偏頭痛患者應(yīng)用阿米替林防治的研究進(jìn)展

陳俊宇，藍(lán)瑞芳

（廣西壯族自治區(qū)欽州市第一人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科二區(qū)，廣西 欽州 535099）

0 引言

目前臨床上，偏頭痛屬于多發(fā)疾病，屬于一種神經(jīng)內(nèi)科疾病。臨床主要表現(xiàn)為惡心嘔吐、視覺(jué)障礙、植物神經(jīng)失調(diào)、發(fā)作性或搏動(dòng)性雙側(cè)及一側(cè)頭痛[1]。一般于感染、停藥或是換季時(shí)會(huì)引發(fā)頭痛。因?yàn)榕R床醫(yī)學(xué)尚未發(fā)現(xiàn)能夠根治的藥物，偏頭痛患者會(huì)發(fā)生疼痛劇烈或反復(fù)發(fā)作的癥狀。患者疼痛一旦發(fā)作，為了能夠減輕疼痛感反而會(huì)濫用藥物，從而造成患者對(duì)藥物的依賴(lài)性、出現(xiàn)毒副作用，同時(shí)也對(duì)患者的經(jīng)濟(jì)造成嚴(yán)重?fù)p失[2]。偏頭痛的治療方法主要包含：藥物治療及非藥物治療，其中前者又包括預(yù)防性藥物治療及急性發(fā)作期藥物治療[3]。其中預(yù)防性的藥物主要有抗抑郁藥物、抗癲癇藥物、鈣離子阻滯劑、β 受體阻滯劑等，而阿米替林作為三環(huán)類(lèi)抗抑郁的藥物，已有大量的臨床研究表明，在預(yù)防及治療偏頭痛疾病上有著較好的作用，同時(shí)性?xún)r(jià)比較高，適合在臨床預(yù)防、治療中推廣應(yīng)用[4]。

1 偏頭痛與發(fā)病機(jī)制

1.1 偏頭痛與發(fā)病機(jī)制

醫(yī)學(xué)上對(duì)偏頭痛發(fā)病機(jī)制的學(xué)說(shuō)包括：血管源性學(xué)說(shuō)、神經(jīng)源性學(xué)說(shuō)以及兩者聯(lián)合學(xué)說(shuō)，兩者聯(lián)合學(xué)說(shuō)成為目前人們比較接受的偏頭痛發(fā)病機(jī)制的學(xué)說(shuō)[5]。偏頭痛患者頭痛發(fā)作時(shí)，其血液中的5-HT 濃度會(huì)開(kāi)始下降，這是醫(yī)學(xué)上三種學(xué)說(shuō)都一致認(rèn)同的主要作用機(jī)制，并且，大部分的偏頭痛患者日常工作生活中都會(huì)有一定程度的心理障礙，伴有焦慮、抑郁等傾向，所以患者的情緒變化也是頭痛發(fā)作的一種影響因素[6]。

1.2 偏頭痛與QOL

頭痛屬于較為常見(jiàn)的整體癥狀，在歐美等國(guó)中，偏頭痛患者占普通人群的13 %-15 %。在亞洲某國(guó)中，偏頭痛患者占普通人群高達(dá)20 %。某項(xiàng)對(duì)大學(xué)生的研究調(diào)查顯示，偏頭痛的學(xué)生達(dá)20 %，而其它類(lèi)的頭痛學(xué)生高達(dá)45 %，由此可見(jiàn)，普通人群中頭痛的患者比較巨大[7]。其中緊張型頭痛和偏頭痛屬于慢性頭痛疾病，而慢性頭痛在治療中，藥物治療很難徹底改善臨床癥狀，伴隨患者治療的延續(xù)，病例中逐漸趨于長(zhǎng)期化、慢性化的數(shù)量也在不斷增加?；加衅^痛的人在性格上有著較大的依賴(lài)性?xún)A向，多伴有行為、社會(huì)、心理方面的問(wèn)題以及濫用鎮(zhèn)痛劑、憂郁狀態(tài)、睡眠障礙等問(wèn)題，對(duì)偏頭痛患者的QOL 產(chǎn)生了巨大的影響[8]。

2 阿米替林與治療

2.1 阿米替林與作用機(jī)制

阿米替林屬于三環(huán)類(lèi)抗抑郁的藥物，其主要作用機(jī)制為：（1）經(jīng)過(guò)對(duì)加強(qiáng)鎮(zhèn)痛彌散神經(jīng)元的作用，對(duì)5-羥色胺進(jìn)行抑制（5-HT），從而促使釋放去甲腎上腺素，起到鎮(zhèn)痛的效果作用；（2）將5-HT 2受體下調(diào)；（3）對(duì)鈉通道抑制，此機(jī)制或許與外周致敏的抑制有著潛在的關(guān)聯(lián)性；（4）經(jīng)過(guò)與腎上腺1受體的競(jìng)爭(zhēng)，可以強(qiáng)化腹內(nèi)側(cè)核抑制神經(jīng)元下行的作用；（5）經(jīng)過(guò)對(duì)氨基丁酸（GABA）中轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的亞型1和亞型2的抑制，對(duì)GABA-A 受體進(jìn)行刺激，從而提高GABA 水平[9]。相關(guān)研究中證明，阿米替林對(duì)患者的皮層有著擴(kuò)散性及抑制性作用，對(duì)慢性偏頭痛的預(yù)防和治療有著明顯的效果[10]。

2.2 阿米替林與用藥劑量

目前阿米替林在臨床中尚未有比較統(tǒng)一使用劑量。各國(guó)對(duì)阿米替林的使用劑量均不統(tǒng)一，美國(guó)的研究指南認(rèn)為10-50 mg 的阿米替林有效，歐洲的研究指南認(rèn)為50-100 mg 的阿米替林有效[11]。曾經(jīng)有一項(xiàng)相關(guān)研究，對(duì)132 例的偏頭痛患者使用25 mg 與50 mg 的阿米替林，比較兩種劑量的臨床效果差異，結(jié)果顯示，兩種劑量的阿米替林在治療偏頭痛患者的臨床上均有效果，但25 mg 和50 mg 的差異比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12]。醫(yī)學(xué)者普遍認(rèn)為，藥物的效果均良好的情況下，劑量越小越好。該研究使用25 mg 的阿米替林進(jìn)行治療，偏頭痛患者的治療獲得了效果，與歐洲、美國(guó)的研究相吻合。該研究還同時(shí)在3 家醫(yī)院實(shí)施，72 例患者中只出現(xiàn)了4 例不良反應(yīng)，剩余患者均完成該臨床研究。阿米替林主要包含便秘、視物模糊、體重增加、健忘、嘔吐、惡心、直立性低血壓、注意力不集中、口干、嗜睡等不良反應(yīng)癥狀[13]。如果阿米替林劑量過(guò)大，還可以引起心律失常，室性心動(dòng)過(guò)速則較為常見(jiàn)[14]。該研究4 例不良反應(yīng)是3 例口干、1 例嗜睡，證明25 mg 的阿米替林對(duì)患者而言，是相對(duì)比較安全的使用劑量。

2.3 小劑量的阿米替林的功效

目前臨床中已有諸多相關(guān)研究證實(shí)，小劑量的阿米替林能夠有效降低偏頭痛患者的頭痛頻率[15]。我國(guó)人們體型相對(duì)外國(guó)人們體型偏小，針對(duì)偏頭痛的治療可以使用小劑量的阿米替林，臨床效果欠佳時(shí)，在酌情追加用藥劑量。與其他各國(guó)使用治療劑量不同的原因可能是：藥物對(duì)不同個(gè)體帶來(lái)的不良反應(yīng)的差異不同；有無(wú)發(fā)生合并抑郁狀態(tài)；患者體內(nèi)存在的阿米替林的濃度也所有差異；其他各國(guó)對(duì)阿米替林均有不同的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，其結(jié)果也會(huì)有所不同[16]。目前，對(duì)偏頭痛治療的使用劑量仍未有一個(gè)明確的指標(biāo)，仍需大量臨床研究來(lái)充分明確阿米替林的臨床療效與使用劑量。

2.4 聯(lián)合其他藥物及非藥物的治療

目前尚未明確偏頭痛的發(fā)病機(jī)制，臨床治療中，藥物有著諸多作用的靶點(diǎn)，阿米替林經(jīng)過(guò)對(duì)5-HT 受體的抑制，增加腎上腺素，阿片類(lèi)藥物的加入也可達(dá)到較好的鎮(zhèn)痛作用，且偏頭痛患者治療時(shí)單純使用阿米替林，其藥物產(chǎn)生的不良反應(yīng)往往會(huì)限制有效劑量的增加，但是已經(jīng)通過(guò)對(duì)動(dòng)物的相關(guān)研究證明，阿米替林加入阿片類(lèi)藥物對(duì)治療鎮(zhèn)痛有著很好的協(xié)同作用[17]。研究結(jié)果表明使用阿米替林時(shí)可以聯(lián)合其他藥物共同進(jìn)行治療，這樣可以降低阿米替林的使用劑量，有效減少不良反應(yīng)的出現(xiàn)。

臨床中也對(duì)阿米替林聯(lián)合非藥物治療偏頭痛的進(jìn)行了相關(guān)研究，某項(xiàng)研究中，使用阿米替林聯(lián)合脊椎推拿術(shù)在臨床效果上與單純使用阿米替林的治療效果相同，但是，使用聯(lián)合治療的不良反應(yīng)較小，對(duì)發(fā)作頻率較重的偏頭痛患者可以選擇聯(lián)合治療的方法[18]。此外，針對(duì)青少年偏頭痛的一項(xiàng)研究中，為青少年設(shè)計(jì)適當(dāng)?shù)墓庹?、充足睡眠、合理飲食等方面的治療，結(jié)果證實(shí)可以有效降低使用阿米替林的劑量[19]。

2.5 阿米替林與QOL

原發(fā)性頭痛中，偏頭痛屬于較為常見(jiàn)的類(lèi)型，有著高患病率、高發(fā)病率的特點(diǎn)，極大的影響了患病患者的生活質(zhì)量，頭痛發(fā)作時(shí)，疼痛感較重的患者，極易濫用藥物，對(duì)藥物產(chǎn)生依賴(lài)，導(dǎo)致病情的加重[20]。偏頭痛患者由于發(fā)作時(shí)劇烈頭痛，情緒變化巨大，多會(huì)產(chǎn)生抑郁癥等不良癥狀，給治療造成極大的難度。目前相關(guān)研究認(rèn)為，抑郁癥的病因與中樞神經(jīng)內(nèi)五羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)有關(guān)，且與受體的功能低下也有關(guān)聯(lián)，是造成臨床上多數(shù)患者難以治療的原因，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中某些功能及結(jié)構(gòu)異常和下丘腦-垂體-性腺軸 (HPG)、下丘腦-垂體-甲狀腺軸 (HPT)、下丘腦-垂體-腎上腺軸 (HPA)的功能異常有關(guān)，神經(jīng)軸多軸內(nèi)分泌異常，造成治療效果較差，導(dǎo)致病程延長(zhǎng)[21]。阿米替林能有抑制5-HT 和NE 的攝取，升高其濃度，給藥后腎上腺B 受體下調(diào)，起到快速抗抑郁的效果，這種作用機(jī)制能夠較好的抗抑郁，并且，有著較強(qiáng)抗焦慮和促進(jìn)睡眠的作用[22]。

2.6 阿米替林與腦電圖

相關(guān)研究顯示，偏頭痛患者的腦電圖有某種程度的變化，但患者使用阿米替林進(jìn)行治療，腦電圖治療前、后未有顯著的變化[23]。一部分醫(yī)學(xué)者認(rèn)為，偏頭痛患者的腦電圖出現(xiàn)變化，其主要臨床表現(xiàn)是局灶性波增多，有的患者甚至還發(fā)生類(lèi)似癲癇發(fā)作的棘慢波、尖波、棘波等改變。曾經(jīng)有一項(xiàng)相關(guān)研究，研究者認(rèn)為與正常人群相比，偏頭痛患者的腦電圖會(huì)出現(xiàn)顯著差異，所以，將患者的腦電圖當(dāng)做診斷的臨床依據(jù)之一[24]。但最終研究發(fā)現(xiàn)，使用阿米替林進(jìn)行治療，68 例患者治療前有30 例患者發(fā)生腦電圖的改變，治療后只有29例患者發(fā)生腦電圖改變，所以，對(duì)偏頭痛的確診標(biāo)準(zhǔn)是否可以將腦電圖作為依據(jù)，還需要繼續(xù)深入探討。

2.7 阿米替林與不良反應(yīng)

阿米替林比較適合混合型偏頭痛患者，主要是包含抑郁、失眠及緊張型頭痛的患者，需要注意合并雙向情感障礙患者，此類(lèi)患者極易發(fā)作躁狂癥，所以不能采用阿米替林[25]。阿米替林主要分為抗5-HT、抗組胺、抗膽堿能樣等不良反應(yīng)。其臨床不良反應(yīng)主要包括便秘、視物模糊、體重增加、健忘、嘔吐、惡心、直立性低血壓、注意力不集中、口干、嗜睡[26]。在阿米替林的使用上，患者使用劑量過(guò)高，患者的心臟傳導(dǎo)功能可能會(huì)造成損壞，造成心率失常及QT 間期延長(zhǎng)，導(dǎo)致束支傳導(dǎo)阻滯，同時(shí)出現(xiàn)室性心動(dòng)過(guò)速，所以，對(duì)于體位性低血壓、暈厥、及房室傳導(dǎo)阻滯的患者謹(jǐn)慎使用，同時(shí)，心肌梗死患者的急性恢復(fù)期也應(yīng)謹(jǐn)慎使用[27]。此外，阿米替林能夠造成瘦素蛋白抵抗，從而導(dǎo)致體質(zhì)量及血清瘦素蛋白指數(shù)可能會(huì)增加[29]。體質(zhì)量增加，可能由此會(huì)造成患者增加心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素，也可能會(huì)造成患者頭痛程度加重及頻率增加，尤其是患有先兆偏頭痛的患者，其體質(zhì)量的增加，是獨(dú)立的心血管疾病的危險(xiǎn)因素[30]。

綜上所述，偏頭痛患者的病例中，絕大多數(shù)的患者都有一定程度的植物神經(jīng)功能紊亂癥狀。其中最多是消化道癥狀，其次是情緒不穩(wěn)定和睡眠障礙癥狀。阿米替林可以調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)，降低神經(jīng)元敏感性，具有鎮(zhèn)痛、抗抑郁、鎮(zhèn)靜的作用，能夠幫助患者有效睡眠、抗焦慮，患者的認(rèn)知功能改善，自我感覺(jué)良好，整體的生活質(zhì)量得到提升，因此，臨床中加大了阿米替林對(duì)偏頭痛患者的應(yīng)用。對(duì)偏頭痛患者的預(yù)防及治療，使用小劑量的阿米替林能夠降低發(fā)作時(shí)疼痛的程度，同時(shí)，還能減輕頭痛發(fā)作的頻率，且較少的不良反應(yīng)，值得為患者應(yīng)用。相關(guān)研究證明，使用小劑量的阿米替林對(duì)偏頭痛患者進(jìn)行治療，其臨床療效較為滿意，患者的遠(yuǎn)期療效也相對(duì)比較平穩(wěn)，頭痛復(fù)發(fā)的幾率較低，是偏頭痛患者治療方案中比較理想的方案之一。目前，仍需要大量研究對(duì)比來(lái)探討阿米替林在治療時(shí)使用的劑量與療效的相關(guān)性，以及探討阿米替林用于偏頭痛患者的預(yù)防及治療的最佳使用劑量。