去乙?；D(zhuǎn)移酶SIRT7的作用及機制研究進展

李林，董振，楊潔，李倩，雷倩，毛景欣，楊麗群，崔紅娟

1 西南大學 家蠶基因組生物學國家重點實驗室，重慶 400716

2 西南大學 重慶市蠶絲生物材料與再生醫(yī)學工程技術(shù)研究中心，重慶 400716

3 西南大學 腫瘤生物醫(yī)學與轉(zhuǎn)化工程研究中心，重慶 400716

4 河北醫(yī)科大學 第三附屬醫(yī)院 皮膚科，河北 石家莊 050051

Sirtuins 是一類從細菌到人類高度保守的、依賴于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 (Nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+) 的第三類組蛋白去乙?；?(Class Ⅲ histone deacetylases，Class ⅢHDACs)[1]。酵母中表達的沉默信息調(diào)節(jié)因子2(Sir2) 是最早被發(fā)現(xiàn)的Sirtuins蛋白，且被證明Sir2與酵母的壽命長短相關(guān)[2]。哺乳動物體內(nèi)也已鑒定出多個Sirtuins蛋白，包括7個成員SIRT1–7，它們都具有高度保守的NAD+結(jié)合域和催化功能域，而不同的N端和C端結(jié)構(gòu)讓它們能夠與不同的底物相結(jié)合[3]。此外，它們具有不同的細胞定位：SIRT1和SIRT2可以在細胞核和細胞質(zhì)中穿梭，SIRT3可以在線粒體和細胞核中穿梭，SIRT4、SIRT5主要位于線粒體，SIRT6、SIRT7位于細胞核[4]。近期研究證明，SIRT7也存在于原代成纖維細胞的胞漿中[5]。Sirtuins可參與調(diào)控細胞應激反應、代謝、衰老、干性維持、染色質(zhì)重塑、自噬和凋亡等生理生化過程，其表達異常與人類疾病如腫瘤、心血管疾病、糖尿病、骨骼病變、視網(wǎng)膜病變、慢性阻塞性肺病及肝病等密切相關(guān)[6-8]。

作為一個Sirtuins家族中的關(guān)鍵成員， SIRT7參與多種生理過程，包括rRNA轉(zhuǎn)錄與修飾、細胞代謝、細胞應激以及DNA損傷修復等。目前研究證實SIRT7不僅與衰老和心臟疾病密切相關(guān)，而且還與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，包括肝癌、胃癌、乳腺癌、膀胱癌、結(jié)直腸癌和頭頸部鱗狀細胞癌等。但是SIRT7與多種疾病的臨床關(guān)系尚待進一步研究，其調(diào)控疾病發(fā)生和發(fā)展的分子機制也未完全明確。所以，本文主要對SIRT7功能及其與人類疾病相關(guān)研究進行總結(jié)，以此希望對SIRT7的深入研究和臨床應用提供一定幫助。

1 SIRT7的生物學功能

SIRT7基因位于第17號染色體長臂25區(qū)3帶(17q25.3)，基因組序列長度約為6.2 kb，基因編碼10個外顯子和9個內(nèi)含子，經(jīng)過剪接成為長度為1.7 kb的mRNA，可翻譯成含400個氨基酸的蛋白，蛋白分子質(zhì)量約為44.9 kDa，等電點為9.8[9]。SIRT7主要定位于核仁，含有兩種核定位信號：細胞核定位信號 (Nuclear localization signal，NLS) 是位于N端的61–76氨基酸序列(LQGRSRRREGLKRRQE)，核仁定位信號(Nucleolus localization signal，NoLS) 是位于C端的392–400氨基酸序列 (KRTKRKKVT)[5]。從美國NIH國家癌癥中心SAGE數(shù)據(jù)庫 (https://cgap.nci.nih.gov/SAGE/AnatomicViewer) 中的查詢結(jié)果顯示SIRT7在正常組織中主要分布于白細胞、大腸、腎、腦、肺、淋巴結(jié)、腹膜等組織和細胞中 (圖1)。其他研究結(jié)果也顯示，SIRT7在脾、肝及睪丸中廣泛表達[10]。除此之外，SIRT7還在肺癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、骨肉瘤、肌肉瘤等癌組織中表達 (圖1)。

1.1 SIRT7的催化活性

Sirtuins家族成員除了不同的定位和去乙酰化酶活性，有些還具有其他不同的催化活性。如SIRT4和SIRT6還具有ADP核糖基轉(zhuǎn)移酶(ADP-ribosyl transferase) 活性，SIRT5還具有去烷基化酶 (Demalonylase) 活性和去琥珀?；?Desuccinylase) 活性，SIRT6還具有去豆蔻?；?(Demyristoylase) 活性和去棕櫚酰化酶(Depalmitoylase) 活性等。

圖1 美國NIH國家癌癥中心數(shù)據(jù)庫中SIRT7在人體正常及癌組織中的表達分布 (改自Liang[21])Fig.1 Expression of SIRT7 in human normal tissues and cancer tissues from Database of National Cancer Institute in National Institutes of Health (adapted from Liang[21]).

SIRT7的催化活性目前主要是去乙?；富钚院腿ョ牾；富钚浴Ｑ芯勘砻?，SIRT7具有NAD+依賴的去乙?；富钚?，其催化活性與第187位His殘基有關(guān)[11]。SIRT7可將部分基因如RPS20、RPS7、RPS14、NME1和COPS2等啟動子上組蛋白H3K18去乙?；痆12]，此外還與各種非組蛋白蛋白，包括PAF53 (K373)[13]、U3-55k[11]、GABPβ1 (K69/K340/K369)[14]、p53 (K382diAc)[15]、NPM1[16]、DDB1等[17]相互作用，并對其進行轉(zhuǎn)錄后的去乙酰化修飾，從而在RNA聚合酶的轉(zhuǎn)錄、核糖體合成、細胞應激與代謝、基因組穩(wěn)定等生理過程中發(fā)揮重要作用。當然，SIRT7有些功能也不依賴于其去乙酰化轉(zhuǎn)移酶活性，如SIRT7對HIF1α和HIF2α調(diào)控[18]。除此之外，SIRT7也具有去長鏈脂肪?；墓δ躘19]。比如，SIRT7具有NAD+依賴的去琥珀酰化轉(zhuǎn)移酶活性，可將H3K122去琥珀?；?，從而發(fā)揮維持基因組穩(wěn)定性的功能[12]。近期研究發(fā)現(xiàn)，雙鏈DNA和核糖體RNA (Ribosomal RNA) 能與SIRT7蛋白的N末端和C末端相結(jié)合，從而有效地激活SIRT7的去乙?；负兔撝；富钚?，提高SIRT7的催化效率[12,20]。

1.2 SIRT7調(diào)控RNA聚合酶的轉(zhuǎn)錄功能

SIRT7在RNA聚合酶PolⅠ、PolⅡ和Pol Ⅲ的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)過程中扮演重要角色。SIRT7能夠與轉(zhuǎn)錄因子UBF (Upstream binding factor)、B-WICH復合體 (包含Mybbp1a、SNF2h、WSTF等因子)及PolⅠ轉(zhuǎn)錄復合體相互作用，從而調(diào)控rDNA的轉(zhuǎn)錄[22]。進一步的研究發(fā)現(xiàn)SIRT7能夠?qū)olⅠ亞基PAF53 (Polymerase-associated factor 53) 去乙?；?，從而增強PolⅠ與DNA的結(jié)合并促進依賴PolⅠ的rRNA前體的合成[13]。不僅如此，SIRT7還可以將正性轉(zhuǎn)錄延伸因子 (Positive transcription elongation factor b，P-TEFb) 的亞基CDK9去乙?；?，從而將P-TEFb從不活躍的7SK snRNP(7SK small nuclear ribonucleoprotein) 復合物中釋放，進而磷酸化PolⅡ的C末端結(jié)構(gòu)域 (C-terminal domain，CTD) 內(nèi)的Ser2，從而激活由PolⅡ轉(zhuǎn)錄的snoRNA (Small nucleolar RNA) 和其他基因的轉(zhuǎn)錄[2,23]。此外，Tsai等[24]發(fā)現(xiàn)SIRT7可以與PolⅢ的特殊轉(zhuǎn)錄因子TF ⅢC2和mTOR的復合體相互作用，從而參與Pol Ⅲ的轉(zhuǎn)錄，促進tRNA的表達，同時SIRT7-mTOR的相互作用還可以抑制細胞自噬。以上結(jié)果表明，SIRT7通過其去乙?；D(zhuǎn)移酶活性可以在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)控Pol Ⅲ的表達，并在轉(zhuǎn)錄后水平上調(diào)控PolⅠ和PolⅡ的功能(圖2)。

1.3 SIRT7調(diào)控核糖體的合成與組裝

SIRT7主要定位于核仁，而核仁與核糖體的合成密切相關(guān)，核糖體的合成促進了蛋白質(zhì)的翻譯，從而為細胞的增殖提供足夠的物質(zhì)基礎。SIRT7在代謝旺盛的細胞中含量高，在非增殖細胞中的含量很低，研究表明SIRT7表達水平與核糖體合成密切相關(guān)[25]。SIRT7調(diào)控的PolⅠ和PolⅡ的轉(zhuǎn)錄活性可進一步促進rRNA前體的合成及核糖體中蛋白質(zhì)正確加工的必需物質(zhì)snoRNA的轉(zhuǎn)錄[2,13,22]。而且，SIRT7-mTOR復合體也可以通過TFⅢC2促進Pol Ⅲ的轉(zhuǎn)錄，從而增強tRNA的表達[24]。此外，SIRT7也可以使U3 snoRNA (Small nucleolar RNA U3) 復合體的核心部分U3-55k去乙?；?，增強U3-55k與U3 snoRNA的相互作用，從而促進rRNA前體的加工處理[11]。從以上結(jié)果可以看出，SIRT7可以通過RNA聚合酶調(diào)控rDNA轉(zhuǎn)錄和rRNA前體加工處理兩個水平促進核糖體的合成，其功能主要依賴其去乙酰化轉(zhuǎn)移酶活性調(diào)控的RNA聚合酶活性。

圖2 SIRT7調(diào)控RNA聚合酶的轉(zhuǎn)錄功能 (改自Blank et al[8,23]，Tsai et al[22,24])Fig.2 SIRT7 regulates transcriptional function of RNA Polymerases (adapted from Blank et al[8,23], Tsai et al[22,24]).

1.4 SIRT7維持基因組穩(wěn)定

DNA損傷會導致基因組的不穩(wěn)定，從而引起細胞發(fā)生功能障礙。研究表明，SIRT7對維持基因完整性起重要作用。R環(huán)是由一個RNA∶DNA異雙鏈和一個“環(huán)出”的非模板鏈組成的三鏈核酸結(jié)構(gòu)，其異常形成和持續(xù)存在會阻礙轉(zhuǎn)錄的延長，導致DNA損傷[26]。研究發(fā)現(xiàn)SIRT7的去乙?；钚钥稍鰪奃EAD (Asp-Glu-Ala-Asp)-盒RNA解旋酶DDX21的活性，從而克服R-環(huán)介導的RNA聚合酶的停滯，保護基因組的完整性[27]。相應地，Li等[12]發(fā)現(xiàn)在DNA雙鏈斷裂 (Double-strand breaks，DSBs) 情況下，SIRT7通過依賴DNA修復酶 (Poly (ADP-ribose) polymerase 1，PARP1)的方式，被募集到DSBs位點，催化H3K122去琥珀?；龠M染色質(zhì)凝聚和DSBs修復。此外，也有研究發(fā)現(xiàn)SIRT7以一種依賴PARP1的方式被招募到DNA損傷位點，并將H3K18Ac去乙酰化，從而有利于DSBs中53BP1 (P53-binding protein 1)的合成以及非同源性末端結(jié)合 (Non-homologous end joining，NHEJ)[28]。這些實驗研究表明，SIRT7在DSBs修復中起直接作用，有利于維持基因組穩(wěn)定。此外，SIRT7會抑制SAPK/JNK和p38的蛋白酶活性及p53反應，從而維持細胞基因組的穩(wěn)定[29]。

1.5 SIRT7參與調(diào)節(jié)泛素化及蛋白質(zhì)降解

CUL4環(huán)E3泛素連接酶 (CUL4-RING E3 ubiquitin ligase，CRL4)的支架蛋白cullin 4 (CUL4)通過DNA損傷結(jié)合蛋白1 (DNA damage binding protein 1，DDB 1) 與WD-40蛋白相互作用，以達到泛素化的目的，而泛素化通常與蛋白降解相關(guān)[30]。近期研究發(fā)現(xiàn)，在放線菌素D (Actinomycin D，ActD) 或5-氟尿嘧啶 (5-fluorouracil，5-Fu) 誘導的核仁應激條件下，SIRT7從核仁中釋放到核質(zhì)中，促進了DDB1的去乙?；瑢е翫DB1-CUL4結(jié)合和CRL4活性降低。這引起CRL4底物的積累和激活，包括腫瘤抑制同源物1 (Large tumor suppressor homolog 1，LATS1) 和p73，從而促進細胞凋亡[17]。此外，也有研究發(fā)現(xiàn)SIRT7可直接與DDB1結(jié)合，并使DDB1的Lys1121脫乙?；?，從而通過減少DDB1與DCAF1 (DDB1-CUL4-associated factor 1) 的結(jié)合，引起E3泛素連接酶復合物活性降低、脂質(zhì)代謝相關(guān)的孤兒核受體 (Orphan nuclear receptor，TR4/TAK1) 表達增加[31-32]。

1.6 SIRT7與病毒感染

最近的研究發(fā)現(xiàn)，SIRT7與病毒感染密切相關(guān)。比如，同其他sirtuins一樣，SIRT7能夠激活乙型肝炎病毒 (Hepatitis B virus，HBV) 的表達[33]。同時，HBV編碼的致癌蛋白HBx能夠促進SIRT7的穩(wěn)定性[34]。這樣就形成了一個惡性循環(huán)，使得SIRT7成為HBV的幫兇。

但是，也有研究發(fā)現(xiàn)，sirtuins具有廣泛的抗病毒活性，比如 DNA 病毒巨細胞病毒(Cytomegalovirus) 和RNA病毒A型流感病毒(Influenza A，H1N1)；甚至大腸桿菌中Sirtuins的同源蛋白CobB也能夠抵抗噬菌體的侵襲[35]。這其中的具體機制還有待進一步的研究。

1.7 SIRT7調(diào)節(jié)應激反應及細胞代謝

細胞核不僅是生產(chǎn)核糖體RNA (rRNA) 的重要場所，也是監(jiān)測細胞應激信號的重要場所。SIRT7作為一個定位于核仁的蛋白，其對細胞的應激反應如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激 (ER stress)、缺氧應激、能量缺乏應激、DNA損傷應激以及線粒體能量代謝具有重要的調(diào)節(jié)作用，具體如下：

1) SIRT7調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激。粗糙型內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上附有核糖體，主要參與蛋白質(zhì)合成，當細胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成過快以至于超過蛋白折疊能力的時候，細胞會發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激。Shin等[36]發(fā)現(xiàn)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激情況下，X盒結(jié)合蛋白-1 (X-box binding protein 1，XBP1) 誘導SIRT7表達，而SIRT7可作為轉(zhuǎn)錄因子Myc的互作因子，結(jié)合到核糖體蛋白啟動子上，從而沉默rDNA的表達，最終達到減弱內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力和預防脂肪肝的目的。

2) SIRT7調(diào)控能量缺乏應激。SIRT7在能量缺乏的狀態(tài)下也能夠在其他因子的作用下，通過降低其自身的量，維持細胞的存活。研究發(fā)現(xiàn)，在葡萄糖饑餓狀態(tài)下，AMPK將SIRT7的T153磷酸化，將SIRT7從細胞核內(nèi)轉(zhuǎn)到細胞質(zhì)中；在細胞質(zhì)中，蛋白酶體激活因子REGγ通過與SIRT7結(jié)合并促進其非泛素依賴性降解，從而減少rDNA轉(zhuǎn)錄來節(jié)約能量[37]。

3) SIRT7也參與缺氧應激 (Hypoxia stress)。HIF1α (Hypoxia-inducible factor 1α) 和 HIF2α(Hypoxia-inducible factor 2α) 是能量代謝中心調(diào)節(jié)因子，能夠調(diào)節(jié)細胞在缺氧環(huán)境中發(fā)生的一系列代謝適應，包括血管生成、紅血球生成、代謝及細胞自噬等。研究發(fā)現(xiàn)，SIRT7能夠通過不依賴其去乙?；富钚苑绞街苯优cHIF1α和HIF2α相互作用，抑制其表達水平和轉(zhuǎn)錄活性，降低其下游基因的表達，從而抑制細胞對缺氧的應激反應[18]。

4) SIRT7參與DNA損傷應激。在DNA損傷應激中，SIRT7會抑制SAPK活性及p53反應，緩解DNA損傷，從而發(fā)揮對基因組的保護作用，促進細胞存活[29]。

5) SIRT7調(diào)控線粒體功能。研究發(fā)現(xiàn)，SIRT7基因缺失小鼠表現(xiàn)出一系列線粒體功能失調(diào)癥狀，比如血液乳酸水平升高、運動減少、心功能障礙、肝小泡型脂肪變性等，這表明SIRT7與線粒體功能密切相關(guān)。進一步研究發(fā)現(xiàn)SIRT7可以使線粒體中心調(diào)節(jié)子GABPβ1 (GA-binding protein β1) 去乙?；龠MGABPα/GABPβ四聚體的形成并激活其轉(zhuǎn)錄活性，從而維持線粒體的功能[14]。

以上的研究結(jié)果表明在各種應激反應中，SIRT7能夠通過調(diào)控其自身表達或者活性，以及轉(zhuǎn)錄因子Myc對rDNA轉(zhuǎn)錄進行抑制，從而維持細胞的存活。而且，SIRT7也通過與HIF1α和HIF2α作用，對缺氧應激進行調(diào)控。此外，SIRT7能夠維持線粒體正常功能，促進能量的產(chǎn)生。這些結(jié)果表明SIRT7在能量代謝和應激反應過程中發(fā)揮著重要的作用。

2 SIRT7與人類疾病的關(guān)系

近年來，SIRT7成為sirtuins家族中又一研究熱點。SIRT7不僅參與衰老、心臟疾病等的調(diào)節(jié)過程，而且還參與多種惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。目前研究也發(fā)現(xiàn)SIRT7在肝癌、胃癌、乳腺癌、膀胱癌、結(jié)直腸癌等癌癥中高表達，具有促癌作用；但在胰腺癌和頭頸鱗狀細胞癌中卻低表達，具有抑癌作用。研究SIRT7在疾病發(fā)生發(fā)展過程中的作用機制，對人類疾病的防治具有重大意義。

2.1 SIRT7與衰老

衰老是人類重大疾病包括癌癥、糖尿病、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病的主要危險因素[38]。衰老的特點是生理完整性喪失，更易感染疾病，也更易引起死亡。很多研究發(fā)現(xiàn)sirtuins與細胞衰老和壽命延長有關(guān)，但主要都是集中于SIRT1上[39-40]。近期研究發(fā)現(xiàn)SIRT7也參與了細胞衰老進程，SIRT7缺陷細胞復制壓力增大，DNA修復受損；SIRT7缺陷小鼠易表現(xiàn)出胚胎致死和早衰現(xiàn)象，且平均壽命和最長壽命均降低[15,28]。而且56周齡衰老小鼠與24周齡小鼠相比，其體內(nèi)SIRT7表達水平較低[16]。SIRT7在老年人的造血干細胞 (Haematopoietic stem cells，HSCs) 中的表達量降低，某些生理現(xiàn)象與SIRT7基因敲除小鼠一致，如細胞凋亡增加、自我更新能力降低；當老年人的HSCs重新引入SIRT7后，它們的自我更新能力提高[41]。miRNA-152也能通過負調(diào)控SIRT7的表達引起人牙髓干細胞的衰老[42]。除此之外，SIRT7在肺初級成纖維細胞衰老過程中表達逐漸降低，且SIRT7在核仁中隨著細胞分裂的進行逐漸減少[43]。這些結(jié)果表明，SIRT7在衰老進程中發(fā)揮著重要的作用。

但是SIRT7是通過何種方式延緩衰老的呢？SIRT7能夠維持基因組穩(wěn)定性，而基因組穩(wěn)定性與細胞衰老緊密聯(lián)系。Kiran等[29]發(fā)現(xiàn)SIRT7過表達降低了p53和p21及DNA受損早期標志物γH2AX (H2AX phosphorylated on serine 139) 的表達量，維持了基因組的穩(wěn)定性，從而延緩了由阿霉素 (Doxorubicin) 引起的細胞早衰。除此之外，核仁磷酸蛋白-1 (Nucleophosmin-1，NPM1) 的高度乙?；撬ダ霞毎臉酥荆軌蛲ㄟ^上調(diào)p53的轉(zhuǎn)錄活性從而促進衰老[44]。Lee等[16]發(fā)現(xiàn)SIRT7及SIRT6能夠?qū)⑺ダ霞毎械腘PM1去乙?；瑥亩孓D(zhuǎn)衰老。這些研究進一步揭示了SIRT7調(diào)控衰老的機理，但是尚需要進一步的深入研究。

2.2 SIRT7與心臟疾病

心臟疾病嚴重威脅人類健康，是人類致死的主要原因。過去數(shù)十年，我國心臟病患者的發(fā)病率和死亡率持續(xù)增高[45]。Vakhrusheva等[15]發(fā)現(xiàn)SIRT7在防止心臟功能退化中起重要作用，SIRT7降低會引起心臟各種病變，例如，心臟肥大、纖維化、脂褐質(zhì)積累、細胞凋亡增加以及抗氧化性和抗基因毒性減弱，并且病變隨著年齡的增長而進一步加劇。研究發(fā)現(xiàn)，p53高度乙?；瘯黾蛹毎蛲雎?，而SIRT7與p53相互作用，并將p53去乙?；?，從而促進細胞存活。除此之外，炎癥是心臟疾病的潛在病因或誘因，而SIRT7基因敲除小鼠血液中T淋巴細胞 (T lymphocyte)、粒細胞 (Granulocyte) 以及白介素12 (Interleukin-12，IL-12)、白介素13 (Interleukin-13，IL-13) 均增加，小鼠更易發(fā)生炎癥反應，并且容易引發(fā)線粒體功能障礙，影響心臟功能[46]。除此之外，臨床標本研究發(fā)現(xiàn)SIRT7基因啟動子調(diào)控區(qū)域的DNA序列變異 (DNA sequence variants，DSVs) 可能會引起SIRT7基因表達水平的變化，從而參與冠心病的病理進程[47]。這些研究表明SIRT7在防治心臟疾病方面具有重要作用。

2.3 SIRT7與肝臟疾病

非酒精性脂肪性肝病 (Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD) 表現(xiàn)出肝脂肪變性，可進一步引起非酒精性脂肪性肝炎、纖維化，并最終引起肝癌 (Hepatocellular carcinoma) 及肝功能衰竭[48]。Ryu和Shin等研究發(fā)現(xiàn)，SIRT7敲除小鼠表現(xiàn)出脂肪肝[14,36]；進一步研究發(fā)現(xiàn)SIRT7敲低時，降低SIRT7與轉(zhuǎn)錄因子Myc的互作，使其結(jié)合到核糖體蛋白啟動子上，從而沉默rDNA的表達，刺激未折疊蛋白反應 (Unfolded protein response，UPR) 和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激反應，從而促進肝臟脂肪的合成。但是，Yoshizawa等[32]發(fā)現(xiàn)SIRT7敲除小鼠抵抗了高脂飲食引起的脂肪肝；進一步研究發(fā)現(xiàn)，SIRT7正調(diào)控脂質(zhì)代謝的孤兒核受體TR4/TAK1的蛋白水平，激活TR4靶基因，增加脂肪酸攝取和甘油三酯的合成和儲存，促進肝脂肪變性，從而增高了肝功能受損風險。相應地，F(xiàn)ang 等[49]研究發(fā)現(xiàn)，SIRT7通過抑制SIRT1的自去乙酰化而抑制SIRT1的活性，從而促進PPARγ的表達和白色脂肪的積累。以上研究提示，SIRT7可通過不同的途徑影響脂肪肝的形成，但是其具體效應還需要進一步確認。

除此之外，SIRT7也在肝癌中有著重要作用。Kim等[50]研究發(fā)現(xiàn)SIRT7在肝癌發(fā)生中表現(xiàn)出致癌性。作者通過對比肝癌組織及癌旁組織標本，發(fā)現(xiàn)SIRT7在肝癌組織標本中表達增高，且腫瘤分級越高，SIRT7表達越高。SIRT7缺陷肝癌細胞的增殖能力有所下降。機制研究發(fā)現(xiàn)miR-125a-5p和miR-125b是SIRT7的內(nèi)源性調(diào)節(jié)因子，可以抑制SIRT7和周期蛋白D1 (Cyclin D1)表達，從而誘導p21依賴的G1期阻滯，抑制細胞生長。另外一項研究顯示，HBV病毒編碼的致癌蛋白HBx能夠通過DUB穩(wěn)定SIRT7，誘導其調(diào)控的RPS7的表達，從而促進肝癌細胞的生長[34]。

以上結(jié)果表明，SIRT7在NAFLD及肝癌的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用，其有望成為肝臟疾病治療的靶點，但其作用及分子機制尚需進一步的研究。

2.4 SIRT7與胃癌

胃癌 (Gastric cancer) 是常見的消化道惡性腫瘤[51]。Zhang等[52]發(fā)現(xiàn)SIRT7在人類胃癌組織中高表達，且SIRT7 表達水平較高的病人其總生存期 (Overall survival，OS) 和無病生存期(Disease-free survival，DFS) 都較短；進一步研究發(fā)現(xiàn)，SIRT7可通過miR-34a抑制凋亡蛋白Bax和Bim的表達，并促進抗凋亡蛋白Bcl-2和Mcl-1的表達，從而誘導胃癌細胞凋亡。這些結(jié)果表明SIRT7在胃癌的發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。

2.5 SIRT7與乳腺癌

乳腺癌 (Breast cancer，BC) 是世界范圍內(nèi)婦女癌癥死亡的主要原因，近年來其發(fā)病率呈上升趨勢[53]。研究發(fā)現(xiàn)SIRT7的mRNA和蛋白表達量在乳腺癌組織明顯高于正常乳腺組織，尤其是在CS-Ⅰ、CS-ⅡA、CS-ⅡB、CS-Ⅲ A等早期乳腺癌，并且乳腺癌組織分級越高，SIRT7表達量越高；且SIRT7表達量較高的乳腺癌患者總體生存率都較差[54-55]。這些研究表明SIRT7可作為一個乳腺癌預后因子。

磷脂酰肌醇3-蛋白激酶B信號通路 (PI3K-Akt pathway) 調(diào)節(jié)失常與很多不同的化學治療抗性相關(guān)[56]。Akt是一個絲/蘇氨酸蛋白激酶，正常情況下，Akt高度磷酸化，使細胞具有一定的耐藥性，從而提高了細胞的存活率。Yu等[57]研究發(fā)現(xiàn)在能量應急或2-DG (2-deoxy-D-glucose，2-脫氧-D-葡萄糖) 治療情況下，SIRT7與FKBP51 (FK506 binding protein of 51 kDa) 相互作用并使其K28Ac和K155Ac去乙?；瑥亩鰪娏薋KBP51、Akt與蛋白磷酸酶PHLPPPH (Domain and leucine rich repeat protein phosphatases) 之間的相互作用，使Akt去磷酸化，增強癌癥細胞對細胞毒性藥物的敏感性，最終導致細胞凋亡。此外，Li等[58]研究發(fā)現(xiàn)，miR-3666可與SIRT7的3′-端非翻譯區(qū)(3′-untranslated region，3′UTR) 結(jié)合，降低SIRT7的表達量，從而抑制乳腺癌細胞增殖。

遠處轉(zhuǎn)移是乳腺癌相關(guān)死亡的主要原因[59]。Tang等[60]發(fā)現(xiàn)SIRT7在人和小鼠的乳腺癌肺轉(zhuǎn)移中明顯下調(diào)，并預測無轉(zhuǎn)移生存。進一步研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇能激活SIRT7去乙?；富钚裕瑥亩卓筎GF-β信號 (Transforming growth factor-β signaling，轉(zhuǎn)化生長因子-β信號)，抑制上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)換，最終抑制乳腺癌肺轉(zhuǎn)移，提高生存率。綜上可見，SIRT7在乳腺癌發(fā)生發(fā)展過程中具有重要作用。

2.6 SIRT7與膀胱癌

膀胱癌 (Bladder cancer) 是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，是十大常見惡性腫瘤之一，超過90%的膀胱癌是轉(zhuǎn)移性細胞膀胱癌，其致癌機制至今還不清楚[61]。Han等[62]分析膀胱尿路上皮癌組織及對應癌旁組織，發(fā)現(xiàn)SIRT7在癌組織中表達量高，且級別和分期越高，SIRT7表達量越高。SIRT7下調(diào)的膀胱癌細胞的增殖、遷移和侵襲能力下降，細胞凋亡增加。而hsa-miR-125b則能直接靶標到SIRT7的3′UTR位點，從而抑制SIRT7在膀胱尿路上皮癌的促癌能力。由此可見，SIRT7在調(diào)節(jié)膀胱癌生長和轉(zhuǎn)移中扮演著重要的角色。

2.7 SIRT7與結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌 (Colorectal cancer) 是第三大常見癌癥，是影響人類健康的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一[63]。Yu等[64]通過分析結(jié)直腸癌組織及癌旁組織和結(jié)直腸癌細胞系，發(fā)現(xiàn)SIRT7在結(jié)直腸癌組織和細胞中高表達，且與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和患者低生存期密切相關(guān)。進一步研究發(fā)現(xiàn)SIRT7可誘導ERK1/2磷酸化，激活Raf-MEK-ERK信號通路，從而促進了細胞增殖和遷移能力。

5-氟尿嘧啶 (5-Fluorouracil，5-FU) 與放射結(jié)合治療是一種常見的癌癥治療策略[65]。Tang等[66]研究發(fā)現(xiàn)當使用5-FU讓結(jié)直腸癌細胞對輻射敏感時，TBP1 (Tat-binding Protein 1) 的酪氨酸381去磷酸化，增強了與SIRT7的直接結(jié)合，從而使SIRT7蛋白水平降低。而SIRT7降低誘導結(jié)直腸癌細胞輻射敏感性，從而引起細胞壞死。進一步研究發(fā)現(xiàn)，由5-FU下調(diào)SIRT7表達可以提高結(jié)直腸癌患者的治療效果，并且還可以抑制輻射后免疫缺陷老鼠的腫瘤生長。由此可見，SIRT7可作為結(jié)直腸癌一個預后因子，在結(jié)腸癌的治療中具有一定的應用潛力。

2.8 SIRT7與胰腺癌

胰腺癌 (Pancreatic cancer) 是一種預后很差的致死性疾病，其主要的病理類型為胰腺導管腺癌 (Pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)。研究調(diào)查發(fā)現(xiàn)每年胰腺癌患者人數(shù)都在增加，且其死亡率幾乎等于患病率[67]。由于胰腺癌在患癌早期難以被發(fā)現(xiàn)，且通常會在早期發(fā)生轉(zhuǎn)移并快速侵襲，所以其預后較差[68]。McGlynn等[69]發(fā)現(xiàn)SIRT7在PDAC的細胞質(zhì)和細胞核中的表達水平都較低；分級較高的腫瘤中，SIRT7在細胞質(zhì)中的水平也較低。作者進一步分析發(fā)現(xiàn)生存期在12個月內(nèi)的患者，其DFS和疾病特異生存期(Disease-specific survival，DSS) 與SIRT7表達量高低無關(guān)；分析生存期大于12個月的胰腺癌患者的DFS和DSS，發(fā)現(xiàn)細胞核中SIRT7表達較低的患者，其DFS也較短。這表明SIRT7低表達量與胰腺癌侵略性腫瘤表型和不良預后相關(guān)，且可能扮演著抑癌因子的角色。

2.9 SIRT7與頭頸部鱗狀細胞癌

頭頸部鱗狀細胞癌 (Head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC) 是常見的上呼吸消化道的惡性腫瘤，是第七大常見致死癌癥。近幾十年來，盡管腫瘤學和手術(shù)技術(shù)不斷提升，但是頭頸部鱗狀細胞癌患者的生存期依舊沒有得到顯著的改善[70]。Lai等[71]分析HNSCC組織及其癌旁組織，發(fā)現(xiàn)SIRT7在HNSCC中的表達與癌旁非腫瘤組織相比顯著降低；而且SIRT7在頭頸部鱗狀細胞癌晚期 (Ⅲ/Ⅲ期) 的表達低于早期 (Ⅰ/Ⅱ期)。由此可見，SIRT7下調(diào)可能會誘發(fā)HNSCC，并使腫瘤向高級階段發(fā)展。然而，其他研究發(fā)現(xiàn)SIRT7在HNSCC患者外周血白細胞的表達量明顯高于健康個體，但其具體機制尚不確定[6,72]。SIRT7在HNSCC組織中低表達而在外周血白細胞中高表達的原因還有待進一步研究確定。

2.10 SIRT7與其他癌癥

除了上述腫瘤之外，SIRT7在上皮性前列腺癌、卵巢癌、宮頸癌和骨肉瘤等發(fā)生發(fā)展中也扮演著重要的角色。在上皮前列腺癌中，SIRT7的高水平與侵襲性腫瘤表型、轉(zhuǎn)移性疾病和患者預后不良有關(guān)[73]。SIRT7蛋白在宮頸癌中高表達，但相關(guān)機制尚未研究清楚[74]。在卵巢癌細胞株中，SIRT7的表達水平高于正常細胞，SIRT7過表達則可促進癌細胞的遷移；SIRT7下調(diào)可明顯抑制卵巢癌細胞的生長和細胞集落形成，增加癌細胞的凋亡[75]。此外，在卵巢癌細胞中，SIRT7被抑制時NF-κB/p65表達下調(diào)，但兩者之間的相互作用還有待進一步研究[76]。在骨肉瘤組織和細胞系中，SIRT7的表達均顯著高于非腫瘤組織和永生化的正常細胞系，且臨床標本顯示SIRT7水平升高與骨肉瘤患者預后不良相關(guān)；進一步研究發(fā)現(xiàn)SIRT7可下調(diào)H3K18Ac的表達，降低H3K18Ac與細胞分裂調(diào)控蛋白4 (Cell division control protein 4，CDC4) 啟動子區(qū)的結(jié)合，從而抑制了CDC4的轉(zhuǎn)錄，促進骨肉瘤細胞的增殖、遷移和侵襲[77]。綜上可見，SIRT7在這些腫瘤中扮演著癌基因的角色，但相關(guān)研究還不夠完善，具體機制也有待進一步研究。

表1 SIRT7在不同腫瘤中的表達情況、功能及其相關(guān)作用因子Table 1 The expression, effect and related factors of SIRT7 in different tumors

3 SIRT7的相關(guān)作用機制

多項研究表明，SIRT7通過與各種因子和信號通路直接或間接作用，參與多種細胞生理活動，與疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān) (圖3)，但其潛在的調(diào)控機制還有待深入研究。

3.1 調(diào)節(jié)SIRT7的因子

有研究發(fā)現(xiàn)，微小RNA如miR-125a-5p和miR-125b[50,62]、miR-3666[58]、miRNA-152[42]是SIRT7的內(nèi)源性調(diào)節(jié)因子，可以通過與SIRT7 mRNA作用從而抑制其表達。

還有一些因子可以轉(zhuǎn)錄SIRT7的表達。比如XBP1的一個剪接體XBP1s可結(jié)合到SIRT7的啟動子區(qū)域，從而誘導SIRT7表達[36]。

此外，一些因子也可通過調(diào)控SIRT7蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性來調(diào)控其水平。比如，TBP1[66]通過去磷酸化調(diào)控增強與SIRT7的結(jié)合，并促進其降解。而AMPK[37]通過將SIRT7的T153磷酸化，從而使SIRT7滯留到細胞質(zhì)中，進而在蛋白酶體激活因子REGγ的結(jié)合作用下進行非泛素依賴性的降解。

一些因子可通過與SIRT7直接相互作用，從而招募其到特定區(qū)域，行使其功能。比如Myc能夠通過直接與SIRT7相互作用，從而調(diào)控相應的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激[36]。

3.2 SIRT7參與調(diào)控的因子及信號通路

3.2.1 SIRT7直接參與調(diào)控的因子及信號通路

SIRT7作為一種去乙酰化轉(zhuǎn)移酶，可以與很多蛋白直接結(jié)合，從而通過調(diào)控其蛋白質(zhì)的乙?；瘉碚{(diào)節(jié)下游因子和通路。比如，SIRT7也可與PAF53和U3-55k[13]、CDK9[23]直接作用，使它們?nèi)ヒ阴；?，進而調(diào)控細胞轉(zhuǎn)錄。同時，SIRT7利用其催化活性，將H3K18Ac[28]、DDX21[27]、DDB1[17]、GABPβ1[14]、FKBP51[57]、NPM1[16]去乙?；琀3K122去琥珀?；痆12]，從而影響相應的蛋白及其介導通路的生物學功能。其中，SIRT7使FKBP51去乙?；龠M了Akt去磷酸化，對PI3K-Akt信號通路產(chǎn)生影響。而SIRT7通過將H3K18去乙酰化可以抑制一些基因或者microRNA的轉(zhuǎn)錄，比如CDC4[77]、miR-34a[52]。

圖3 SIRT7主要功能及相關(guān)作用因子 (改自Blank et al[8])Fig.3 Major functions and related factors of SIRT7(adapted from Blank et al[8]).

此外，SIRT7可與一些因子或者蛋白質(zhì)機器直接相互作用，從而調(diào)節(jié)其功能。比如SIRT7通過不依賴其去乙?；富钚苑绞街苯优cHIF1α和HIF2α相互作用，從而抑制其表達水平和轉(zhuǎn)錄活性[18]。此外，SIRT7直接與UBF和B-WICH[22]、TFⅢC2-mTOR[24]復合體相互作用，從而影響細胞轉(zhuǎn)錄，但是是否依賴其去乙?；富钚陨形疵魑?。

3.2.2 SIRT7間接參與調(diào)控的因子及信號通路

研究表明，SIRT7還對其他很多因子具有調(diào)控作用，但可能是通過間接作用來進行的。比如SIRT7對SAPK/JNK、p38、p53[29]、IL-12和IL-13[46]等起抑制作用。此外，SIRT7還會激活MAPK(Raf-MEK-ERK)[64]和NF-κB/P65[76]信號通路。然而，SIRT7是通過何種機制影響這些蛋白和通路的，還需要進一步的研究。

4 總結(jié)與展望

隨著研究不斷深入，SIRT7表現(xiàn)得越來越重要，其逐漸成為sirtuins家族中又一研究熱點。SIRT7通過其去乙?；富钚裕瑓⑴cRNA聚合酶的轉(zhuǎn)錄、rRNA轉(zhuǎn)錄與修飾、病毒感染、細胞代謝、細胞應激以及維持基因組穩(wěn)定性等多種生理過程，進而維持細胞穩(wěn)態(tài)。此外，SIRT7還可與p53、PAF53、NPM1、U3-55K、GABP-β1等因子相互作用，從而參與調(diào)控人類衰老和癌癥等多種生理及病理進程，其有望成為一種新的疾病防治靶標。

但是，目前對于SIRT7的研究尚處于初級階段，對其分子機制的研究還相對較少，還有很多問題有待研究解決。首先，目前研究發(fā)現(xiàn)只有miR-125a-5p、miR-125b、miR-3666、Mybbp1a、XBP1及TBP1對SIRT7有一定的調(diào)控作用，其他調(diào)控途徑還有待深入研究。其次，SIRT7在許多疾病中起著重要的調(diào)節(jié)作用，但其所涉及的潛在通路機制還有待進一步的探討。SIRT7能夠抑制SIRT1的自乙酰化，但是與其他sirtuins蛋白的聯(lián)系尚未明確。除此之外，SIRT7在腫瘤中的雙重作用是否依賴于組織特異性以及腫瘤不同的發(fā)生階段也需要進一步證明。為實現(xiàn)疾病的靶向治療，SIRT7的特異性抑制劑或激活劑也有待進一步的研發(fā)。