阿帕替尼治療合并有KDR基因突變的晚期腎上腺皮質(zhì)癌獲長(zhǎng)期緩解1例報(bào)道

楊暉，周麗，劉標(biāo)，錢(qián)軍

0 引言

腎上腺皮質(zhì)癌（adrenocortical carcinoma,ACC）是一種罕見(jiàn)且具有高度侵襲性的惡性病變。局限期患者的治療以根治性手術(shù)為主，晚期ACC的治療方案一般都是基于非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或者回顧性研究，因此關(guān)于晚期ACC治療的推薦意見(jiàn)證據(jù)等級(jí)大多在Ⅱ～Ⅳ級(jí)。蘇州市立醫(yī)院（東區(qū)）腫瘤科近期使用甲磺酸阿帕替尼治療1例合并有KDR（kinase domain receptor）基因突變的晚期非功能性ACC患者，療效顯著。為提高對(duì)ACC治療的認(rèn)識(shí)，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行討論，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

患者男，56歲，2015年5月底體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)右側(cè)腎上腺巨大占位，當(dāng)時(shí)無(wú)任何不適癥狀，進(jìn)一步進(jìn)行腎上腺皮質(zhì)功能檢查未見(jiàn)異常。同年6月4日行“右側(cè)腎上腺+右腎部分切除術(shù)”，術(shù)中見(jiàn)：右側(cè)腎上腺位置巨大腫塊，大小13 cm×10 cm，腫塊下極與腎臟上極相連，術(shù)后病理：（右腎上腺）腎上腺皮質(zhì)腫瘤。免疫組織化學(xué)：CgA（-），Inhibin-α（-），Vimentin（+），Syn（+），CD56（+），CK7（-），AE1/AE3（+/-），CD10（-），S100（-），Ki67（+＜1%），PAX8（-），RCC（-），WT-1（-），CD34（-），Actin（-），CK8/18（-），CD99（+），CK5/6（-），Melan A（+），B-catenin（-/+）。術(shù)后未予特異性抗腫瘤治療。2016年7月隨訪中CT檢查發(fā)現(xiàn)：右腎腫塊，兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)，考慮為轉(zhuǎn)移癌，見(jiàn)圖1～3。7月26日再行“右腎切除術(shù)”，術(shù)后病理：（右腎）腎上腺皮質(zhì)癌伴出血和壞死，癌組織浸潤(rùn)周?chē)窘M織，累及腎周被膜，腎實(shí)質(zhì)未見(jiàn)明確累及，脈管內(nèi)見(jiàn)癌栓，輸尿管切緣未見(jiàn)癌累及?？紤]患者診斷為ACC，Ⅳ期，屬疾病晚期，以系統(tǒng)性姑息治療為主。遂于8月23日～10月5日予吉西他濱+奧沙利鉑方案化療四周期（吉西他濱 1.0 g/m2，奧沙利鉑100 mg/m2，每14天為一周期），10月25日復(fù)查胸部CT顯示雙肺病灶增多增大，見(jiàn)圖1～3，按RECIST標(biāo)準(zhǔn)療效評(píng)價(jià)為進(jìn)展。

圖1 治療前左上肺靶病灶一(0.63 cm增大至1.15 cm)Figure1 The first target lesion in upper left lung increased from 0.63cm to 1.15cm before treatment

圖2 治療前左上肺靶病灶二(1.44 cm增大至2.09 cm)Figure2 The second target lesion in upper left lung increased from 1.44cm to 2.09cm before treatment

1.2 高通量測(cè)序

征得患者知情同意后，對(duì)50個(gè)具有治療靶點(diǎn)的常見(jiàn)腫瘤突變基因進(jìn)行了高通量二代測(cè)序，第二次手術(shù)石蠟標(biāo)本和外周血同時(shí)送檢，測(cè)序深度為500X，測(cè)序基因結(jié)果見(jiàn)表1。發(fā)現(xiàn)患者存在KDR基因第6/11/18/29外顯子突變（11號(hào)外顯子Q472H突變，6,18,29無(wú)義突變）。

1.3 治療與隨訪

患者于2016年10月27日起試予甲磺酸阿帕替尼500 mg qd口服治療，至11月25日復(fù)查CT提示兩肺3枚靶病灶較前縮小44.6%，另外有一枚非靶病灶完全消失，療效判定為PR，見(jiàn)圖4～7。2016年12月26日、2017年2月23日再次復(fù)查CT，上述靶病灶仍在進(jìn)一步縮小，最近一次復(fù)查時(shí)間為2018年6月，仍維持PR狀態(tài)。治療后患者一般情況好，有Ⅰ度乏力，手足皮膚反應(yīng)Ⅰ～Ⅱ度，目前仍在繼續(xù)治療，并隨訪觀察中。

2 討論

腎上腺皮質(zhì)癌起源于腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞，具有高度侵襲性，臨床罕見(jiàn)，人群中的年發(fā)病率為1.0～2.0/100萬(wàn)人，實(shí)際發(fā)病率可能略高。ACC根據(jù)臨床表現(xiàn)分為功能性和無(wú)功能性?xún)深?lèi)，功能性ACC占45%～60%，混合或單純分泌皮質(zhì)醇、雄激素[1]。無(wú)功能性ACC起病隱匿，多以腹部包塊、脹痛等原因就診，半數(shù)患者以轉(zhuǎn)移癥狀為其首發(fā)的臨床表現(xiàn)[2]。近年來(lái)研究顯示ACC的分子機(jī)制主要與基因突變、細(xì)胞因子表達(dá)異常、miRNA失調(diào)、DNA甲基化等諸多因素有關(guān)。Xu等[3]研究顯示70.83%（128/169例）的腎上腺皮質(zhì)癌患者VEFG表達(dá)水平升高。

圖3 治療前左下肺靶病灶三(0.48 cm增大至1.12 cm)Figure3 The third target lesion in lower left lung increased from 0.48cm to 1.12cm before treatment

早期的腎上腺皮質(zhì)癌治療手段主要是在影像學(xué)檢查和內(nèi)分泌標(biāo)志物檢查的基礎(chǔ)上，由經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生進(jìn)行R0切除。在有經(jīng)驗(yàn)的中心，對(duì)局限性的腎上腺皮質(zhì)癌來(lái)說(shuō)，腹腔鏡下的腎上腺切除和開(kāi)放手術(shù)一樣安全、有效。因腎上腺皮質(zhì)癌極易復(fù)發(fā)，米托坦可以用作輔助治療藥物。有國(guó)際多中心的研究建議使用腫瘤分期、切除是否徹底、以及Ki-67指數(shù)作為預(yù)測(cè)模型來(lái)判斷是否有必要使用米托坦作為術(shù)后輔助治療[4]。

表1 與用藥相關(guān)的突變Table1 Drug-related mutation

在進(jìn)展期或者復(fù)發(fā)并且不能完全切除的ACC患者中，單純手術(shù)治療是不夠的。這些病例可以使用米托坦單藥或者聯(lián)合化療藥物。在最近發(fā)表的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，化療方案依托泊苷+阿霉素+順鉑聯(lián)合米托坦（EDP+米托坦）及鏈唑霉素聯(lián)合米托坦）的比較中，EDP+米托坦方案在緩解率和PFS均優(yōu)于鏈唑霉素+米托坦方案。關(guān)于新的化療方案研究目前也有了一定的進(jìn)展，例如吉西他濱聯(lián)合卡培他濱[5]、多西他賽聯(lián)合順鉑[6]均是可能的二線(xiàn)或三線(xiàn)化療方案。對(duì)內(nèi)分泌分泌過(guò)量具有相關(guān)癥狀的患者，可以用類(lèi)固醇類(lèi)的抑制劑對(duì)癥處理。

圖4 治療后左上肺靶病灶一(1.15 cm縮小至0.65 cm)Figure4 The first target lesion in upper left lung decreased from 1.15cm to 0.65cm after treatment

圖5 治療后左上肺靶病灶二(2.09 cm縮小至1.11 cm)Figure5 The second target lesion in upper left lung decreased from 2.09cm to 1.11cm after treatment

圖6 治療后左下肺靶病灶三(1.12 cm縮小至0.64 cm)Figure6 The third target lesion in lower left lung decreased from 1.12cm to 0.64cm after treatment

圖7 治療后右上肺非靶病灶消失Figure7 Non-target lesion in right upper lung disappeared after treatment

近年來(lái)在晚期ACC患者中開(kāi)展了多項(xiàng)針對(duì)類(lèi)胰島素生長(zhǎng)因子1（insulin-like growth factor 1,IGF1）、表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）、m-TOR以及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的臨床研究，但其研究結(jié)果均顯示只對(duì)極少部分患者有效，并未取得無(wú)進(jìn)展生存及總生存的獲益，同時(shí)也未發(fā)現(xiàn)可以預(yù)測(cè)療效的分子標(biāo)志物。

KDR激酶功能區(qū)受體，又稱(chēng)內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體Ⅱ（vascular endothelial growth factor receptor Ⅱ,VEGFR2）, 主要介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，導(dǎo)致血管通透性的增高，并阻止內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、維持內(nèi)皮細(xì)胞的存活、與胚胎期內(nèi)皮細(xì)胞的分化有關(guān)，是VEGF在腫瘤新生血管形成中發(fā)揮功能的主要受體，抑制它的激酶活性就可以抑制KDR的生物活性。以KDR為靶點(diǎn)進(jìn)行腫瘤的抑制血管治療比直接以腫瘤細(xì)胞為靶向的治療具有如下優(yōu)點(diǎn)：治療藥物易到達(dá)作用部位，不會(huì)產(chǎn)生多藥耐藥性、廣譜性和不良反應(yīng)小等，雖然不同腫瘤來(lái)源的血管類(lèi)型不同，但受VEGF/KDR信號(hào)途徑的調(diào)控這一點(diǎn)是共同的。因此，以KDR為靶點(diǎn)抑制新生血管α的形成將成為一種很有希望治愈腫瘤的方法，并逐漸成為當(dāng)今的一個(gè)主要方向。有報(bào)道帕唑帕尼治療在有KDR基因突變的轉(zhuǎn)移性血管肉瘤及基底細(xì)胞癌中顯示了良好的療效[7-8]，另外瑞戈非尼的臨床研究也顯示對(duì)其KDR R961W突變的晚期結(jié)直腸癌患者療效更為顯著。晚期ACC患者中VEFG表達(dá)水平顯著升高，提示對(duì)于存在KDR基因突變的患者抗VEGFR-2治療可能有效。值得注意的是，索拉菲尼和舒尼替尼在以往的體外實(shí)驗(yàn)中已被證實(shí)具有抑制KDR活性的能力[9]，因此考慮給予抗VEGFR-2靶向治療。

甲磺酸阿帕替尼是新一代的小分子VEGFR-2酪氨酸激酶高效抑制劑，高度選擇性競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制腫瘤組織新血管生成。其對(duì)VEGFR-2的IC50（nmol/L）是舒尼替尼的1/5，索拉菲尼的1/45[10]。2014年11月獲得CFDA批準(zhǔn)作為1.1類(lèi)新藥上市，目前主要用于國(guó)人晚期胃癌三線(xiàn)及三線(xiàn)以上治療，顯示了一定療效并且安全性良好。該藥在非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、食管癌等常見(jiàn)腫瘤中的臨床研究也正在進(jìn)行。

3 總結(jié)

該例患者為無(wú)功能性ACC，以腹部巨大包塊就診，無(wú)明顯臨床癥狀，初次手術(shù)后1年左右出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，傳統(tǒng)的細(xì)胞毒治療無(wú)效。高通量二代測(cè)序提示存在KDR基因突變，給予甲磺酸阿帕替尼500 mg qd治療后效果顯著，疾病部分緩解并且目前仍處于持續(xù)緩解狀態(tài)。提示對(duì)于晚期ACC患者尤其是存在KDR基因突變者，抗VEGFR-2治療可能是一種新的選擇。雖然目前阿帕替尼治療晚期KDR突變型ACC沒(méi)有明確的臨床相關(guān)性，但我們通過(guò)成功治療這例KDR基因突變（11號(hào)外顯子Q472H突變）的患者，顯示了高通量二代測(cè)序技術(shù)在臨床罕見(jiàn)腫瘤中應(yīng)用具有巨大價(jià)值，通過(guò)識(shí)別一些潛在的可治療靶點(diǎn)，采取異病同治的策略，為晚期ACC甚或其他罕見(jiàn)腫瘤的診治提供了新的思路和治療方案。

[編輯：黃園玲；校對(duì)：楊卉]