)節(jié)腸道菌群可能抑制炎性小膠質(zhì)細胞的激活，使神經(jīng)炎癥水平得到改善?？傊?，腸道菌群可能通過調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的小膠質(zhì)細胞的轉化影響缺血性腦卒中患者的預后。

腸道菌群亦對 T細胞亞群有著重要的調(diào)節(jié)作用[30]。T淋巴細胞亞群及相關炎性因子也參與了缺血性腦卒中的病理過程，調(diào)節(jié)性T細胞(regulatory cells,Treg)細胞參與抑制炎癥、調(diào)節(jié)和維持免疫穩(wěn)態(tài)，在腦缺血模型中具有神經(jīng)保護作用。BODHANKAR等[31]研究發(fā)現(xiàn)，通過增加分泌白細胞介素-10的CD8+CD122+Treg細胞的數(shù)量，可在缺血性腦卒中后4 d減少梗死體積和改善神經(jīng)功能缺損。SINGH等[32]將炎性腸病患者和健康人的腸道菌群進行對比研究，結果發(fā)現(xiàn)，炎性腸病患者外周血中Treg細胞數(shù)量顯著少于健康人，腸道菌群失調(diào)可抑制Treg細胞的分化。Treg細胞數(shù)量減少減輕了對缺血性腦卒中后炎癥反應的抑制，使炎癥反應相對增強，從而惡化缺血性腦卒中結局。γδT細胞位于腸上皮，是先天免疫功能相關的主要T細胞亞群[33]。γδT細胞可分泌白細胞介素-17，后者作為一種促炎因子，與受體結合后可通過激活絲裂原活化蛋白激酶和核因子κB，繼而刺激樹突狀細胞、單核細胞和成纖維細胞活化，促進中性粒細胞分化、成熟和活化，最終通過聯(lián)系體內(nèi)適應免疫系統(tǒng)與固有免疫系統(tǒng)而引起組織炎性細胞浸潤，進而導致組織破壞。BENAKIS等[34]研究發(fā)現(xiàn)，缺血性腦卒中小鼠腸道IL-17+γδT細胞向腦膜遷移并沉積，且與缺血性腦卒中灶大小相關。而腸道菌群失調(diào)可促進γδT細胞活化[35]，進而加重缺血性腦卒中患者機體的炎癥反應。因此，腸道菌群可通過調(diào)節(jié)T細胞亞群的構成而影響缺血性腦卒中患者的預后。

4 展望

綜上所述，以“腸道菌群-腸-腦軸”為理論基礎，缺血性腦卒中可能通過改變腸腔環(huán)境、產(chǎn)生大量分子信號而間接或直接影響腸道菌群。腸道菌群失調(diào)時腸道屏障功能、血腦屏障均受到損害，失調(diào)的腸道菌群產(chǎn)生一系列信號分子，如LPS、炎性因子等穿過腸道屏障進入血液循環(huán)，影響免疫介導的炎癥反應，進而影響缺血性腦卒中預后。但目前關于腸道菌群失調(diào)與缺血性腦卒中之間相互影響的具體機制還有待進一步研究。此外，如何在現(xiàn)有治療方法的基礎上，“以腸道菌群為靶點”改善缺血性腦卒中患者的預后，使患者獲益更多，是需進一步思考和研究的課題。