質(zhì)子泵抑制劑在應(yīng)激性潰瘍防治中的應(yīng)用

宋海生 李 堅

應(yīng)激性潰瘍（stress ulcer,SU）又稱急性應(yīng)激性黏膜病變，是指當(dāng)機體在受到各類嚴(yán)重創(chuàng)傷、危急重癥及嚴(yán)重心理障礙等應(yīng)激狀態(tài)下發(fā)生的以急性胃黏膜糜爛、潰瘍和滲血為特征的嚴(yán)重并發(fā)癥[1]。多數(shù)在原發(fā)病起病后3～5 d 內(nèi)發(fā)生，少數(shù)可發(fā)生在2 周左右。大部分是由于嚴(yán)重創(chuàng)傷、嚴(yán)重感染、手術(shù)、休克、多系統(tǒng)功能不全綜合征或應(yīng)用損傷胃黏膜藥物、多器官衰竭、心腦血管意外、急性呼吸窘迫綜合征、嚴(yán)重心理應(yīng)激等引起[2]。發(fā)生SU 后，往往會合并上消化道出血，甚至?xí)霈F(xiàn)胃十二指腸穿孔，將嚴(yán)重影響患者原發(fā)病治療，增加其病死率及住院時間[3]。有研究表明，危重病患者并SU 的概率達6%～100%[4]，死亡率高達35%～52%[5]。

SU 發(fā)生是多因素共同作用結(jié)果。在應(yīng)激狀態(tài)下胃酸受刺激大量分泌，可使胃液pH 值降低、胃黏膜通透性增加，進而導(dǎo)致SU 發(fā)生[6]。有研究表明，應(yīng)激反應(yīng)可導(dǎo)致消化道發(fā)生急性糜爛，嚴(yán)重時可誘發(fā) 消化道出血，從而加重患者病情，甚至導(dǎo)致患者死亡[7]。

臨床常用質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors,PPIs）、H2受體拮抗劑（H2receptor antagonist,H2RA）、胃黏膜保護劑、抗酸藥物等預(yù)防應(yīng)SU 發(fā)生[8]。早期應(yīng)用這些藥物可有效預(yù)防或明顯降低SU 發(fā)生，使患者的生命質(zhì)量得到保證、致殘致死率降低，改善預(yù)后[9]。薛翔等[10]的研究也表明，對于急性生理與慢性健康評分（APACHEⅡ）評分較高患者，預(yù)防性治療可以有效降低其SU 發(fā)生率以及病死率。

1 PPIs 是預(yù)防SU 的首選藥物

PPIs 是預(yù)防SU 的首選藥物[8]。PPIs 是一類作用于H+-K+-ATP 酶的強效抑酸藥物，是目前抑制胃酸分泌作用最強的一類藥物。PPIs 是前體藥物，本身沒有生物活性或活性很低，呈弱堿性、脂溶性，經(jīng)腸道吸收入血后，分解為次磺酸酰胺類化合物，后 者是其活性形式，可以與質(zhì)子泵α-亞單位上的半胱氨酸殘基中的巰基共價結(jié)合形成二硫鍵，使H+-K+-ATP 酶失活，進而發(fā)揮抑酸作用[11]。該類藥物抑制胃酸的作用強而持久，同時可以減少胃蛋白酶分泌，由于其作用的是胃酸分泌的最后一個環(huán)節(jié)，使得PPIs 能夠阻斷如胃泌素、組胺及刺激迷走神經(jīng)等各種因素引起的胃酸分泌，達到穩(wěn)定抑酸效果，因此無論是否存在其他刺激胃酸分泌因素，PPIs 均可有效抑制胃酸分泌。目前臨床常用的PPIs 包括奧美拉唑、艾司奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑等。

此外，有研究發(fā)現(xiàn)，PPIs 還具有抗凋亡、抗炎癥反應(yīng)及清除活性氧自由基（reactive oxygen species,ROS）作用[12]。PPIs 減輕胃黏膜氧化損傷的作用，是由于其可上調(diào)人血紅素氧化酶-1（heme oxygenase-1,HO-1）表達和活性，其在黏膜損傷修復(fù)中具有重要意義，這也可能是PPIs 預(yù)防SU 發(fā)生的機制之一。

2 PPIs 預(yù)防及治療SU 的有效率高于H2RA

有研究顯示，當(dāng)胃液pH＜3.5 時，是出血的危險信號，胃內(nèi)pH＞6 時，上消化道出血發(fā)生率明顯降低，抑制胃酸分泌可以有效預(yù)防上消化道出血，而抑酸強度及持續(xù)時間是預(yù)防消化性潰瘍所致的上消化道出血的關(guān)鍵[13]。預(yù)防SU 發(fā)生可以通過提高胃液pH 方式來實現(xiàn)。當(dāng)患者胃液pH＜2 時，預(yù)防用藥作用不明顯，胃液pH＜4 時，是預(yù)防用藥的良好指標(biāo)。PPIs 是目前抑制胃酸分泌最強的藥物，它作用于胃壁細胞泌酸的最終環(huán)節(jié)，可以持續(xù)穩(wěn)定地升高胃內(nèi)pH 值，降低SU 相關(guān)出血發(fā)生風(fēng)險。吳瑩和王從品[14]觀察泮托拉唑與法莫替丁預(yù)防外科手術(shù)患者術(shù)后SU 的療效，結(jié)果表明，PPIs 泮托拉唑可以迅速降低患者術(shù)后胃液中H+濃度，升高胃液pH 值，作用優(yōu)于H2RA 法莫替丁，可以顯著降低上消化道出血發(fā)生率，且安全性較高。

何忠芳等[15]的系統(tǒng)評價結(jié)果顯示，PPIs 泮托拉唑在預(yù)防腦出血并發(fā)的SU 時，其SU 發(fā)生率、死亡率均低于H2RA 組；在治療腦出血伴應(yīng)激性潰瘍出血時，治療有效率高于H2RA 組?？赡苡捎贖2RA對受體的耐受性使得H2RA 的抑酸作用有限，不能達到理想的胃內(nèi)pH 值，從而影響了H2RA 的長期療效。

3 PPIs預(yù)防SU與呼吸機相關(guān)性肺炎發(fā)生的相關(guān)性

應(yīng)激狀態(tài)下，患者使用PPIs，可能會增加感染發(fā)生風(fēng)險，尤其是增加呼吸機相關(guān)性肺炎（ventilator-associated pneumonia,VAP）發(fā)生率[16]。

3.1 PPIs 能升高胃液pH 值，導(dǎo)致胃內(nèi)細菌定植和腸道菌群過度生長

正常胃腔pH 值一般為1～2，胃腔內(nèi)基本保持無菌，有研究認(rèn)為，當(dāng)胃內(nèi)pH=4 時，微生物在胃內(nèi)可大量繁殖[17]。PPIs 能升高胃液pH 值，使胃內(nèi)pH水平維持在6～7，pH 值的升高可降低胃酸的非特異性殺菌作用，由于失去胃酸屏障保護功能，胃內(nèi)細菌定植和腸道菌群大量繁殖。吳俊麗等[18]研究了99 例重癥監(jiān)護病房住院的機械通氣患者，使用抑酸藥物患者VAP 發(fā)生率為30.2%，未使用抑酸藥物患者VAP 發(fā)生率為23.9%，預(yù)防SU 的制酸藥物的使用增加了VAP 發(fā)生率。

3.2 存在“胃-肺感染途徑”

當(dāng)胃液pH 值升高，胃腔內(nèi)酸性環(huán)境遭到破壞時，過度生長的胃內(nèi)定植菌和腸道菌可通過胃液反流進入肺內(nèi)而引發(fā)感染，同時還可逆向定植于口咽部、氣管，再經(jīng)氣道進入肺內(nèi)引發(fā)感染，即“胃-肺感染途徑”。Ecom 等[19]所作的Meat 分析證實了這一觀點。Kappstein 等[20]的研究表明降低胃腔內(nèi)病原菌定植可降低醫(yī)院內(nèi)肺炎發(fā)病率，也間接證明了這一觀點。

此外，PPIs 還可能影響白細胞功能[21]，以及H+-K+-ATP 酶在喉部和肺內(nèi)等呼吸道腺體中表達，呼吸道局部的非特異性免疫力降低正是由于PPIs 對這些腺體的抑制[22]。這些均可能是應(yīng)用PPIs 引起VAP發(fā)生的原因。

有研究認(rèn)為，胃黏膜保護劑硫糖鋁等不改變胃液pH 值，可減少胃內(nèi)定植菌群和VAP 發(fā)生[23]。硫糖鋁治療和預(yù)防SU 發(fā)生的作用機制在于其能與胃蛋白酶結(jié)合，并能抑制蛋白質(zhì)分解，同時可與胃黏膜的蛋白質(zhì)絡(luò)合形成保護膜，進而阻止膽汁酸、胃蛋白酶和胃酸侵蝕、滲透[24]。由于硫糖鋁無抑制胃酸分泌與抗酸作用，可使胃液維持在低pH 值水平，從而抑制細菌生長，同時覆蓋胃黏膜，促進前列腺素和表皮生長因子分泌，這些因素共同作用增加了胃黏膜的屏障功能，防止細菌向咽喉和肺部運動，降低機械通氣患者VAP 發(fā)生率[25]。張新莉等[26]的研究結(jié)果顯示，硫糖鋁與PPIs 比較，對于具有輕中度SU 發(fā)生風(fēng)險患者，硫糖鋁能夠有效預(yù)防急性上消化道出血發(fā)生同時明顯降低VAP 發(fā)生風(fēng)險。

4 PPIs 預(yù)防SU 時的使用

根據(jù)《應(yīng)激性潰瘍防治專家建議》[8]，SU 預(yù)防藥物的使用應(yīng)嚴(yán)格把握用藥和停藥指征：用藥應(yīng)限于具有高危因素的危重患者，對于沒有消化道出血高風(fēng)險或非重癥患者，應(yīng)根據(jù)患者情況綜合評估患者出現(xiàn)SU 風(fēng)險，必要時進行SU 的預(yù)防性治療。如果患者病情穩(wěn)定，可以進食或能夠耐受腸內(nèi)營養(yǎng)，病情開始好轉(zhuǎn)或達到轉(zhuǎn)入普通病房標(biāo)準(zhǔn)后，應(yīng)及時將靜脈用藥改為口服用藥，并逐漸停藥，以減少藥物不良反應(yīng)發(fā)生[27]。合理地使用PPIs，可有效減少VAP 發(fā)生率。目前尚未見PPIs 用于兒童SU 的報道。

《應(yīng)激性潰瘍防治專家建議》[8]推薦在原發(fā)病發(fā)生后以標(biāo)準(zhǔn)劑量PPIs 靜脈滴注，12 h 1 次，至少連續(xù)3 d。齊路等[28]分別研究了奧美拉唑低劑量組（20 mg）、中劑量組（40 mg）和高劑量組（60 mg）與VAP 發(fā)生的相關(guān)性，結(jié)果表明奧美拉唑中劑量組（40 mg）的VAP 發(fā)生率（10%）與低劑量組（10%）相同；但低于高劑量組（20%），建議使用奧美拉唑中劑量組（40 mg），即能較好地預(yù)防VAP 發(fā)生，同時又能降低SU 發(fā)生率。王波和魯茜[29]研究泮托拉唑給藥劑量和頻次均相同（80 mg/次，2 次/d）情況下，不同使用療程（3 d、7 d、14 d）時VAP 發(fā)生率，結(jié)果顯示機械通氣患者早期應(yīng)用泮托拉唑80 mg/次，2 次/d，治療3 d，可有效控制SU 及VAP 發(fā)生率。

PPIs 用于預(yù)防SU 時，應(yīng)嚴(yán)格按照藥品說明書選擇具有SU 適應(yīng)證的藥物，避免無指征預(yù)防用藥，過度醫(yī)療。同時建議用藥期間常規(guī)監(jiān)測胃液pH，并加強支持療法，若病情允許，鼓勵患者早期進食，以中和胃酸，增加胃腸黏膜屏障功能。此外，醫(yī)院應(yīng)加強醫(yī)務(wù)人員的業(yè)務(wù)培訓(xùn)，使每位醫(yī)務(wù)人員能夠掌握SU 的預(yù)防指征，促進臨床合理用藥，盡可能地降低VAP 發(fā)生率。