我國臨床研究發(fā)展現(xiàn)狀及中醫(yī)臨床研究存在的問題、策略和實踐＊

胡嘉元，張曉雨，蔣 寅，孫 楊，李幼平，田貴華,**，商洪才**

（1.北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院 北京 100700；2.四川大學華西醫(yī)院中國循證醫(yī)學中心 成都 610041）

自20世紀中葉以來，危害健康的疾病譜已由傳染性疾病等單因性疾病轉變?yōu)樾哪X血管、腫瘤等多因性疾病，且現(xiàn)今的醫(yī)學模式是“以病人為中心”的生物-心理-社會醫(yī)學模式。傳統(tǒng)的“教科書”、“個人經驗”診療模式已遠遠不能滿足臨床醫(yī)療決策的需求[1]。隨著臨床流行病學等方法學的發(fā)展和循證醫(yī)學理念的不斷深入，以隨機對照試驗（RCT）等為代表的臨床研究成為了主流醫(yī)學研究的重要組成部分。我國的臨床研究起步較晚，在近些年的發(fā)展中亦出現(xiàn)了各種各樣的問題，本文系統(tǒng)闡述了我國臨床研究的發(fā)展現(xiàn)狀，特別分析了中醫(yī)領域臨床研究所存在的問題、提出解決的策略。

1 我國臨床研究的發(fā)展現(xiàn)狀

2013年王辰院士與時任衛(wèi)生部副部長劉謙在Lancet聯(lián)合發(fā)文[2]，探討了阻礙中國臨床研究發(fā)展的原因，問題主要集中在3個方面：①教育的缺乏，中國的臨床醫(yī)生普遍沒有接受過臨床研究方法的系統(tǒng)培訓；②關注度的缺乏；相比基礎研究，對于臨床研究的重視遠遠不夠；③平臺的缺失：我國缺乏成熟的臨床研究平臺，臨床研究實踐經驗不足。

欣喜的是，國家對醫(yī)學臨床研究問題的高度重視，并集中開展國家臨床醫(yī)學研究中心的建設，目前已分3批在心血管疾病、神經系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、呼吸系統(tǒng)疾病、代謝性疾病、精神心理疾病等11個疾病領域建設了32個國家臨床醫(yī)學研究中心，32家中心聯(lián)合了全國約260個地級市的2100余家各級醫(yī)療機構，形成了心血管、神經系統(tǒng)、惡性腫瘤、呼吸等9大疾病領域的高水平臨床研究平臺和協(xié)同創(chuàng)新網絡。

自國家臨床醫(yī)學研究中心建設以后，我國在臨床研究證據(jù)產出方面取得了顯著成果：①共布局開展了143個臨床研究隊列，覆蓋人群706.05萬人次，涉及60余個病種；②涌現(xiàn)了越來越多的“中國證據(jù)”、“中國標準”和“中國方案”；③自主或參與制定診治指南規(guī)范151項、制定國家標準42個，較中心成立前分別增長54.1%和40%；④發(fā)布了《國家臨床醫(yī)學研究中心五年（2017-2021年）發(fā)展規(guī)劃》、《管理辦法（2017年修訂）》和《運行績效評估方案》等文件。

表1 臨床問題與研究方法

《國家臨床醫(yī)學研究中心五年（2017-2021年）發(fā)展規(guī)劃》中明確提出了發(fā)展目標，截止2021年底在主要疾病領域和臨床?？平y(tǒng)籌建成100家中心。值得注意的是，中醫(yī)領域的研究中心布局工作仍充滿了挑戰(zhàn)和機遇，在中醫(yī)藥治療心血管疾病等重大慢病和針灸等特色療法領域也將率先建立國家級臨床醫(yī)學研究中心。

2 中醫(yī)臨床研究存在的問題及其對策

2.1 研究目標不明確

中醫(yī)臨床研究面臨的問題[3]首先在于研究者不能夠明確其研究目標。臨床研究來源于臨床實踐所遇到的問題，如何能提煉出值得研究的科學問題，是啟動臨床研究的關鍵，通常我們可以采用系統(tǒng)綜述（SR）和Meta分析的方法確立臨床研究選題，自2004年以來，中醫(yī)藥SR/Meta分析呈爆發(fā)式增長，雖然其整體質量偏低，難以提供有價值、可供直接決策應用的證據(jù)，但卻為中醫(yī)藥臨床試驗設計提供了改進建議的隱形證據(jù)，為進一步研究提出新的問題與方向[4,5]。

針對這一問題，中醫(yī)藥的臨床研究應從防治重大疾病著手，2017年度國家重點研發(fā)計劃“中醫(yī)藥現(xiàn)代化”專項的研究方向為“重大疾病中醫(yī)藥防治成熟方案循證評價研究”，體現(xiàn)了中醫(yī)臨床研究“集中力量，先辦大事”的策略。唯有根據(jù)有臨床意義的選題設計和實施臨床研究，才能夠產出高質量的臨床研究證據(jù)，并將證據(jù)轉化到臨床實踐中去，以提高臨床療效為終極目標。

2.2 研究方法選擇不恰當

臨床研究中一味地選擇RCT是否合適？針對不同的臨床問題合理地選擇研究方法是開展研究的先決條件，研究方法只有“合適”而無“高低”之分。試驗性研究和觀察性研究各有千秋，臨床研究的方法選擇須從臨床實際問題出發(fā)，適宜的才是最好的（表1）。

近年來，為滿足臨床研究省時高效的需求，一種創(chuàng)新的臨床試驗設計方法——母方案應運而生，母方案設計方法顛覆了傳統(tǒng)臨床試驗“一對一”的理念，是在一項臨床研究中完成對多種干預方式治療1種及1種以上疾病評價的試驗設計模式[6,7]，試驗設計共有3種形式，傘式研究，是用多種干預方式治療一種疾病的研究；竹籃式研究，是一種干預方式治療多種獨立、接續(xù)或合并疾病的研究；而平臺試驗，是多種干預方式治療多種疾病、疾病不同階段的研究[8]。母方案試驗設計能夠宏觀、整體地研究疾病人群的接續(xù)發(fā)展，設定序貫性和通用化的結局指標，利于一體化數(shù)據(jù)和共享平臺的建設，適用于篩選藥物、發(fā)現(xiàn)疾病關聯(lián)等研究。

2.3 實施過程監(jiān)管不到位

2015年的“722慘案”對臨床試驗以及相關產業(yè)的影響持續(xù)至今，但辯證地看，這個慘痛的教訓正是我國臨床試驗管理良性發(fā)展的里程碑。中醫(yī)藥臨床研究發(fā)展時間尚短、基礎薄弱、證據(jù)欠佳，目前仍缺乏適合中醫(yī)藥學特點的臨床研究方法，難以達到客觀量化與規(guī)范化，可重復性低，影響了結果的可靠性；同時中醫(yī)藥臨床試驗質量標準與保障機制未完全建立，研究技術標準及第三方監(jiān)查、稽查的推廣應用還需要逐漸被接受[9]。

解決這一問題，從提倡臨床研究實施的精細化管理開始，試驗注冊、風險管理、有因稽查、中心化監(jiān)查、研究者依從性控制以及受試者依從性控制6大環(huán)節(jié)必不可少，隨著信息技術的快速進展，成熟的互聯(lián)網、云技術、數(shù)據(jù)管理技術、人工智能、可穿戴設備等在臨床試驗質量管理中大有可為。

2.4 研究結果報告不規(guī)范

目前國內臨床研究的報告質量普遍偏低，報告內容沒有對所有臨床試驗必需的環(huán)節(jié)進行描述，往往重視結果、輕視過程，因此難以形成令人信服的結論。以RCT的報告規(guī)范CONSORT為例[10]，國際知名期刊多以其為審稿標準，以促進高質量的研究論文發(fā)表，而國內的中文期刊卻鮮有應用CONSORT標準。我們應當認識到，高質量臨床研究的誕生不僅需要嚴謹、科學的設計和實施，其結果的報告、展示亦至關重要，有利于閱讀者獲知、信任研究信息，促進有效證據(jù)的傳播。

為促進中醫(yī)藥臨床研究的規(guī)范報告，中國循證醫(yī)學中心、北京中醫(yī)藥大學及香港浸會大學等工作團隊共同制定和推廣了中醫(yī)臨床研究相關報告規(guī)范。如果說臨床試驗注冊是嚴格把控臨床研究的入口關，那么中醫(yī)臨床研究報告與發(fā)表規(guī)范就是為其把好最后的出口關。

2.5 臨床證據(jù)轉化不及時

臨床研究證據(jù)轉化的直接形式即制定臨床實踐指南，2011年第一部基于循證醫(yī)學方法制訂的中醫(yī)臨床實踐指南《中醫(yī)循證臨床實踐指南》正式出版發(fā)布。截至2014年，我國已制定470項中醫(yī)臨床實踐指南，涉及內、外、婦、兒等各科臨床常見病種，其中包括2007-2010WHO西太區(qū)和中國中醫(yī)科學院聯(lián)合制定的28個病種的中醫(yī)循證臨床實踐指南。然而，文獻證據(jù)質量普遍偏低、中醫(yī)特色和規(guī)范化的編制方法難以統(tǒng)一以及指南制訂與實際應用間還存在一定差距等都是現(xiàn)實存在的問題。

要解決這些問題，首先必須從指南制定的方法學源頭進行修正，建立適合中醫(yī)藥診治特點的證據(jù)及推薦意見分級標準；建立指南制定后的后效評價機制，以評估已制訂指南的臨床應用情況；建立指南及時更新、修訂機制，以不斷提高指南的普遍適用性。其次，建立科學的指南制定路徑，從提出臨床問題到獲得研究證據(jù)再到形成推薦意見，規(guī)范、有序地完成一部指南的制定工作，提升臨床研究證據(jù)轉化的效率。

3 我們的實踐：從理念到方法

中國工程院楊勝利院士曾多次指出：臨床醫(yī)學研究薄弱已經成為轉化醫(yī)學發(fā)展的重要掣肘環(huán)節(jié)。因此必須從關鍵的薄弱領域展開探索和實踐以提升臨床研究的質量，促進轉化醫(yī)學的發(fā)展。

3.1 建立群體個體相結合的中醫(yī)評價方法

中醫(yī)臨床的核心即整體觀念和辨證論治；整體觀念考慮臨床共性問題，但是缺乏規(guī)范的研究；辨證論治注重患者的個性特征，但診療元素復雜，難以客觀的評價。因此，建立群體個體相結合的中醫(yī)評價方法是解決中醫(yī)評價共識度不足的有效策略。

3.1.1 中醫(yī)群體效應評價方法

采用多中心、隨機對照、雙盲的試驗設計完成對中醫(yī)藥群體效應的評價。以2013年發(fā)表的芪參益氣方對心肌梗死二級預防的臨床試驗研究為例[11]，研究對16個分中心的3505例心?；颊撸捎密螀⒁鏆獾瓮枧c腸溶阿司匹林對照，以心血管死亡、非致死性再梗、卒中等終點事件作為主要結局，證實了中醫(yī)方劑在心肌梗死二級預防中的臨床價值和安全性，實現(xiàn)了中心隨機化、分配隱藏、雙盲雙模擬等方法，為中醫(yī)群體化研究做出了標桿性的方法學示范。

3.1.2 中醫(yī)個體化評價方法

群體證據(jù)對于解決中醫(yī)臨床問題適用性不夠精確，中醫(yī)臨床個體化診療的特點和優(yōu)勢應有個體化方法進行評價和展示。本團隊通過創(chuàng)建循證目標成就評量（GAS）中醫(yī)個體證據(jù)評價方法[12]，設定個體的評價指標，定量評價各指標實現(xiàn)程度，對各指標賦予權重，計算合計分值以評價個體診療的效應，其優(yōu)勢在于客觀指標與主觀結局相融合、醫(yī)患共同確定評價指標、證候要素權重分級量化，敘事循證醫(yī)學理念與辨證論治相結合，解決了中醫(yī)臨床個體化診療評價中復雜多維的問題。單病例隨機對照試驗（N-of-1 Trials）是針對個體化治療療效評價最直接的試驗設計，故以N-of-1 Trials的方法為基礎，構建了基于貝葉斯理論（Bayes）的單病例試驗設計方法，合理解決基于單病例設計的中醫(yī)個體化證據(jù)累積和強化問題，進而又形成了個性到共性的歸納[13]。

3.1.3 群體個體相結合中醫(yī)評價方法的建立

通過構建中醫(yī)循證病例報告系統(tǒng)（CECS），將群體、個體化研究方法有機結合起來。CECS有效接駁群體證據(jù)和個體研究，對個體應用證據(jù)進行長時程評價，獲得個性結果，不斷累積病例，歸納共性，進而更新群體證據(jù)。目前已在全國10省份25家醫(yī)院、科研機構推廣應用。

3.2 建立中醫(yī)臨床研究報告標準和質控技術體系

高質量證據(jù)的展示是證明中醫(yī)療效的必備條件。臨床研究報告標準缺乏、研究實施過程缺少質控，成為影響中醫(yī)證據(jù)質量的重要因素。建立中醫(yī)臨床研究報告國際標準和行業(yè)標準；形成了一套完整的研究實施質量控制技術，以提升中醫(yī)臨床證據(jù)質量。

3.2.1 建立中醫(yī)臨床群體、個體研究報告標準

制訂了中醫(yī)方劑隨機對照試驗報告標準（CONSORT CHM Formula）[14]，作為最具權威的RCT國際報告標準CONSORT的擴展版，CONSORT CHM Formula是首次針對中醫(yī)方劑的RCT國際報告標準，體現(xiàn)了證候、組方原理等中醫(yī)特色理論。CONSORT CHM Formula的應用和推廣，將極大地提高中醫(yī)方劑臨床試驗的報告質量，推動中藥復方獲得國際認可。

在個體化研究報告方面，針對中醫(yī)傳統(tǒng)病案存在的報告偏倚問題，制訂了中醫(yī)病例報告標準（CARC）[15]，在行業(yè)質量標準領域產生了較大影響。

3.2.2 建立中醫(yī)臨床研究的質量控制技術體系

鑒于中醫(yī)相對復雜的臨床診療，針對中醫(yī)臨床研究中可能出現(xiàn)的實施質量問題，建立了適于中醫(yī)臨床研究的質量控制技術體系，涵蓋了中醫(yī)臨床研究設計、測量、評價的全部環(huán)節(jié)，保障臨床研究方法學在中醫(yī)診療環(huán)節(jié)的有效執(zhí)行，運用信息技術手段完善多重證候診斷、舌脈信息收集、多劑型藥品管理、服藥和研究依從性保障等中醫(yī)臨床研究環(huán)節(jié)，有效實現(xiàn)了中醫(yī)臨床變異性信息向循證研究規(guī)范化效應的轉化。

3.3 建立藥癥關聯(lián)方法闡釋中醫(yī)藥多途徑微效應機制

基于中醫(yī)臨床研究提供的全面信息，建立藥癥相關網絡方法，闡釋中醫(yī)臨床的特色效應機制——多途徑微效應，從而在宏觀和微觀兩個方面對中醫(yī)療效進行相互驗證。以臨床證實有效的芪參益氣方為例，采用系統(tǒng)生物學藥癥網絡方法，分析中醫(yī)方劑防治心肌梗死的通路和效應靶點。

4 討論

經過近10余年的努力，隨著國家臨床醫(yī)學研究中心的建立與完善，我國的臨床研究取得了長足的進展，產出許多高質量的“中國臨床證據(jù)”，并登上了頗有影響力的國際期刊，為我國臨床醫(yī)學不斷發(fā)展建立了良性的研究機制。

值得注意的是，目前中醫(yī)臨床研究證據(jù)質量仍待提高，且面臨群體化證據(jù)生產與個體化證據(jù)應用不同步的挑戰(zhàn)。中醫(yī)群體、個體結合的研究評價方法、報告標準和質量控制技術的建立，以及單病例隨機對照試驗和貝葉斯分析等個體化研究方法的成熟，有助于解決這一問題，個體化的研究經過長期的追蹤隨訪、整體和動態(tài)的評價，形成積累后的強化證據(jù)，能夠進一步提高證據(jù)的精準性與適用性。此外，重視發(fā)展敘事循證醫(yī)學，敘事與循證理念在中醫(yī)研究中的整合能夠展現(xiàn)中醫(yī)特色優(yōu)勢，充實證據(jù)內涵，實現(xiàn)患者的個體評價。藥癥關聯(lián)網絡研究建立在臨床效應特點明確的基礎上，闡釋了中醫(yī)臨床多途徑微效應的特色機制。

中醫(yī)臨床研究與評價是一個系統(tǒng)工程。戰(zhàn)略上應采取國家組織引導、社會（企業(yè)）積極參與的方針[9]，著眼于重大疾病，從現(xiàn)代醫(yī)學未能完全解決的臨床問題著手，以體現(xiàn)中醫(yī)整體觀、辨證論治的特色設計為基礎，注重個體化、縱向長時程，實現(xiàn)患病個體的整體評價，并結合臨床基礎轉化研究，闡明中醫(yī)方藥交互整合發(fā)揮作用的機制。從而形成在臨床證據(jù)、效應特點、作用機制三個方面全面驗證中醫(yī)藥臨床療效的方法技術體系。