阿爾茨海默癥的影像遺傳組學(xué)研究進(jìn)展

鄧嵐 綜述 王遠(yuǎn)軍 審校

阿爾茨海默癥（Alzheimer’s disease，AD）或稱腦退化癥，俗稱老年癡呆癥，是一種發(fā)病進(jìn)程緩慢且隨著時間不斷惡化的持續(xù)性神經(jīng)功能障礙。最常見的早期癥狀是難以記住近期發(fā)生過的事情，隨著疾病的惡化，患者逐漸喪失生活自理能力，最終死于感染等并發(fā)癥。AD的真正成因至今不明，但它有一個長期的臨床前期特征：在輕度認(rèn) 知障礙（mild cognitive impairment，MCI）階段前期，也就是出現(xiàn)失憶癥狀的前十年中，大腦影像特征和腦脊液生物標(biāo)志隨著記憶的輕微下降而持續(xù)改變。早期基于分子的AD 研究發(fā)現(xiàn)，在AD 受試者中淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）和早老素（psen1 和psen2）進(jìn)行基因編碼時出現(xiàn)罕見的高度滲透突變，表現(xiàn)為可預(yù)測的顯性常染色體的轉(zhuǎn)變。這些突變直接影響了APP 的編碼過程，從而導(dǎo)致淀粉樣β 肽（amyloid-β peptide，A-β）在大腦集中沉積。除了這些罕見的突變，還存在很大一部分頻繁的突變，并且表現(xiàn)為風(fēng)險修正而 不是因果因素，這些頻繁的突變已經(jīng)被研究者鑒定為與遲發(fā)性阿爾茨 海 默 癥（late-onset Alzheimer’s disease，LOAD）有關(guān)。這些結(jié)果表明AD 受遺傳因素影響很大。此后，研究者為發(fā)現(xiàn)AD 的遺傳生物標(biāo)志而對影像遺傳組學(xué)投入了大量的研究。如Khondoker 等發(fā)現(xiàn)HOMER2（rs1256429；intronic，P＝8.7×10–10） 、 EOMES （ rs2724509 ；flanking）、JAM2（rs2829841；intronic）和 WEE1（rs10770042；coding）等與AD 相關(guān)的遺傳標(biāo)志 物。隨著中國人口老齡化程度的加劇，AD 患者數(shù)量逐漸增加，大量研究者開始探尋預(yù)后生物標(biāo)志，這些標(biāo)志能識別出有認(rèn)知下降風(fēng)險的受試者，從而為AD 的預(yù)防和治療提供幫助。目前，已有研究證明 了各種個體生物標(biāo)志物（如認(rèn)知測試、流體標(biāo)記、成像措施）和一些單獨的遺傳標(biāo)記[如載脂蛋白 E（apolipoprotein E，APOE）、成像標(biāo)記的海馬體積和形狀、皮質(zhì)區(qū) 域體積和厚度、正電子發(fā)射斷層掃描（ positron emission computed tomography，PET）異常等]的有效性。本文主要介紹了MRI 腦圖像數(shù)據(jù)與遺傳變異數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)分析的方法以及目前在AD 上的研究進(jìn)展。根據(jù)關(guān)聯(lián)分析對象的復(fù)雜程度將其分類為候選腦表型、候選遺傳變異、全基因組遺傳變異和全腦體素，并分別簡述兩兩關(guān)聯(lián)分析的方法及其在AD 上的研究進(jìn)展。本文最后還提出了一些目前仍未解決的問題，如表型的選取以及候選基因多態(tài)性有限等。

1 影像遺傳組學(xué)

影像遺傳組學(xué)是隨著高通量組學(xué)數(shù)據(jù)和多模態(tài)成像數(shù)據(jù)的發(fā)展而出現(xiàn)的一個新興的研究領(lǐng)域。主要目的是從高通量成像數(shù)據(jù)[如 癌癥研究中的病理組織學(xué)圖像、腦研究中的磁共振圖像（magnetic resonance imaging，MRI）和 PET 圖像數(shù)據(jù)]與組學(xué)數(shù)據(jù)[如單核苷 酸多態(tài)性（single nucleotide poly- morphisms，SNPs）、脫氧核糖核苷酸（deoxyribonucleic acid，DNA）序列、核糖核酸（ribonucleic acid，RNA）表達(dá)、甲基化、表觀遺傳標(biāo)記、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)數(shù)據(jù)等]中獲取有效信息。橋接成像和遺傳變異并探索它們的聯(lián)系將為正?；驘o序的生物結(jié)構(gòu)和功能的表型特征和遺傳機(jī)制提供重要的新見解，這也將為新的疾病診斷、治療和預(yù)防模式提供依據(jù)。早期的影像遺傳組學(xué)以明確遺傳變異與人腦結(jié)構(gòu)和功能的關(guān)聯(lián)為目的，即人腦結(jié)構(gòu)和功能特性受哪些基因調(diào)控以及遺傳變異對人腦結(jié)構(gòu)和功能特性的影響，而之后的神經(jīng)影像遺傳組學(xué)擴(kuò)展到了遺傳與環(huán)境因素（病因）以及人腦結(jié)構(gòu)和功能指標(biāo)（內(nèi)表型）與疾病或行為（外表型）之間的關(guān)系，包括兩兩關(guān)系、遺傳與環(huán)境的交互作用以及病因-內(nèi)表型-外表型的傳遞通路研究。闡明病因-內(nèi)表型-外表型的異常通路，有助于進(jìn)行神經(jīng)精神疾病的客觀生物學(xué)分類，明確遺傳變異導(dǎo)致腦疾病的神經(jīng)機(jī)制，發(fā)現(xiàn)通路特異性影像評估指標(biāo)，制訂個體化的治療方案，指導(dǎo)治療新手段的研發(fā)以及設(shè)計新一代疾病動物模型?？偟膩碚f，影像遺傳組學(xué)的研究，是將影像學(xué)和基因組學(xué)的信息相結(jié)合，試圖發(fā)現(xiàn)特定遺傳學(xué)標(biāo)記對腦結(jié)構(gòu)、功能和腦網(wǎng)絡(luò)組的調(diào)控機(jī)制，從而解析腦功能及腦疾病的神經(jīng)機(jī)制和內(nèi)在遺傳機(jī)制，以達(dá)到預(yù)測疾病的目的。通過基因影像水平的腦結(jié)構(gòu)、功能和腦網(wǎng)絡(luò)組的研究方法，可以發(fā)現(xiàn)AD 所對應(yīng)的特定遺傳學(xué)標(biāo)記。影像遺傳組學(xué)從基因、腦影像以及行為等多層次相結(jié)合的角度進(jìn)行系統(tǒng)研究，開辟了從微觀到宏觀不同層次間研究的橋梁。

影像遺傳組學(xué)是一個比較新穎的研究領(lǐng)域，研究進(jìn)展很快。早期的研究使用最簡單的方法來研究遺傳標(biāo)記和成像表型之間的成對單變量關(guān)聯(lián)。為了適應(yīng)涉及多個遺傳標(biāo)記和多個成像表型之間更靈活的關(guān)聯(lián)，最近的研究采用多元回歸和多變量模型，同時結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)方法和先驗知識。其中，為了提高統(tǒng)計準(zhǔn)確性和減少假陽性，研究者進(jìn)行了元分析研究，以定量地合成來自多個獨立分析的成像基因組結(jié)果。為了尋找“缺失遺傳力”（即科研人員在經(jīng)年累月地進(jìn)行研究后還是未能找到許多人類疾病和特征背后的遺傳因素），進(jìn)行了上位性研究，以研究遺傳相互作用對成像表型的影響。為了識別具有統(tǒng)計學(xué)效力的生物學(xué)意義上的發(fā)現(xiàn)，提出了成像遺傳富集分析，以在成像和基因組域中尋找關(guān)聯(lián)。

隨著影像遺傳組學(xué)的興起，國內(nèi)外相繼推出了多個大規(guī)模影像遺傳組學(xué)研究計劃。如神經(jīng)影像遺傳學(xué) 研 究 計 劃（Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative，ADNI）是2003年在美國發(fā)起的針對AD 的神經(jīng)影像遺傳組學(xué)多中心協(xié)作組研究計劃，包含健康老年人、MCI 及AD 患者的神經(jīng)影像、遺傳、神經(jīng)認(rèn)知、血液和腦脊液生物標(biāo)記物數(shù)據(jù)。ADNI 的目標(biāo)是研究AD 的發(fā)生機(jī)制、進(jìn)展機(jī)制及潛在的治療手段。目前，研究最多的影像指標(biāo)是反映人腦結(jié)構(gòu)、功能和連接特性的神經(jīng)影像指標(biāo)。增強(qiáng)神經(jīng)影像遺傳組學(xué)元分析計劃（Enhancing Neuroimaging Genetics through Meta-analysis，ENIGMA）是2009年由美國南加州大學(xué)Paul Thompson 教授等發(fā)起的神經(jīng)影像遺傳組學(xué)元分析協(xié)作組，全世界超過300 名研究者和185 個機(jī)構(gòu)參與，匯集了超過30000 例的健康或神經(jīng)精神疾病被試。ENIGMA協(xié)作組把全世界的神經(jīng)影像遺傳組學(xué)數(shù)據(jù)匯集到一起，以了解遺傳與人腦結(jié)構(gòu)和功能的關(guān)聯(lián)。目前形成了30 多個工作組，包括疾病工作組、基因組學(xué)工作組、算法開發(fā)組、健康變異組以及與其他協(xié)作組合作小組等。

2 影像遺傳組學(xué)的分析方法

本文將進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析的對象分為候選腦表型（指特定的腦表型，如海馬體積和形狀）、候選遺傳變異（指特定的基因或特定的基因變異）、全基因組遺傳變異和全腦體素4 類。因此，遺傳變異與腦表型的關(guān)聯(lián)分析可以歸納為4 類：候選遺傳變異與候選腦表型的關(guān)聯(lián)分析；全基因組遺傳變異與候選腦表型的關(guān)聯(lián)分析；候選遺傳變異與全腦體素的關(guān)聯(lián)分析；全基因組遺傳變異與全腦體素的關(guān)聯(lián)分析。

2.1 候選遺傳變異與候選腦表型的關(guān)聯(lián)分析

候選遺傳變異與候選腦表型的關(guān)聯(lián)分析是一種單對單的分析方法，采用單變量統(tǒng)計分析研究候選遺傳變異和候選腦表型之間的關(guān)系，是最簡單的一種影像遺傳組學(xué)研究方法。候選遺傳變異和候選腦表型的選取需要明確的科學(xué)假設(shè)。例如，APOE 是AD 的風(fēng)險基因，海馬萎縮是該病最重要的病理特征，據(jù)此假設(shè)APOE 基因是通過控制海馬體積來影響AD 的，即可以通過研究正常人和AD 患者中APOE 基因與海馬體積的關(guān)聯(lián)驗證該假設(shè)。Habes 等假設(shè)APOE ε4 通過控制腦體積來影響AD，并通過構(gòu)建線性回歸模型來研究APOE ε4 與腦萎縮之間的關(guān)系。其中總顱內(nèi)體積歸一化感興趣區(qū)（region of interest，ROI）體積作為輸出，年齡、APOE ε4 載體狀態(tài)、性別作為預(yù)測因子，以此來調(diào)整研究隊列。

該方法既可以研究單個遺傳變異與單個腦表型的關(guān)聯(lián)，也可以逐個研究多個遺傳變異與多個腦表型的關(guān)聯(lián)，后者需要進(jìn)行多重比較校正。如Ramirez 等在小樣本中通過線性回歸計算皮質(zhì)厚度和海馬橈骨距離來研究AD 風(fēng)險等位基因狀態(tài)和基因表達(dá)水平之間的關(guān)系。用置換分析（置換預(yù)測變量）對得到的三維（3-dimension，3D）統(tǒng)計圖譜進(jìn)行多重矯正。該方法應(yīng)用集合級推理方法，并且基于通過了特定先驗閾值（該實驗中設(shè)置為0.01）的 點的數(shù)目定義每個映射的單個校正P值。結(jié)果發(fā)現(xiàn)風(fēng)險基因MS4A6A的一個SNP（rs610932）和風(fēng)險基 因ABCA7 的一個SNP（rs3764650）與皮質(zhì)和海馬萎縮表現(xiàn)出顯著的相關(guān)性。

2.2 全基因組遺傳變異與候選腦表型的關(guān)聯(lián)分析

全基因組遺傳變異與候選腦表型的關(guān)聯(lián)分析是一種多對單的分析方法，研究多個遺傳變異與單個腦表型的關(guān)系。根據(jù)關(guān)聯(lián)分析的方法又可細(xì)分為以下幾種。

全基因組關(guān)聯(lián)分析（genome- wide association study，GWAS）是識別疾病相關(guān)遺傳變異的重要研究方法，以疾病作為表型，在全基因組水平尋找與疾病相關(guān)聯(lián)的遺傳變異位點。如Gibson 等利用全基因組關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)探索 AD 和重度抑郁癥（major depressive disorder，MDD）之間的關(guān)聯(lián)以及是否有共享遺傳結(jié)構(gòu)的存在。Nho 等利用GWAS 發(fā)現(xiàn)了PSEN1 中罕見變異與早發(fā)性阿爾茨海 默 癥（early-onset Alzheimer’s disease，EOAD）的顯著關(guān)聯(lián)。同樣的研究思路也可以用于尋找與腦表型相關(guān)聯(lián)的遺傳變異。例如，Kim等以內(nèi)嗅皮質(zhì)厚度的雙側(cè)均值作為AD 相關(guān)的候選內(nèi)表型與GWAS 進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析。實驗結(jié)果為：FANCC基因中有16 個外顯子的罕見變異與內(nèi)嗅皮質(zhì)厚度顯著相關(guān)。使用分散的方法將FAF1、RFX7、LYPLAL1和GALGA3 映射到7 個進(jìn)化保守區(qū)后，發(fā)現(xiàn)這些基因與內(nèi)嗅皮質(zhì)厚度顯著相關(guān)。在進(jìn)一步的分析中發(fā)現(xiàn)FANCC 中的功能外顯子的罕見變異體與海馬體積和腦脊液（cerebro- spinal fluid，CSF）Aβ1-42 也顯著 相關(guān)。

由于GWAS 分析需要進(jìn)行嚴(yán)格的多重比較校正，使得很多有意義的微效位點被忽略掉。為此，多種基于先驗知識和數(shù)據(jù)驅(qū)動的更為復(fù)雜的分析方法被用來解決該問題。基因集富集分析（gene setenrichment analysis，GSEA）與多基因風(fēng)險分?jǐn)?shù)（polygenic risk scores，PRSs）分析是最具有代表性的基于先驗知識研究多位點聯(lián)合效應(yīng)的方法。GSEA 的基本原理是先根據(jù)共同的生物學(xué)屬性定義基因集，將不同位點歸入基因集，然后計算每個基因集與腦表型的富集分?jǐn)?shù)，檢驗其顯著性。若結(jié)果呈顯著性，則說明這個基因集及其對應(yīng)的位點與所選擇的腦表型有關(guān)聯(lián)。Yao 等通過成像遺傳富集分析（analysis of imaging genetic enrichment，IGEA）聯(lián)合考慮有意義的基因集（gene set，GS）和腦回路（brain circuit，BC）之間的關(guān)聯(lián)，通過定量特征（quantitative traits，QT）檢查給定的GS-BC 對是否富集在基因列表中。

PRSs 分析方法依據(jù)不斷更新的GWAS 的元分析結(jié)果來計算全基因組范圍內(nèi)的SNPs 加性效應(yīng)。PRSs是一個基于多個遺傳位點的變異及其相關(guān)權(quán)重的數(shù)值，當(dāng)考慮到多種基因變異時，它是對這種特性的最佳預(yù)測。Mormino 等使用來自阿爾茨海默病國際基因組學(xué)（the International Genomicsof Alzheimer’s Project，IGAP）匯總統(tǒng)計的數(shù)據(jù)進(jìn)行關(guān)于AD 的全基因組關(guān)聯(lián)研究：計算PRSs 并評估PRSs 與AD 標(biāo)志物之間的關(guān)聯(lián)。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)在沒有癡呆的個體中檢測到與分布在整個基因組中的共同遺傳風(fēng)險位點相關(guān)的效應(yīng)。說明這種遺傳風(fēng)險在早期生活中就影響著患者，并使個體更容易受到晚年認(rèn)知障礙的影響。Desikan等評估了將AD相關(guān)的SNPs和APOE 狀態(tài)結(jié)合到多基因危險評分（polygenic hazard scores，PHS）中用于預(yù)測年齡特異性發(fā)展AD 的風(fēng)險的可行性。Chauhan 等基于大樣本研究了AD 患者的24 個風(fēng)險位點與腦表型的關(guān)聯(lián)。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)新的AD 遺傳風(fēng)險變異體可能會導(dǎo)致正常老年人大腦老化。Foley 等使用T1 加權(quán)結(jié)構(gòu)和擴(kuò)散加權(quán)掃描分析AD PRSs 與腦成像參數(shù)之間的關(guān)聯(lián)性。Darst 等探索了使用途徑特異性PRSs 作為AD 相關(guān)生物標(biāo)志物和認(rèn)知功能早期改變預(yù)測因子的潛力。

以上這兩種方法均可以合并多個微效SNPs 的效應(yīng)以提高總體效應(yīng)，但都不能研究SNPs 之間的交互效應(yīng)。數(shù)據(jù)驅(qū)動方法則可以彌補這一不足，這是一種從數(shù)據(jù)抽象 出模型的方法。Kong 等在ADNI 中獲取了343 個MCI 受試者的磁共 振（magnetic resonance，MR）數(shù) 據(jù)和全基因數(shù)據(jù)，并使用 R 函數(shù)“coxph”來擬合 Cox 回歸模型（Cox proportional hazards model）。該實驗分別擬合了3 個模型。① 臨床認(rèn)知模型：將Cox 回歸模型與人口統(tǒng)計、臨床和認(rèn)知（ADAS-Cog評分）預(yù)測因子以及APOE 擬合。② 成像遺傳學(xué)模型：將Cox 回歸模型與人口統(tǒng)計學(xué)、影像學(xué)和染色 體組擬合。③ 傳統(tǒng)的成像遺傳學(xué)模型：將從 GWAS 中獲得的全基因 組中前101 個SNP 的主成分添加到模型2 中。接著使用接受操作特性（receiving operating characteristic，ROC）來研究候選模型的預(yù)測性能，該文獻(xiàn)通過計算曲線下面積（area under the curve，AUC）來測量生存模型的預(yù)測性能，最后發(fā)現(xiàn)模型2（AUC＝0.95）和模型3（AUC＝0.90）具有相對模型1（AUC＝0.75）較高的預(yù)測性能。它不依賴于先驗假設(shè)，而是應(yīng)用諸如多因子降維法、主成分分析法、獨立成分分析法等方法研究基因的生物學(xué)效應(yīng)、基因之間的交互效應(yīng)以及表型的多基因遺傳屬性等。

2.3 候選遺傳變異與全腦體素的關(guān)聯(lián)分析

候選遺傳變異與全腦體素的關(guān)聯(lián)分析是一種單對多的分析方法，研究特定遺傳變異與全腦體素水平的腦表型的關(guān)系。全腦體素水平的腦表型可以用多種方法刻畫，如基于體素的灰質(zhì)體積分析、功能連接分析、腦激活分析等。在此方面，國內(nèi)學(xué)者做了大量研究工作。Zhang等通過用大樣本中國人的成像遺傳策略發(fā)現(xiàn) RS74337 本身或連鎖不平衡的變化可以為橋接整合因子1（bridging integrator 1，BIN1）提供神經(jīng)發(fā)生機(jī)制，從而進(jìn)一步證實遺傳和神經(jīng)成像結(jié)合檢測AD 風(fēng)險個體的可能性。Zhang 等研究了APOE 和KIBRA（RS17070145）對267 名健康青年腦功能連接性密 度（functional connectivity density，F(xiàn)CD）的加性和上位性作用。通過基于體素的FCD 分析來識別與APOE- KIBRA 相互作用有關(guān)的腦區(qū)。加性效應(yīng)顯示隨著APOE 和KIBRA 等位基因數(shù)目的增加，左側(cè)海馬旁回和右側(cè)顳中回FCD 降低，雙側(cè)枕中回FCD 升高。上位性效應(yīng)顯示背外側(cè)前額葉皮質(zhì)（dorsolateral prefrontal cortex， DLPFC） 的 FCD 中有APOEKIBRA 相互作用。DLPFC 的FCD 在KIBLT TT 純合子中顯示APOE 風(fēng)險等位基因依賴性降低 （ε2＞ε3＞ε4），但在KiBax C 載體中APOE 風(fēng)險等位基因依賴性增加（ε2＜ε3＜ε4）。FCD 僅在2 個極端亞組的加性和上位性分析中出現(xiàn)顯著差異。這些結(jié)果表明，APOE 和KIBRA 在健康青年中對腦連接性具有區(qū)域依賴性和上位性作用。

2.4 全基因組遺傳變異與全腦體素的關(guān)聯(lián)分析

全基因組遺傳變異與全腦體素的關(guān)聯(lián)分析是一種多對多的分析方法，研究多個遺傳變異與多個腦表型的關(guān)系。這類分析包括大規(guī)模單變量線性模型和多變量分析方法。多變量分析法較為常見，因為無論是一組SNPs 還是全腦體素，它們都不是互相獨立的，因而需要用多變量分析方法來研究它們之間的關(guān)系。例如，并行獨立成分分析方法分別提取遺傳和影像的獨立成分，之后計算遺傳和影像獨立成分之間的關(guān)聯(lián)。并行獨立成分分析方法也可以結(jié)合已知基因功能的先驗知識來提高性能。此外，多變量分析方法還有偏最小二乘法、典型相關(guān)分析和減秩回歸等。這些方法常常被綜合或改進(jìn)后使用。Zille 等結(jié)合稀疏回歸模型和典型相關(guān)分析模型分析SNPs與功能磁共振（functional magnetic resonance imaging，fMRI）數(shù)據(jù)來研究腦表型與基因的相關(guān)性。Yan 等基于稀疏典型相關(guān)分析（sparse ca- nonical correlation analysis，SCCA）提出一個新的模型——稀疏聯(lián)合 多類分類和關(guān)聯(lián)分析（sparse joint multi-class classification and associa- tion analysis，SMCA），用以探索表型與基因的關(guān)聯(lián)。

3 總結(jié)和展望

影像遺傳組學(xué)是一門新興的融合了多門學(xué)科的交叉研究領(lǐng)域，其主要目的是從高通量成像（如癌癥研究中的病理組織學(xué)圖像、腦研究中的MRI 和PET 圖像）數(shù)據(jù)和組學(xué)（如SNPs、DNA 序列、RNA 表達(dá)、甲基化、表觀遺傳標(biāo)記、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)）數(shù)據(jù)中獲取有效信息。它通過對多個層面的考量來盡量展現(xiàn)遺傳與表型的關(guān)系，以推動對疾病的早期發(fā)現(xiàn)、預(yù)防甚至治療，目前主要用于神經(jīng)精神疾病的相關(guān)研究。本文從醫(yī)學(xué)影像與基因組學(xué)的結(jié)合方法入手，選取了影像中的MRI 與基因組學(xué)中的基因變異作為關(guān)聯(lián)分析的數(shù)據(jù)。分別根據(jù)使用數(shù)據(jù)的復(fù)雜程度將關(guān)聯(lián)分析分為四類。簡單介紹了具體將數(shù)據(jù)進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析的方法并列舉了其在AD 上的研究。

盡管目前世界各國的研究者在遺傳影像組學(xué)取得了一些重要成果。但仍然存在一些不確定性問題。本文從兩個方面對其進(jìn)行闡述：① 從表型概念考慮。在內(nèi)表型的理論討論中，即遺傳變異-腦表型（內(nèi)表型）-疾病或行為（外表型），最主要的是討論如何確定表型，即規(guī)定與神經(jīng)精神疾病和遺傳有關(guān)的內(nèi)表型。很多神經(jīng)精神疾病的癥狀互相融合，不同潛在病因的診斷可能是相同的，這種診斷異質(zhì)性很可能會削弱甚至消除內(nèi)表型和疾病的關(guān)聯(lián)。因此，太過依賴于臨床診斷有可能忽略與其癥狀相同的其他病因的影響。② 從單個遺傳變異的數(shù)據(jù)處理方面考慮。大多數(shù)的成像遺傳學(xué)研究是在已知的候選基因框架內(nèi)進(jìn)行的，并且大多集中在有限數(shù)量的功能性基因多態(tài)性。這種基因多態(tài)性是在基因編碼產(chǎn)生能夠影響特定的神經(jīng)系統(tǒng)的蛋白時出現(xiàn)的，并且這些遺傳變異與神經(jīng)表型和精神病理學(xué)的關(guān)聯(lián)大部分跟報道過的正關(guān)聯(lián)或空關(guān)聯(lián)都不一致。最近GWAS 已成功確定新的候選基因（如KTN1（16）），并證實了之前不確定的基因[如 SIRT1（33，62，63）]，有望擴(kuò)大候選基因框架。?