早期宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素分析及列線圖預(yù)測模型的構(gòu)建

莊金滿，盧婉婷，黃玉秀，胡志堅，林征，何斐

0 引言

宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤之一，嚴重威脅著女性健康，其發(fā)病率僅次于乳腺癌[1]。目前早期宮頸癌的治療以根治性子宮切除術(shù)為主，據(jù)文獻報道，早期宮頸癌的轉(zhuǎn)移率較低，所以較少聯(lián)合淋巴結(jié)切除術(shù)[2-3]。在實踐中，對于早期宮頸癌實施根治性子宮切除聯(lián)合淋巴結(jié)切除治療仍存在爭議[4-5]。雖然淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移未列入2009版國際婦產(chǎn)科協(xié)會（FIGO）分期標準，但是其仍是宮頸癌擴散的主要方式[6-7]，其中盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與宮頸癌死亡率相關(guān)[8]。目前對于只行根治性子宮切除而未行淋巴結(jié)清掃的早期宮頸癌患者，臨床上尚缺乏對其淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移的綜合判斷指標來評價患者是否需要進行進一步的治療。因此，發(fā)現(xiàn)有價值的宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高危因素，建立有效使用的預(yù)測模型，可以幫助臨床醫(yī)師識別高風險患者，實行進一步治療。

列線圖能夠整合更多的臨床病理參數(shù)實現(xiàn)個體化預(yù)測，是一種代替復(fù)雜數(shù)學公式的計算圖表，可將回歸分析的結(jié)果以直觀的圖形化形式呈現(xiàn)，其廣泛應(yīng)用于婦產(chǎn)科領(lǐng)域，對于個體化、精確的預(yù)測預(yù)后有著重要意義[9-11]。本研究納入432例早期宮頸癌患者，通過Logistic回歸分析法和列線圖模型評價早期宮頸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性收集2009年9月—2017年3月福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院婦科行子宮切除及淋巴結(jié)清掃術(shù)并經(jīng)病理組織學確診的432例早期（2009版FIGO分期為ⅠA～ⅡB期）宮頸癌患者的一般資料以及術(shù)后的臨床病理因素，包括：年齡、絕經(jīng)情況、流產(chǎn)情況、宮頸糜爛情況、病理類型、分化程度、腫瘤大小、宮旁浸潤情況、淋巴血管浸潤情況、手術(shù)方式等。將病理類型中除鱗癌外的類型稱為非鱗癌，包括腺癌、小細胞癌等；將分化程度的低分化稱為分化差，其余類型稱為分化良好，包括中分化、高分化、高-中分化、中-低分化等。排除其他部位轉(zhuǎn)移癌、術(shù)中未行淋巴結(jié)切除、因良性病變行子宮切除后再行補充手術(shù)的宮頸癌患者?；颊呔炇鹬橥鈺?，且本研究已通過福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 統(tǒng)計學方法

計數(shù)資料用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，兩組間例數(shù)（構(gòu)成比）的比較用χ2檢驗或Fisher精確檢驗進行分析。運用單因素和多因素Logistic回歸分析確定早期宮頸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素，計算比值比（odds ratio,OR）及其95%可信區(qū)間（95%confidence interval, 95%CI），并建立列線圖模型。用一致性系數(shù)（consistency index, C-index）評估該模型預(yù)測性能，用校準曲線判斷其預(yù)測符合度。C-index值的范圍為0.5～1.0，其中C-index值等于0.5時，表示模型完全沒有預(yù)測能力；C-index值為0.5～0.7時，表示模型具有較低準確度；C-index值為＞0.70～0.9時，表示模型具有較高準確度; C-index值為＞0.9時，表示模型具有高準確度。校準曲線是預(yù)測風險和患者真實轉(zhuǎn)移風險的圖像比較，預(yù)測風險越接近于標準曲線，則模型的符合度越好。所有數(shù)據(jù)采用SPSS23.0軟件進行統(tǒng)計分析，列線圖用R軟件進行。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

納入的432例早期宮頸癌患者，平均年齡為48（25～74）歲，其中Ⅰ期患者320例，Ⅱ期患者112例，Ⅰ期患者有47例出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，Ⅱ期患者有37例發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，共有84例患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，陽性率19.4%（84/432）。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組無宮頸糜爛、腫瘤最大徑＞3 cm、宮旁浸潤、淋巴血管間隙浸潤的發(fā)生率均高于淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移組，見表1。

2.2 Logistic回歸分析

單因素Logistic回歸分析顯示：無宮頸糜爛、腫瘤最大徑＞3cm、宮旁浸潤、淋巴血管間質(zhì)浸潤是影響早期宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素（P＜0.05），見表2。

以單因素篩選出有統(tǒng)計學意義的影響因素作為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：腫瘤最大徑＞3 cm、宮旁浸潤、淋巴血管間質(zhì)浸潤是早期宮頸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，其OR分別為1.98（95%CI： 1.17～3.34）、2.64（95%CI： 1.28～5.44）、4.77（95%CI： 2.60～8.75）。

2.3 列線圖模型的建立和評估

根據(jù)多因素Logistic回歸分析篩選出的變量（腫瘤最大徑、宮旁浸潤、淋巴血管間隙浸潤）建立預(yù)測早期宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險的列線模型，其中淋巴血管間隙浸潤所占的分值最高，說明其對早期宮頸癌術(shù)后患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測比較重要，見圖1。預(yù)后指標對應(yīng)的分數(shù)相加得出總分，通過總分得出對應(yīng)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率。例如一個患者腫瘤最大徑＞3 cm且有淋巴血管間隙浸潤，該患者對應(yīng)的腫瘤最大徑＞3 cm的分數(shù)為42.5，淋巴血管間隙浸潤的分數(shù)為100，所以總分為42.5+100=142.5，總分數(shù)142.5對應(yīng)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風險值為49.25%。

表1 早期宮頸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和未轉(zhuǎn)移組的情況比較(n(%))Table1 Comparison of general data of early-stage cervical cancer patients between lymph node metastasis and nonlymph node metastasis groups (n(%))

該模型在經(jīng)過400次Bootstrap自抽樣內(nèi)部驗證[12]后，其C-index值為0.687，提示通過此列線圖所得預(yù)測與實際觀察的一致性符合標準，列線圖具有符合標準的分辨率。校準曲線見圖2，預(yù)測值與真實值之間符合度的平均絕對誤差為0.025，預(yù)測風險接近于實際風險，符合度好。

3 討論

根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的數(shù)據(jù)，宮頸癌每年新增病例53萬，約25萬女性因?qū)m頸癌死亡，其中發(fā)展中國家占80%[13]。在2018版的美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南上指出影響早期宮頸癌的高危因素主要是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，據(jù)相關(guān)文獻報道，宮頸癌在早期就可出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移率為10%～30%，對宮頸癌的治療及預(yù)后有極大的影響[14-17]。因此，判斷淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移可為早期宮頸癌患者提供更好的治療方案以改善其預(yù)后。

表2 早期宮頸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素和多因素的Logistic回歸分析Table2 Univariate and multiple Logistic regression analysis of patents with early-stage cervical cancer

臨床上與宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)的病理因素中，腫瘤最大直徑、宮旁浸潤、淋巴血管間隙浸潤是當前報道較一致的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移獨立危險因素。有學者研究發(fā)現(xiàn)腫瘤最大徑越大，其發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險越大，OR范圍為1.073～4.286[18-21]。本研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤最大徑＞3 cm發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險是腫瘤最大徑≤3 cm的1.98倍（95%CI： 1.17～3.34），即腫瘤最大直徑越大發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性越大，與上述研究一致。有文獻報道宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與宮旁浸潤和淋巴血管間隙浸潤存在一定的相關(guān)性，其OR值分別為1.966～36.808[22-23]、2.592～14.674[22,24]。本研究也證實了上述研究結(jié)果，宮旁浸潤發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險的OR為2.64（95%CI： 1.28～5.44），淋巴血管間隙浸潤發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險的OR為4.77（95%CI：2.60～8.75）。

圖1 預(yù)測宮頸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險的列線圖Figure1 A nomogram to predict lymph node metastasis of early-stage cervical cancer

圖2 預(yù)測宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移列線圖模型的校準曲線Figure2 Calibration curves of a nomogram to predict lymph node metastasis of early-stage cervical cancer

本研究尚存在一些不足之處：（1）本列線圖模型目前只經(jīng)過內(nèi)部驗證，仍需進行外部驗證。（2）本研究應(yīng)用的是回顧性數(shù)據(jù)，難免會受到固有資料的影響。

綜上所述，對于有腫瘤最大徑＞3 cm、宮旁浸潤和淋巴血管間隙浸潤的高危患者，臨床上要引起高度關(guān)注，其有可能同時存在或發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。構(gòu)建的列線圖可以成為判斷只行根治性子宮切除而未行淋巴結(jié)清掃的早期宮頸癌患者是否行進一步治療的參考依據(jù)。