外周血中性粒細(xì)胞及血小板與淋巴細(xì)胞的比值與局部晚期鼻咽癌預(yù)后及療效的相關(guān)性

唐紅，吳偉莉，金風(fēng)，龍金華，李媛媛，羅秀玲，龔修云，陳瀟瀟，張芒，楊春李

0 引言

近年來，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值（NLR）和血小板與淋巴細(xì)胞的比值（PLR）作為炎性因子的重要代表之一，被證實(shí)與多種腫瘤的預(yù)后相關(guān)。NLR被證實(shí)為腎癌、胰腺癌、食管癌、胃癌等多種腫瘤的獨(dú)立預(yù)后因素之一[1-4]，PLR在胃癌、肝癌等惡性腫瘤預(yù)后中也具有重要價值[5-6]。

盡管目前對于NLR及PLR可預(yù)測鼻咽癌患者預(yù)后已初步被報道[7-9]，但缺乏針對局部晚期鼻咽癌的報道，且治療方案不統(tǒng)一，故NLR及PLR是否可預(yù)測局部晚期鼻咽癌患者預(yù)后存在一定爭議。因此，我們分析了一項(xiàng)隨機(jī)前瞻性臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，探討NLR與PLR對局部晚期鼻咽癌患者治療療效的臨床預(yù)測價值，并探討NLR及PLR在指導(dǎo)局部晚期鼻咽癌患者選擇時辰化療時是否有臨床指導(dǎo)意義。

1 資料與方法

1.1 選擇標(biāo)準(zhǔn)

（1）經(jīng)病理確診的初治Ⅲ～Ⅳa/b期鼻咽癌患者（根據(jù)2010年UICC分期標(biāo)準(zhǔn)[10]），均有可測量的腫瘤病灶；（2）KPS≥70；（3）年齡18～70歲，性別不限；（4）無主要器官的功能障礙，骨髓造血功能、肝、腎功能正常；（5）無急性損傷、急性炎性反應(yīng)、血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾??；（6）患者無體格或精神疾病，并經(jīng)研究者認(rèn)為患者可完全或充分理解本研究可能存在的并發(fā)癥；（7）無妊娠或者泌乳期間。

1.2 臨床資料

收集2015年7月至2016年12月一項(xiàng)來自貴州省腫瘤醫(yī)院頭頸腫瘤科隨機(jī)前瞻性臨床試驗(yàn)（臨床試驗(yàn)注冊號：ChiCTRNCT02937519）的病理診斷明確的局部晚期（2010年UICC分期為Ⅲ期或Ⅳa/b期）鼻咽癌患者的臨床信息。108例患者隨機(jī)分為常規(guī)組55例及時辰組53例；其中男78例、女30例；中位年齡47歲（18～68歲）；Ⅲ期21例、Ⅳa/b期87例，T1+T2期共7例、T3+T4期101例，N0+N1期32例、N2+N3期76例。常規(guī)組：男43例，女12例；中位年齡45（18～68）歲；Ⅲ期10例，Ⅳ期45例；中位NLR值3.02（1.07～5.53）；中位PLR值182.43（67.86～328.77）。時辰組：男35例、女18例；中位年齡（19～65歲）；Ⅲ期11例、Ⅳ期42例；中位NLR值2.28（1.01～8.17）；中位PLR值137.60（50.43～454.43）。

1.3 治療方法

（1）放療方法：兩組均采用適型調(diào)強(qiáng)放療（intensity modulated radiation therapy, IMRT），6MV-X放射源，劑量：GTVnx 69.96～73.92 Gy/33 f，PTVnx 69.96 Gy/33 f，PGTVnd 69.96 Gy/33 f，PTV1 60.06 Gy/33 f，PTV2 50.96 Gy/28 f，7～8周完成。（2）化療方法：誘導(dǎo)化療采用TPF方案，21天/周期，共2周期。常規(guī)組：多西他賽75 mg/m2，靜脈滴注，d1；順鉑75 mg/m2，靜脈滴注，d1天；氟尿嘧啶750 mg/（m2·d），d1～d5持續(xù)靜脈泵入（120 h）。時辰組：用藥劑量同常規(guī)組。多西他賽：凌晨03：30～04：30，d1，靜脈滴注；順鉑10：00～22：00，d1～5，靜脈泵入；氟尿嘧啶22：00～10：00靜脈泵入。以上同步放化療采用單藥順鉑化療2周期，21天/周期。常規(guī)組：順鉑100 mg/m2，d1、d22，靜脈滴注。時辰組：順鉑100 mg/m2，第1天及第22天10：00～22：00靜脈泵入。N3期及放療后3月復(fù)查總體療效未達(dá)CR的患者行2周期輔助化療，方案同誘導(dǎo)化療。

1.4 近期療效評價及隨訪

按1.1版實(shí)體瘤治療療效評價標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）[11]于放療結(jié)束即刻及放療結(jié)束后3月進(jìn)行評價療效。

1.5 NLR、PLR的定義及分組

統(tǒng)計(jì)患者治療前1周內(nèi)血常規(guī)中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及血小板的絕對值，NLR定義為中性粒細(xì)胞絕對值/淋巴細(xì)胞絕對值，PLR定義為血小板絕對值/淋巴細(xì)胞絕對值。計(jì)算出全組NLR及PLR值，按從小到大的順序排列NLR及PLR，分別取第54及第55位NLR及PLR值，取其平均值即NLR及PLR中位值。以患者治療前NLR及PLR的中位數(shù)作為患者NLR及PLR的截?cái)嘀翟俜纸M?！芙?cái)嘀嫡邽榈徒M，＞截?cái)嘀嫡邽楦呓M。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者將會按1：1的配置比例隨機(jī)分配到組1和組2。隨機(jī)的區(qū)組大小由統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)人員確定，且每個區(qū)組內(nèi)包含的組1和組2的患者人數(shù)相等。通過計(jì)算機(jī)隨機(jī)組1與組2的入組順序，患者按此隨機(jī)順序入組，并且在整個試驗(yàn)過程中保持不變。采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，對于正態(tài)分布或者經(jīng)轉(zhuǎn)化服從正態(tài)分布的資料采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)（%）表示，采用普通卡方或似然比卡方檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 即刻及治療3月后的療效

放療結(jié)束時總體即刻療效達(dá)完全緩解（complete response, CR）15例、部分緩解（partial response, PR）87例、疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）4例、疾病進(jìn)展（progressive disease, PD）2例；原發(fā)灶CR 34例、PR 70例、SD 3例、PD 1例，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)達(dá)CR 30例、PR 67例、SD 2例、PD 0例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移1例。常規(guī)化療組55例，時辰化療組53例。88例患者隨訪到放療后滿3月療效，其中原發(fā)灶療效達(dá)CR 65例、PR 21例；轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)療效達(dá)CR 55例、PR 18例、SD 1例；發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移3例（其中2例患者未隨訪到原發(fā)灶及淋巴結(jié)療效），故治療結(jié)束3月后總體療效達(dá)CR 58例、PR 26例、SD 1例、PD3例。

2.2 臨床特征結(jié)果

108例患者治療前NLR平均值為2.80±1.29，其中Ⅳa/b期患者的NLR平均值高于Ⅲ期患者（P=0.010），T3+T4期較T1+T2期有增高趨勢（P=0.089）。治療前PLR平均值為160.87±65.85，其中Ⅳa/b期高于Ⅲ期患者（P=0.010），見表1。

表1 108例鼻咽癌患者不同臨床特征的中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)及血小板與淋巴細(xì)胞比值(PLR)比較 (±s)Table1 Comparison of neutrophil-to-lymphocyte ratio(NLR) and platelet-to-lymphocyte ratio(PLR) in 108 patients with nasopharyngeal carcinoma(NPC) (±s)

表1 108例鼻咽癌患者不同臨床特征的中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)及血小板與淋巴細(xì)胞比值(PLR)比較 (±s)Table1 Comparison of neutrophil-to-lymphocyte ratio(NLR) and platelet-to-lymphocyte ratio(PLR) in 108 patients with nasopharyngeal carcinoma(NPC) (±s)

Factors n NLR P PLR P Gender 0.630 0.560 Male 78 2.76±1.18 153.00±58.63 Female 30 2.89±1.55 180.37±79.42 Age(years) 0.440 0.498≤47 56 2.89±1.38 164.99±61.95＞47 52 2.70±1.19 156.27±70.27 Total staging 0.010 0.010Ⅲ21 2.17±0.94 129.40±38.41Ⅳa/b 87 2.97±1.31 168.47±68.92 T staging 0.089 0.160 T1+T2 7 1.89±0.69 129.42±45.78 T3+T4 1012.86±1.30 163.39±66.71 N staging 0.270 0.170 N0+N1 32 2.58±1.51 147.58±56.79 N2+N3 76 2.89±1.18 167.51±68.74

2.3 治療前NLR、PLR分組及近期療效結(jié)果

2.3.1 高、低NLR及PLR分組及臨床特點(diǎn) 患者治療前NLR的中位數(shù)為2.65（1.01～8.17），＞2.65為高NLR組，≤2.65為低NLR組。PLR中位數(shù)為159.60（50.43～454.43），＞159.60為高PLR組，≤159.60為低PLR組。在T分期及總分期上，高、低NLR兩組患者臨床特點(diǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），高PLR組患者T分期為4期患者多于低PLR組（P=0.002），總分期上高PLR組Ⅳ期患者多于低PLR組（P=0.002），其余臨床特點(diǎn)兩組未見明顯差異（P＞0.05），見表2。

2.3.2 高、低NLR及PLR組放療后即刻療效 不同PLR分組的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)即刻療效差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.029），見表3。

表2 高、低NLR、PLR兩組患者臨床特點(diǎn)Table2 Clinical characteristics of NPC patients with high and low NLR and PLR

2.4 高、低NLR及PLR組放療后3月療效比較

高、低NLR兩組放療后3月的原發(fā)灶評價療效、淋巴結(jié)療效及總體療效差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。高、低PLR組放療后3月的原發(fā)灶評價療效及總體療效低PLR組療效優(yōu)于高PLR組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

2.5 高、低NLR及PLR組常規(guī)組與時辰組即刻療效比較

高NLR、低NLR患者常規(guī)組和時辰組即刻療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.527,P=0.108）。高PLR、低PLR患者常規(guī)組和時辰組即刻療效差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.336,P=0.242）。高NLR、低NLR常規(guī)組和時辰組3月療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.328,P=0.285）。高PLR、低PLR組常規(guī)組和時辰組3月療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.897,P=0.934）。

3 討論

越來越多的證據(jù)顯示慢性炎性反應(yīng)可促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展[12-14]。腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞因子及腫瘤微環(huán)境可以激發(fā)系統(tǒng)的免疫應(yīng)答[15]，該應(yīng)答中的循環(huán)免疫細(xì)胞如中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞及血小板的計(jì)數(shù)升高。NLR升高說明機(jī)體炎性反應(yīng)增加，而淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)下降，進(jìn)而易引起腫瘤惡化、轉(zhuǎn)移、最終導(dǎo)致患者預(yù)后不良[16-17]。PLR的升高提示血小板的相對升高，淋巴細(xì)胞的相對降低。血小板被認(rèn)為與腫瘤細(xì)胞的生長、播散及血管形成有關(guān)[18-19]。而淋巴細(xì)胞參與免疫監(jiān)視，與清除腫瘤細(xì)胞有關(guān)，宿主免疫反應(yīng)依賴于淋巴細(xì)胞。

表3 高、低NLR組及PLR組放療后即刻療效對比Table3 Immediate effect of NPC patients with high and low NLR and PLR

表4 高、低NLR及PLR組放療后3月療效對比Table4 Comparison of efficacy between high and low NLR and PLR groups three months after radiotherapy

李曉惠等[20]前瞻性研究了226例初治鼻咽癌患者，分析治療前NLR與放療劑量及放療結(jié)束后3月療效的關(guān)系，結(jié)果顯示T3+T4期NLR高于T1+T2期，男性的NLR高于女性（P=0.039,P=0.032），隨著NLR升高鼻咽癌患者放療敏感度逐漸降低，較敏感組和中等敏感組差異顯著（P=0.043）。本研究發(fā)現(xiàn)NLR及PLR均與鼻咽癌分期存在一定的聯(lián)系，Ⅳa/b期患者的NLR及PLR值高于Ⅲ期患者（P=0.010），T3+T4期NLR值較T1+T2期也有增高的趨勢（P=0.089）。本研究未得出男性NLR值高于女性的結(jié)果，這可能與本組研究病例數(shù)較少有關(guān)。An等[21]研究結(jié)果提示年齡、N分期是影響鼻咽癌患者預(yù)后的因素，但本研究近期觀察未發(fā)現(xiàn)年齡及N分期與NLR及PLR差異之間的聯(lián)系，還需要長期隨訪。本研究患者在根治性放療結(jié)束即刻及放療后3月高、低NLR組療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果也與李曉惠等研究結(jié)果類似?？赡芴崾綨LR對局部晚期鼻咽癌患者的近期療效預(yù)測價值不佳，確切結(jié)果有待進(jìn)一步擴(kuò)大病例數(shù)及繼續(xù)隨訪。放療結(jié)束時，高PLR組患者的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)療效較低PLR組差（P=0.029）；放療后3月，高PLR組患者原發(fā)灶療效及總體療效較低PLR組差（P=0.012,P=0.027）。治療前PLR值可能是預(yù)測患者近期療效的生物指標(biāo)。

目前研究提示NLR及PLR與鼻咽癌預(yù)后有一定關(guān)系，但多數(shù)研究中分期及治療方式不統(tǒng)一。本研究針對局部晚期患者，采用相同治療方案減少了偏倚。He等[22]按NLR的四分位間距將患者分為四組，Li等[23]建立的鼻咽癌預(yù)后分期模型研究了NLR與鼻咽癌患者預(yù)后的關(guān)系，結(jié)果均發(fā)現(xiàn)NLR是影響患者預(yù)后的獨(dú)立因素。本研究病例數(shù)較少且單中心限制了上述分組方法的使用，基于數(shù)據(jù)的特征，本研究選擇了中位數(shù)作為分組的截?cái)嘀怠６狙芯孔罱K目的在于觀察患者的長期生存及預(yù)后，目前入組病例數(shù)有待進(jìn)一步擴(kuò)大，更準(zhǔn)確的結(jié)果需要繼續(xù)延長觀察時間。

本研究是來自本中心一項(xiàng)隨機(jī)前瞻性研究的臨床資料，化療方案的治療藥物及劑量完全相同，只是在給藥時間上有差別，分為時辰給藥和常規(guī)給藥（而既往文獻(xiàn)研究報道中的治療方案不一致），本研究另一目的亦渴望了解時辰給藥模式是否對NLR、PLR提示預(yù)后不佳的病例能改善預(yù)后的可能。本中心既往的一項(xiàng)鼻咽癌Ⅱ期臨床研究結(jié)果表明，時辰誘導(dǎo)化療可提高患者的局部控制率[24]，減輕患者的化療不良反應(yīng)，而本研究結(jié)果提示，時辰化療與常規(guī)化療給藥方式在患者即刻療效及放療后3月療效中各組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與本研究患者病例數(shù)少，且隨訪時間短有關(guān)。因此，需要擴(kuò)大臨床病例數(shù)及延長觀察時間獲得進(jìn)一步研究結(jié)果。

綜上所述，NLR和PLR均與鼻咽癌臨床分期有關(guān)，分期越晚，NLR和PLR值越高。NLR對患者的近期療效預(yù)測價值欠佳，需要進(jìn)一步擴(kuò)大數(shù)據(jù)。PLR可能是預(yù)測局部晚期鼻咽癌患者近期療效的指標(biāo)，高PLR患者的近期療效差。NLR及PLR的臨床指導(dǎo)意義有待進(jìn)一步探討。