2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的研究及治療進(jìn)展

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）已成為慢性肝病的主要病因,據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)全球 NAFLD 的發(fā)病率為25%～45%，是世界范圍內(nèi)日益增長的公眾健康問題[1]。2型糖尿病（T2DM）是一種由于胰島素抵抗引起全身代謝紊亂而導(dǎo)致的慢性疾病。2011年全球T2DM患者已達(dá)3.7億，80%在發(fā)展中國家，估計(jì)到2030年，全球?qū)⒂薪?.5億糖尿病患者[2]。NAFLD在病理上分為：單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化。雖然大多數(shù)的NAFLD有自限性，但是如不加以重視，即使是輕微的肝脂肪變性和炎癥也可能進(jìn)展為肝纖維化和肝細(xì)胞癌，糖尿病及代謝綜合征可以加速肝臟纖維化的進(jìn)展[3]，NAFLD 也可使 T2DM 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加 0.33～ 5.5倍[4]。目前認(rèn)為胰島素抵抗是NAFLD 合并 2 型糖尿病共同的發(fā)病機(jī)制及基礎(chǔ)。NAFLD與T2DM相互聯(lián)系，互為因果，可以通過干預(yù)生活方式、藥物治療、減重手術(shù)等方法延緩疾病進(jìn)展?，F(xiàn)就T2DM合并NAFLD的發(fā)病機(jī)制及研究進(jìn)展作如下綜述。

1 2型糖尿病合并非酒精性肝病的發(fā)病機(jī)制

雖然二者的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，但是胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是被公認(rèn)的發(fā)病基礎(chǔ)，引起IR的主要原因是肥胖。T2DM合并NAFLD的患者多患有肥胖，血脂及體重指數(shù)較高。當(dāng)肥胖的時(shí)候，人體內(nèi)多余的游離脂肪酸（FFAs）蓄積在肝臟中合成三酰甘油（TAG），引起脂肪細(xì)胞缺氧，形成一種慢性的炎癥，激活巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的多種炎癥細(xì)胞因子作用于胰島素靶細(xì)胞，啟動(dòng)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，導(dǎo)致胰島素受體底物（IRS）被磷酸化，從而抑制胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，造成胰島素抵抗。

胰島素抵抗可形成高胰島素血癥，導(dǎo)致肝臟脂質(zhì)消耗降低以及合成增多[5]。另外DNL的增加，使肝內(nèi)的乙酰輔酶A的生產(chǎn)、葡萄糖和糖酵解的產(chǎn)物、丙酮酸和乙酰輔酶A轉(zhuǎn)化為丙二酸單酰輔酶A 的比例升高，而DNL并不進(jìn)入檸檬酸循環(huán)進(jìn)行轉(zhuǎn)化，從而導(dǎo)致肝臟脂肪樣變。過多的FFA在線粒體內(nèi)被β-氧化, 產(chǎn)生活性氧自由基, 氧化應(yīng)激可以造成線粒體代謝功能受損，形成一系列細(xì)胞內(nèi)損傷，包括造成線粒體氧化線粒體膜和線粒體DNA損傷。另外，ROS也可以引起胰島細(xì)胞損傷。從單純性脂肪變性到NASH的轉(zhuǎn)變，最后可能發(fā)展為纖維化是漫長、復(fù)雜的過程，很多因素參與并誘導(dǎo)產(chǎn)生最終結(jié)果，其中氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙尤為重要。 NAFLD亦是IR、T2DM獨(dú)立的危險(xiǎn)因素.

另外，有研究證明腸道菌群失調(diào)可以造成腸道黏膜通透性增加，毒性產(chǎn)物及其他細(xì)菌產(chǎn)物的吸收增加，膽堿代謝異常，從而加速NAFLD的形成[6]。

2 NAFLD和2型糖尿病的治療

現(xiàn)無明確臨床證據(jù)表明單一治療對T2DM合并NAFLD完全有效，治療的主要目標(biāo)是改善脂肪變性和預(yù)防疾病的進(jìn)展。目前T2DM合并NAFLD的治療以生活方式的改變和風(fēng)險(xiǎn)因素的處理為主，以醫(yī)療和外科干預(yù)為輔。

2.1 生活方式的干預(yù)

減重及運(yùn)動(dòng)是改善NAFLD和T2DM的基礎(chǔ)，干預(yù)生活方式是有效的治療方法[7]。2 型糖尿病患者通過改變生活習(xí)慣，可明顯減低體質(zhì)量和肝臟脂肪變性比率、IR及血轉(zhuǎn)氨酶的水平。形成良好的生活方式，是改善T2DM和NAFLD的關(guān)鍵，包括減輕體重，調(diào)節(jié)膳食結(jié)構(gòu)，減少內(nèi)臟脂肪的沉積，限制能量的攝入等。在多項(xiàng)研究中，低碳水化合物高脂飲食（LCHF）已被證明可有效改善代謝綜合征和NAFLD的異常臨床和生化參數(shù)[8]。通過熱量限制和增加的體力活動(dòng)持續(xù)有效的體重減輕已經(jīng)顯示出在多項(xiàng)研究中改善肝功能和組織學(xué)[9-10]生活方式干預(yù)有賴患者的依從性。

2.2 降糖藥物對于T2DM和NFALD的應(yīng)用

2.2.1 二甲雙胍 （Metformin） 二甲雙胍是目前治療2型糖尿病的一線治療用藥。它可以通過直接抑制肝臟的糖異生、提高骨骼肌對葡萄糖的攝入和利用，降低血糖，亦促進(jìn)脂肪酸進(jìn)入線粒體進(jìn)行脂肪酸β氧化，減少脂肪合成，從而減輕胰島素抵抗。然而目前研究沒有發(fā)現(xiàn)服用二甲雙胍可以得到肝臟組織學(xué)以及炎癥顯著的改善，而且尚缺乏對二甲雙胍對降低NAFLD死亡率的相關(guān)研究。2015年日本胃腸病學(xué)會對 NAFLD/NASH 的藥物治療方案中亦未推薦二甲雙胍。然而，由于具有抗糖尿病功效，二甲雙胍應(yīng)考慮用于T2DM合并NAFLD的患者。即使在肝硬化患者中，二甲雙胍也是安全的，并且在T2DM和慢性肝病的情況下可以防止原發(fā)性肝癌的發(fā)展[11]。

2.2.2 噻唑烷二酮類（Thiazolidinediones，TZDs） 噻唑烷二酮類（TZDs）長期使用的不良反應(yīng)和副作用，使其應(yīng)用存有爭議。由于其受體主要存在于脂肪細(xì)胞中，促進(jìn)脂肪酸的形成，所以可導(dǎo)致脂肪肝。吡格列酮?jiǎng)t存在膀胱癌、骨質(zhì)疏松、體重增加、下肢腫脹等多種不良反應(yīng)；羅格列酮因易引起心血管系統(tǒng)疾病，在美國已被停止使用，然而，這并不能否定TZDS在T2DM合并NAFLD方面的貢獻(xiàn)。吡格列酮可明顯改善非酒精性脂肪性肝炎患者的代謝和組織學(xué)改變，但纖維化沒有顯著變化。TANG W等發(fā)現(xiàn)TZDS與二甲雙胍相比，可以明顯改善肝臟脂肪變性[12]。

2.2.3 胰高血糖素樣肽-1 （glucagon like peptide-1，GLP-1） 胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是一類新型的糖尿病治療藥物，可增加胰島素的分泌，同時(shí)抑制食欲及攝食、延緩胃排空、降低體質(zhì)量、增加胰島素敏感性。而胰島素抵抗是T2DM和NAFLD的主要原因。GLP-1可通過減少脂質(zhì)代謝，激活A(yù)MPK通路，調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬水平等途徑延緩NAFLD的發(fā)展。此外，GLP-1 還可顯著控制體重，降低2 型糖尿病患者心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[13]。 GLP-1類似物目前國內(nèi)上市并廣泛應(yīng)用的主要有利拉魯肽和艾塞那肽。Armstrong等[14]人通過一項(xiàng)隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)研究隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽可顯著降低 NASH 合并超重的患者血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平，減輕肝細(xì)胞脂肪變性及炎癥損傷。 Dutour等[15]證實(shí)艾塞那肽可有效改善T2DM患者心外膜脂肪組織及甘油三酯，且較口服降糖藥物效果突出。

2.2.4 其他藥物 目前除了降糖藥物可以應(yīng)用于T2DM合并NAFLD，也發(fā)現(xiàn)新的藥物用于治療,包括他汀類藥物、維生素E等。降脂藥物對糖尿病合并NAFLD具有治療作用，肥胖以及脂代謝紊亂是引起T2DM合并NAFLD的重要原因，他汀類藥物可降低患者血膽固醇的水平, 改善肝臟病變；降低心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。Huang等[16]通過研究發(fā)現(xiàn)，他汀類對NAFLD合并慢性乙型病毒性肝炎的患者在肝臟脂肪變性程度降低方面有顯著效果。越來越多的研究證明，他汀類藥物在改善NAFLD/NASH 合并高脂血癥患者的脂肪變性有顯著療效，且不會導(dǎo)致肝病患者轉(zhuǎn)氨酶的升高，同時(shí)降低相關(guān)心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

維生素E是抗氧化劑，氧化應(yīng)激是T2DM合并NAFLD的“第二重打擊”。維生素E可減輕肝細(xì)胞氧化應(yīng)激，延緩脂肪肝病程，降低血清膽固醇及血清甘油三酯水平，具有較好的氧化作用和抗代謝作用。臨床研究表明，與安慰劑相比，補(bǔ)充維生素E與患者組織學(xué)參數(shù)的顯著改善相關(guān)，例如脂肪變性，肝細(xì)胞氣球樣變，小葉炎癥和纖維化[17]。另外，多烯磷脂酰膽堿可以改善由于炎癥受到破壞的肝細(xì)胞膜，加快細(xì)胞的代謝，避免炎癥損傷，具有防治脂肪肝形成的作用[18]。通過實(shí)驗(yàn)證明，水飛薊素降低血脂和轉(zhuǎn)氨酶水平，修復(fù)NASH患者肝細(xì)胞膜的氧化損傷，減慢甚至阻止病情的發(fā)展[19]。

2.3 減重手術(shù)

現(xiàn)階段有研究表明減肥手術(shù)是肥胖癥的有效治療方法，亦已被證明在治愈糖尿病方面有效[20]以及對NAFLD肝臟組織有改善作用[21]。減肥手術(shù)同時(shí)可以改善患者脂代謝紊亂、使肝酶水平降低、高血壓得到控制等，同時(shí)減重手術(shù)在減輕肥胖患者的體質(zhì)量及減少肝臟脂肪方面亦有顯著效果[21]。臨床試驗(yàn)顯示，減肥手術(shù)后代謝綜合征的參數(shù)顯著改善[22]。這些優(yōu)點(diǎn)可能與胃腸道激素GLP-1或內(nèi)分泌調(diào)節(jié)肽分泌明顯提高相關(guān)。但是減肥手術(shù)作為一種新興的治療方案，其遠(yuǎn)期效果、隱匿性的并發(fā)癥及潛在風(fēng)險(xiǎn)尚有待評估，需要進(jìn)一步證實(shí)。

3 討論

NAFLD非常普遍，已經(jīng)作為糖尿病、高血壓和心血管疾病的一個(gè)危險(xiǎn)因素，許多研究已經(jīng)強(qiáng)調(diào)了2型糖尿病與非酒精性脂肪肝存在緊密聯(lián)系。對于T2DM合并NAFLD，未來研究的重點(diǎn)應(yīng)更關(guān)注二者之間的確切關(guān)系，探討其發(fā)病機(jī)制。另外，T2DM合并NAFLD的診斷通常依靠生化指標(biāo)和影像學(xué)診斷，因此早期階段易被人忽視，應(yīng)該尋找更多、更客觀的指標(biāo)，在合理的生活方式預(yù)防下需建立有效的識別手段。現(xiàn)公布的NAFLD指南尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方法，但是生活方式的干預(yù)和控制體重仍認(rèn)為是主要治療。對于通過那些改變生活方式仍沒有效果的患者，胰島素增敏劑、抗氧化劑、降脂藥、GLP-1、減重手術(shù)及心理干預(yù)均有一定效果，然而，如何使治療更加標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化，且能根據(jù)患者具體病情選擇最合適的一種或多種治療方法，優(yōu)化疾病的管理策略，仍需要大量臨床研究證實(shí)。