我國(guó)公立醫(yī)院干細(xì)胞臨床研究倫理審查分析
——基于上海市、天津市、貴州省10所公立醫(yī)院的調(diào)查*

張 勘，馬晨光，王劍萍，白莉華，雷 穎，薛 迪**

(1 上海市衛(wèi)生健康委員會(huì)，上海 200125，yxkyc@sina.com；2 復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，國(guó)家衛(wèi)生健康委衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200032；3 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院，上海 200336；4 上海市東方醫(yī)院，上海 200120)

近年來(lái)干細(xì)胞研究快速發(fā)展，人們對(duì)干細(xì)胞臨床治療前景充滿期待。但是，目前干細(xì)胞臨床研究的風(fēng)險(xiǎn)較大，有效性也存在較大的不確定性，干細(xì)胞臨床研究的倫理審查備受關(guān)注。2015年我國(guó)國(guó)家衛(wèi)計(jì)委(現(xiàn)國(guó)家衛(wèi)健委)和食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布了《干細(xì)胞臨床研究管理辦法(試行)》，要求干細(xì)胞臨床研究必須遵循科學(xué)、規(guī)范、公開(kāi)、符合倫理、充分保護(hù)受試者權(quán)益的原則，要求機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)對(duì)干細(xì)胞臨床研究項(xiàng)目進(jìn)行獨(dú)立的倫理審查[1]。本文試圖通過(guò)分析我國(guó)公立醫(yī)院干細(xì)胞臨床研究倫理審查的狀況，探討如何完善我國(guó)公立醫(yī)院干細(xì)胞臨床研究的倫理審查工作。

1 研究?jī)?nèi)容與方法

本次研究選取了社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平分別處于高、中、低的上海市、天津市和貴州省作為調(diào)查的省級(jí)行政區(qū)域，選擇此3個(gè)區(qū)域10所首批和第二批通過(guò)國(guó)家干細(xì)胞臨床研究備案的公立醫(yī)院進(jìn)行了倫理委員會(huì)的問(wèn)卷調(diào)查。調(diào)查中，收集了這些公立醫(yī)院相關(guān)倫理委員會(huì)干細(xì)胞臨床研究倫理審核要素、干細(xì)胞臨床研究收益與風(fēng)險(xiǎn)的權(quán)衡選擇、干細(xì)胞臨床研究倫理審核最主要的倫理問(wèn)題(前3位)的相關(guān)信息以及干細(xì)胞臨床研究的倫理審核項(xiàng)目數(shù)和通過(guò)審核項(xiàng)目數(shù)。

2 研究結(jié)果

2.1 倫理審核要素分析

分析顯示，被調(diào)查的10所公立醫(yī)院倫理委員會(huì)對(duì)干細(xì)胞臨床研究倫理審核關(guān)注要素最全面的是研究科學(xué)性、研究對(duì)象及其招募、受試者隱私保護(hù)和信息保密(平均9個(gè)及以上倫理委員會(huì))，對(duì)研究目的、知情同意、弱勢(shì)群體保護(hù)等方面要素也有較全面的關(guān)注(平均8～8.5個(gè)倫理委員會(huì))，而對(duì)收益與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)和其他方面的要素關(guān)注全面性相對(duì)較低(平均不足8個(gè)倫理委員會(huì))(見(jiàn)圖1)。

圖1 倫理委員會(huì)對(duì)干細(xì)胞臨床研究倫理審核的要素

具體而言，被調(diào)查的倫理委員會(huì)主要考慮以下要素：

研究背景，包括國(guó)內(nèi)外干細(xì)胞研究進(jìn)展和發(fā)展預(yù)期(7個(gè)倫理委員會(huì))、干細(xì)胞研究的主要方法和結(jié)果(7個(gè)倫理委員會(huì))以及干細(xì)胞研究進(jìn)展、研究方法和研究結(jié)果的比較(9個(gè)倫理委員會(huì))。

研究目的，包括是否涉及臨床疾病的發(fā)病機(jī)理或病因的研究(8個(gè)倫理委員會(huì))、是否涉及人的干細(xì)胞治療研究(8個(gè)倫理委員會(huì))、是否涉及人的干細(xì)胞臨床治療(8個(gè)倫理委員會(huì))、是否違反我國(guó)相關(guān)法規(guī)(8個(gè)倫理委員會(huì))、是否違反國(guó)際公認(rèn)的準(zhǔn)則(9個(gè)倫理委員會(huì))以及被審核項(xiàng)目的研究和/或應(yīng)用價(jià)值(10個(gè)倫理委員會(huì))。

研究科學(xué)性，包括研究方案的科學(xué)性(10個(gè)倫理委員會(huì))、可行性(10個(gè)倫理委員會(huì))、干細(xì)胞制劑的質(zhì)量(9個(gè)倫理委員會(huì))和研究過(guò)程的質(zhì)量控制措施(10個(gè)倫理委員會(huì))。

研究項(xiàng)目的主要成員狀況，包括干細(xì)胞研究和/或應(yīng)用的相關(guān)教育與培訓(xùn)狀況(8個(gè)倫理委員會(huì))、相關(guān)臨床診療和/或研究的資質(zhì)(10個(gè)倫理委員會(huì))以及倫理教育與培訓(xùn)狀況(9個(gè)倫理委員會(huì))。

研究對(duì)象及其招募，包括研究對(duì)象的選擇是否符合研究目的(10個(gè)倫理委員會(huì))、是否符合倫理公平性原則(10個(gè)倫理委員會(huì))、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)是否符合倫理公平性原則(9個(gè)倫理委員會(huì))、樣本量是否符合科學(xué)與倫理要求(9個(gè)倫理委員會(huì))以及招募過(guò)程和招募宣傳資料是否符合倫理要求(9個(gè)倫理委員會(huì))。

收益與研究風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，在可能的潛在社會(huì)收益方面，包括疾病機(jī)制的發(fā)現(xiàn)(7個(gè)倫理委員會(huì))、難治性疾病治療的新方法(10個(gè)倫理委員會(huì))以及基因治療法的創(chuàng)新(7個(gè)倫理委員會(huì))；在研究對(duì)象的直接潛在收益方面，包括可能對(duì)難治性疾病患者的治療有效(10個(gè)倫理委員會(huì))和可能為患者提供更有效的治療(8個(gè)倫理委員會(huì))；在可能的風(fēng)險(xiǎn)方面，包括致瘤/致癌的風(fēng)險(xiǎn)(1個(gè)倫理委員會(huì))、致死風(fēng)險(xiǎn)(7個(gè)倫理委員會(huì))、病毒/病原感染(8個(gè)倫理委員會(huì))、遺傳穩(wěn)定性差(8個(gè)倫理委員會(huì))、異體移植免疫排斥性(9個(gè)倫理委員會(huì))、其他不良反應(yīng)(7個(gè)倫理委員會(huì))、干細(xì)胞的分離/純化/擴(kuò)增質(zhì)量差產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)(9個(gè)倫理委員會(huì))以及干細(xì)胞的功能有效性差(8個(gè)倫理委員會(huì))；在風(fēng)險(xiǎn)控制方面，包括對(duì)干細(xì)胞研究與應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)防控措施(10個(gè)倫理委員會(huì))。

隱私保護(hù)和數(shù)據(jù)保密，包括是否對(duì)研究對(duì)象的隱私予以恰當(dāng)保護(hù)(10個(gè)倫理委員會(huì))、是否去除或及時(shí)去除個(gè)體標(biāo)識(shí)(8個(gè)倫理委員會(huì))以及原始資料和相關(guān)數(shù)據(jù)的規(guī)范保存(10個(gè)倫理委員會(huì))。

弱勢(shì)人群保護(hù)，包括對(duì)孕婦(9個(gè)倫理委員會(huì))、兒童(9個(gè)倫理委員會(huì))、智障和精神患者(8個(gè)倫理委員會(huì))、經(jīng)濟(jì)條件差者或受教育程度低者(8個(gè)倫理委員會(huì))、監(jiān)獄服刑者、部隊(duì)軍人(6個(gè)倫理委員會(huì))的特殊保護(hù)。

知情同意，在知情同意形式和過(guò)程方面，包括知情同意形式(口頭或書(shū)面)和過(guò)程、知情同意書(shū)的簽署者是否符合倫理要求(分別為10個(gè)、9個(gè)和10個(gè)倫理委員會(huì))；在知情同意書(shū)內(nèi)容方面，包括研究目的(10個(gè)倫理委員會(huì))、研究過(guò)程(10個(gè)倫理委員會(huì))、對(duì)干細(xì)胞研究描述的正確性(治療vs研究)(8個(gè)倫理委員會(huì))、研究收益(社會(huì)收益VS直接收益)(9個(gè)倫理委員會(huì))、研究風(fēng)險(xiǎn)(10個(gè)倫理委員會(huì))、隱私和保密(10個(gè)倫理委員會(huì))、研究的補(bǔ)償和賠償(10個(gè)倫理委員會(huì))、自愿選擇和無(wú)理由退出(8個(gè)倫理委員會(huì))以及項(xiàng)目負(fù)責(zé)人以及倫理委員會(huì)的聯(lián)系方式(9個(gè)倫理委員會(huì))；在風(fēng)險(xiǎn)告知方面，包括致瘤/致癌性(9個(gè)倫理委員會(huì))、致死風(fēng)險(xiǎn)(6個(gè)倫理委員會(huì))、干細(xì)胞遺傳穩(wěn)定性差(6個(gè)倫理委員會(huì))、病毒/病源感染(7個(gè)倫理委員會(huì))、異體移植的免疫排斥(7個(gè)倫理委員會(huì))、其他不良反應(yīng)(6個(gè)倫理委員會(huì))、干細(xì)胞的分離/純化/擴(kuò)增質(zhì)量差產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)(8個(gè)倫理委員會(huì))以及干細(xì)胞的功能有效性差(5個(gè)倫理委員會(huì))；此外，知情同意的審查還考慮知情同意書(shū)的可理解性(9個(gè)倫理委員會(huì))。

其他方面，包括給研究對(duì)象和/或監(jiān)護(hù)人的宣傳或資料是否符合倫理要求(10個(gè)倫理委員會(huì))、研究結(jié)果的出版是否有限制(7個(gè)倫理委員會(huì))以及研究產(chǎn)出的知識(shí)產(chǎn)權(quán)是否有說(shuō)明(7個(gè)倫理委員會(huì))。

2.2 收益與風(fēng)險(xiǎn)權(quán)衡的分析

分析顯示，被調(diào)查10所公立醫(yī)院倫理委員會(huì)在收益與風(fēng)險(xiǎn)的權(quán)衡中，當(dāng)干細(xì)胞臨床研究中有一定的致癌/致瘤性風(fēng)險(xiǎn)、功能有效性差、遺傳穩(wěn)定性差、有一定的致死性風(fēng)險(xiǎn)、干細(xì)胞制劑質(zhì)量較難保證時(shí)，分別有9個(gè)、7個(gè)、7個(gè)、5個(gè)和3個(gè)倫理委員會(huì)認(rèn)為視研究對(duì)象潛在收益而定是否通過(guò)審核，其余倫理委員會(huì)認(rèn)為不予通過(guò)。(見(jiàn)圖2)。

圖2 倫理委員會(huì)收益與風(fēng)險(xiǎn)的權(quán)衡

2.3 干細(xì)胞臨床研究倫理審查結(jié)果的分析

分析顯示，2016-2017年被調(diào)查的10所公立醫(yī)院中，有4所公立醫(yī)院的21個(gè)干細(xì)胞臨床研究項(xiàng)目進(jìn)行了倫理審查，通過(guò)倫理審查的有14項(xiàng)，通過(guò)率為66.67%。此外，還有4所公立醫(yī)院倫理委員會(huì)均認(rèn)為：患者的權(quán)益無(wú)法保障、研究風(fēng)險(xiǎn)大于研究收益、未充分告知研究對(duì)象的風(fēng)險(xiǎn)是干細(xì)胞臨床研究倫理審核中最主要的3個(gè)倫理問(wèn)題。

3 討論與建議

3.1 干細(xì)胞臨床研究倫理審查基本執(zhí)行了倫理審查的要素

本研究發(fā)現(xiàn)，被調(diào)查的上海市、天津市和貴州省首批和第二批通過(guò)國(guó)家干細(xì)胞臨床研究備案的10所公立醫(yī)院對(duì)干細(xì)胞臨床研究倫理審查基本執(zhí)行了倫理審查的要素；較全面地關(guān)注了研究科學(xué)性、研究對(duì)象及其招募、受試者隱私保護(hù)和信息保密(平均9個(gè)及以上倫理委員會(huì))，對(duì)研究目的、知情同意、弱勢(shì)群體保護(hù)等方面要素也有較全面的關(guān)注(平均8～8.5個(gè)倫理委員會(huì))。本研究還顯示，2016年-2017年4所公立醫(yī)院有21個(gè)干細(xì)胞臨床研究項(xiàng)目進(jìn)行了倫理審查，倫理審查通過(guò)率為66.67%。本研究結(jié)果顯示了倫理委員會(huì)較好地發(fā)揮了保護(hù)研究受試者權(quán)益的作用，對(duì)促進(jìn)我國(guó)干細(xì)胞臨床研究穩(wěn)健的發(fā)展起到了應(yīng)有的作用。

3.2 干細(xì)胞臨床研究的收益與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是倫理審核的難點(diǎn)與重點(diǎn)

目前，我國(guó)干細(xì)胞臨床研究還處于初步發(fā)展階段，干細(xì)胞研究的安全性和有效性受到人們的關(guān)注[2-3]，包括干細(xì)胞的致瘤/致癌性、致死性、病毒/病原感染、遺傳穩(wěn)定性、異體移植免疫排斥性、其他不良反應(yīng)、干細(xì)胞的分離/純化/擴(kuò)增質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)以及干細(xì)胞的功能有效性差的風(fēng)險(xiǎn)[2-4]。對(duì)這些風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)知影響著干細(xì)胞臨床研究收益與風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，而干細(xì)胞臨床研究收益與風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估也是干細(xì)胞臨床研究倫理審核的重點(diǎn)與難點(diǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)，負(fù)責(zé)干細(xì)胞臨床研究審核的倫理委員會(huì)對(duì)研究收益與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)考慮的要素仍不夠全面(平均不足8個(gè)倫理委員會(huì))，尤其是對(duì)干細(xì)胞的致瘤/致癌性風(fēng)險(xiǎn)，僅1個(gè)倫理委員會(huì)會(huì)作為倫理評(píng)價(jià)要素；在權(quán)衡收益與風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，當(dāng)干細(xì)胞制劑分離、純化和擴(kuò)增質(zhì)量較難保證時(shí)，仍有3個(gè)倫理委員會(huì)認(rèn)為會(huì)視研究對(duì)象潛在收益而定是否通過(guò)審核。這提示我國(guó)負(fù)責(zé)干細(xì)胞臨床研究倫理審核的倫理委員會(huì)應(yīng)進(jìn)一步重視這類研究的收益與風(fēng)險(xiǎn)權(quán)衡，重視干細(xì)胞臨床研究的特殊風(fēng)險(xiǎn)，以更好地保護(hù)受試者的權(quán)益。此外，本研究結(jié)果也提示，我國(guó)負(fù)責(zé)干細(xì)胞臨床研究倫理審核的倫理委員會(huì)對(duì)干細(xì)胞臨床研究致癌/致瘤性風(fēng)險(xiǎn)的接受度高于對(duì)致死性風(fēng)險(xiǎn)和干細(xì)胞制劑質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的接受度。這可能與干細(xì)胞臨床研究致癌/致瘤性風(fēng)險(xiǎn)需要長(zhǎng)期隨訪和排除其他因素的致癌/致瘤性影響才能確定有關(guān)。目前我國(guó)負(fù)責(zé)干細(xì)胞臨床研究倫理審核的倫理委員會(huì)可能更關(guān)注于干細(xì)胞臨床研究的近期風(fēng)險(xiǎn)，即致死性風(fēng)險(xiǎn)和干細(xì)胞制劑質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。未來(lái)，我國(guó)負(fù)責(zé)干細(xì)胞臨床研究倫理審核的倫理委員會(huì)仍需要考慮干細(xì)胞臨床研究的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)，盡可能促使干細(xì)胞臨床研究項(xiàng)目開(kāi)展長(zhǎng)期隨訪。

3.3 知情同意是保護(hù)受試者權(quán)益的重要手段

干細(xì)胞臨床研究的發(fā)展，給難治性疾病的治療帶來(lái)了新的希望。我們的研究也顯示，10個(gè)公立醫(yī)院相關(guān)倫理委員會(huì)均認(rèn)為發(fā)現(xiàn)難治性疾病治療的新方法是干細(xì)胞臨床研究潛在的社會(huì)收益和受試者的直接收益。但是，本研究發(fā)現(xiàn)有干細(xì)胞臨床研究倫理審核經(jīng)歷的4個(gè)倫理委員會(huì)均認(rèn)為：患者權(quán)益無(wú)法保障、研究風(fēng)險(xiǎn)大于研究收益、未充分告知研究對(duì)象的風(fēng)險(xiǎn)是干細(xì)胞臨床研究倫理審核中最主要的3個(gè)倫理問(wèn)題。面對(duì)未來(lái)干細(xì)胞治療的前景和目前受試者可能承受的較大風(fēng)險(xiǎn)，倫理委員會(huì)如何權(quán)衡干細(xì)胞研究的利弊、如何使參與臨床試驗(yàn)的受試者能夠在充分知情的情況下自愿選擇是否參與臨床研究，體現(xiàn)倫理委員會(huì)委員倫理審核的能力。我們的研究發(fā)現(xiàn)，10所公立醫(yī)院相關(guān)倫理委員會(huì)在知情同意審核要素中，總體上較好地考慮了知情同意形式(口頭或書(shū)面)、過(guò)程、內(nèi)容和可理解性。但是，在知情同意風(fēng)險(xiǎn)告知的審核要素上，仍有缺陷。例如，知情同意書(shū)中關(guān)于干細(xì)胞的功能有效性差、干細(xì)胞遺傳穩(wěn)定性、病毒/病源感染、異體移植的免疫排斥、致死風(fēng)險(xiǎn)和其他不良反應(yīng)的告知，僅有5～7個(gè)倫理委員會(huì)會(huì)作為審核要素；對(duì)干細(xì)胞的分離/純化/擴(kuò)增質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)只有8個(gè)倫理委員會(huì)會(huì)作為審核要素。未來(lái)，干細(xì)胞臨床研究相關(guān)倫理委員會(huì)需完善知情同意內(nèi)容的倫理審核要素，使干細(xì)胞臨床研究的知情同意真正成為保護(hù)受試者權(quán)益的重要手段。