舒肝解郁膠囊治療抑郁發(fā)作急性期的Meta 分析

王建軍， 厲倬學(xué)， 鄭浩濤， 李晉芳， 林松俊， 虢周科?

（1. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院， 廣東 深圳518033； 2. 深圳市中醫(yī)院， 廣東 深圳518033； 3. 深圳市龍華區(qū)人民醫(yī)院， 廣東 深圳518000）

抑郁癥是一種以情緒低落為核心癥狀的情感性精神障礙， 嚴(yán)重影響患者的工作、 學(xué)習(xí)和生活［1］。舒肝解郁膠囊作為我國CFDA 批準(zhǔn)的第一個治療抑郁癥純中藥復(fù)方制劑， 已廣泛用于老年抑郁癥［2］、卒中后抑郁［3-4］、 帕金森伴抑郁［5］、 急性心梗合并抑郁［6］等疾病， 已有薈萃分析［7-9］表明其療效與抗抑郁西藥相當(dāng)， 而且安全性更高。 但隨著舒肝解郁膠囊進入臨床時間的延長， 全面納入研究數(shù)據(jù)、 更新其療效及安全性的Meta 分析評價顯得非常重要，故本研究將對其治療抑郁發(fā)作急性期進行Meta分析。

1 資料

1.1 研究類型 舒肝解郁膠囊治療單相抑郁發(fā)作的隨機對照試驗， 包括未實施盲法、 會議論文及未公開發(fā)表的研究結(jié)果。

1.2 研究對象 ①疾病診斷符合以下標(biāo)準(zhǔn)之一：《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第三版》 （CCMD-3）［10］中的抑郁發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)， 或美國精神病學(xué)會《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》 （DSM-Ⅳ［11］或DSM-5［12］） 中的重型抑郁障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)， 或《國際疾病分類精神與行為障礙第十版》 （ICD-10）［13］中的抑郁發(fā)作或復(fù)發(fā)性抑郁障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)； ②疾病嚴(yán)重程度符合漢密爾頓抑郁量表17 項（HAMD-17）評分≥17 分且≤28 分， 或者漢密爾頓抑郁量表24項（HAMD-24） 評分≥20 分且≤35 分； ③疾病處于發(fā)作期， 研究周期≤8 周； ④年齡≥18 歲， 無國家、 人種、 性別、 地區(qū)等限制。

1.3 治療措施 試驗組采用舒肝解郁膠囊單味或聯(lián)合安慰劑、 5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs） 治療， 對照組采用空白對照、 安慰劑對照或SSRIs 等陽性藥物對照。

1.4 治療結(jié)局 有效率［14］、 治療終點HAMD 積分與基線差值、 HAMA 積分、 中醫(yī)證候積分、 不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①2 種以上干預(yù)措施； ②非藥物治療； ③嚴(yán)重軀體疾病伴發(fā)或繼發(fā)的抑郁、 特殊時期（妊娠、 產(chǎn)后） 抑郁； ④自殺傾向者、 酒精和藥物依賴者； ⑤有明顯且不可糾正錯誤或抄襲的研究。

2 方法

2.1 文獻檢索 計算機檢索The Cochrane Library、PubMed、 EMbase、 中 國 生 物 醫(yī) 學(xué) 文 獻 數(shù) 據(jù) 庫（CBM）、 中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、 維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、 萬方數(shù)據(jù)庫， 檢索語種為中文和英文， 檢索時間為建庫至2017 年11 月。 然后， 追溯納入研究的參考文獻加以補充獲取， 并手工檢索《循證醫(yī)學(xué)》 《中國循證醫(yī)學(xué)》 《中華神經(jīng)精神雜志》 《臨床精神醫(yī)學(xué)雜志》， 以及《中醫(yī)雜志》《中華中醫(yī)藥雜志》 《中華中醫(yī)藥學(xué)刊》 等相關(guān)專業(yè)期刊。 中文檢索詞為“舒肝解郁膠囊” “疏肝解郁膠囊” “抑郁癥” “抑郁發(fā)作” “隨機對照試驗”等， 英文檢索詞為“Shuganjieyu” “Shugan jieyu”“depression” “major depression” “randomized controlled trail” 等。

2.2 文獻篩選、 資料提取及質(zhì)量評價 根據(jù)檢索策略檢索出相關(guān)文獻， 由2 名評價員獨立篩選文獻， 提取資料， 剔除不符合條件及重復(fù)的研究， 2人交叉核對， 如遇分歧則通過討論或交由第3 名具有高級職稱的研究者裁決， 缺乏的資料盡量與作者聯(lián)系予以補充， 資料提取內(nèi)容主要包括受試者基本信息、 研究類型、 研究對象基本特征、 干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、 隨訪數(shù)據(jù)。

然后， 由統(tǒng)一培訓(xùn)的的評價員根據(jù)“Cochrane圖書館用戶手冊5.0” 推薦的偏倚風(fēng)險評估工具［15-16］， 對納入研究的隨機序列產(chǎn)生、 分配隱藏、對病人及試驗人員實施盲法、 對結(jié)局評估者實施盲法、 結(jié)果數(shù)據(jù)不完整、 選擇性報告、 其他偏倚7 個方面逐一進行“低風(fēng)險” “高風(fēng)險” “不確定” 的偏倚風(fēng)險評價。 同時， 根據(jù)改良的JADAD 評分法［17］進行評分（1～3 分為低質(zhì)量， 4～7 分為高質(zhì)量）。

2.3 統(tǒng)計學(xué)分析 采用RevMan 5.3 軟件進行Meta 分析。 計量資料采用加權(quán)均數(shù)差（WMD） 及其95%CI 作為效應(yīng)指標(biāo)， 當(dāng)終點指標(biāo)測量工具不同時則計算標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD） 及其95% CI；計數(shù)資料采用相對危險度（RR） 或比值比（OR）作為效應(yīng)指標(biāo)。 對納入研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗； 對無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＞0.10， I2＜50%） 的研究采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析， 反之（P≤0.10， I2≥50%） 則分析異質(zhì)性來源， 采用亞組分析或敏感性分析， 在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后， 采用隨機效應(yīng)模型進行Meta 分析［15-16］。

3 結(jié)果

3.1 文獻檢索 檢索到英文文獻29 篇， 去掉實為中文文獻9 篇、 明顯不相關(guān)8 篇、 重復(fù)4 篇、 閱讀摘要和全文后排除動物基礎(chǔ)研究3 篇、 不符合納入標(biāo)準(zhǔn)2 篇、 綜述3 篇， 最后無可用英文文獻； 檢索到中文文獻923 篇， 去除明顯不相關(guān)354 篇、 重復(fù)195 篇、 治療疾病為非目標(biāo)疾病215 篇、 綜述或理論探討25 篇、 動物實驗及機制研究57 篇、 閱讀摘要和全文后排除非隨機試驗28 篇、 無明確診斷標(biāo)準(zhǔn)24 篇、 2 種以上治療措施3 篇、 非藥物對照4篇、 重復(fù)報道或明顯錯誤4 篇， 最終納入14 篇隨機對照試驗文獻， 均為公開發(fā)表的中文期刊論文［2，18-30］。

3.2 納入研究基本特征及質(zhì)量評價 本系統(tǒng)評價共納入1 707 例患者， 所有研究均為隨機平行對照試驗， 并且均報道分組后的2 組基線具有可比性，5 項研究［19，22，26，28-29］改良JADAD 評分＞3 分， 為高質(zhì)量研究， 其中4 項［19，26，28-29］設(shè)置安慰劑對照， 1項［19］預(yù)先進行樣本量估算， 具體見表1。 另外， 1項研究［23］根據(jù)入組順序隨機， 2 項研究［20，25］僅描述隨機分組但未報告具體隨機方法， 均評定為高風(fēng)險； 所有納入研究均未充分報告分配隱藏的方法，僅3 項研究［19-21］明確報告對結(jié)局評估者實施盲法，所有低質(zhì)量研究［2，18，20-21，23-25，27，30］均未報告脫落及剔除病例， 具體見表2。

表1 納入研究基本特征Tab.1 Basic characteristics of included studies

表2 納入研究質(zhì)量評價Tab.2 Quality assessment of included studies

3.3 Meta 分析

3.3.1 有效率 治療結(jié)束時， 各項獨立研究的異質(zhì)性檢驗均有統(tǒng)計學(xué)意義（I2＝57%， P ＝0.006），根據(jù)研究質(zhì)量高低（JADAD 評分＞3 分或≤3 分），采用隨機效應(yīng)模型作亞組分析。 納入研究中有13項采用有效率作為主要結(jié)局指標(biāo)， 試驗組有效率顯著高于對照組［OR ＝1.51， 95%CI （1.02， 2.24），P ＝0.04］。 見圖1。

3.3.2 HAMD 積分 13 項研究報告了治療終點及基線HAMD 積分。 試驗組在治療終點的HAMD 積分下降幅度顯著大于對照組［WMD ＝-1.51， 95%CI （-2.64， -0.38）， P ＝0.009］， 該差異無論是在高質(zhì)量研究 ［WMD ＝-2.25， 95% CI （-4.32，-0.26）， P ＝0.03］ 還是低質(zhì)量研究［OR＝-1.01，95%CI （-2.14，0.12）， P ＝0.08］ 中均呈現(xiàn)一致趨勢。 見圖2。

圖1 有效率Meta 分析Fig.1 Meta-analysis of effective rates

圖2 HAMD 積分Meta 分析Fig.2 Meta-analysis of HAMD scores

3.3.3 不良反應(yīng) 14 項研究均報告了不良反應(yīng)，但均未報告其類型， 僅2 項報告了總例數(shù)。 2 組總不良反 應(yīng) 發(fā)生率 ［OR ＝0.82， 95% CI （0.51，1.30）， P ＝0.39］、 中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)［OR ＝1.17， 95%CI （0.36， 3.85）， P ＝0.79］、 膽堿能系統(tǒng)不良反應(yīng)［OR ＝0.57， 95% CI （0.32， 1.02），P ＝0.06］ 差異無統(tǒng)計學(xué)意義， 但試驗組消化系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組［OR ＝0.56， 95%CI （0.36， 0.88）， P ＝0.01］。 見圖3。

圖3 不良反應(yīng)Meta 分析Fig.3 Meta-analysis of adverse reactions

3.3.4 次要結(jié)局指標(biāo) 有3 項研究報告了HAMA積分結(jié)局指標(biāo)， 2 項研究報告了中醫(yī)證候積分結(jié)局指標(biāo)。 試驗組改善HAMA 積分 ［WMD ＝-3.65，95%CI （-5.67， -1.62）， P ＝0.000 4］ 及中醫(yī)證候積分［WMD ＝-6.43， 95% CI （-9.36， -3.50），P＜0.000 1］ 顯著優(yōu)于對照組。

3.3.5 發(fā)表偏倚 對HAMD 積分Meta 分析所納入的各研究予以Egger 直線回歸法檢驗， 得出t ＝-0.23， P ＝0.820， 95% CI （-2.54， 2.05）， 表明無明顯發(fā)表偏倚。

3.3.6 敏感性分析 對2 組有效率、 HAMD 積分Meta 分析結(jié)果逐一排除某項研究， 重新進行Meta分析， 發(fā)現(xiàn)排除杜波［29］后， 其亞組異質(zhì)性統(tǒng)計量I2分別從81% （χ2＝20.74， P ＝0.000 4）、 84%（χ2＝25.31， P＜0.000 1） 下降至35% （χ2＝4.61，P ＝0.20）、 11% （χ2＝3.39， P ＝0.34）， 但均未引起效應(yīng)量方向的改變， 表明Meta 分析結(jié)果穩(wěn)定可靠。

4 討論

從循證醫(yī)學(xué)角度研究中醫(yī)藥臨床療效是中醫(yī)藥現(xiàn)代化重要組成部分， 近些年來涌現(xiàn)出一批大型中成藥的隨機對照試驗項目［31-33］， 但大多在國內(nèi)實施并將研究結(jié)果發(fā)表于國內(nèi)雜志， 一定程度上限制了相關(guān)國際交流。 2017 年6 月中醫(yī)方劑隨機對照試驗報告國際標(biāo)準(zhǔn)（CONSORT CHM formula 2017）全文發(fā)表于權(quán)威雜志《美國內(nèi)科學(xué)年鑒》［34］上，給中醫(yī)藥臨床研究的國際化提供參考標(biāo)準(zhǔn)， 將大大提高中醫(yī)藥臨床研究的國際認(rèn)可度。 舒肝解郁膠囊是我國CFDA 批準(zhǔn)的第一個治療抑郁癥的中成藥［35］， 已有學(xué)者［7-8］對其臨床療效進行Meta 分析，但隨著高質(zhì)量研究的發(fā)表數(shù)增加， 制定包含英文數(shù)據(jù)庫的詳細(xì)檢索策略， 全面納入符合要求的研究，對臨床療效、 副作用等評價的更新顯得尤為重要。

本研究按照檢索策略， 共檢索到英文文獻29篇， 但卻未發(fā)現(xiàn)完全符合標(biāo)準(zhǔn)者， 最終納入定量分析的14 篇文獻均為中文文獻。 嚴(yán)格按照Cochrane偏倚風(fēng)險評估工具進行文獻質(zhì)量評估后發(fā)現(xiàn)， 高質(zhì)量文獻5 篇（35.7%）， 4 項研究（28.6%） 對研究者和受試者實施了雙盲， 但所有研究均未報告分配隱藏的細(xì)節(jié)及措施， 僅3 項（21.4%） 對數(shù)據(jù)評估者實施了盲法， 說明國內(nèi)中醫(yī)藥研究者對選擇性偏倚、 測量偏倚的認(rèn)識尚有待提高， 這與先前研究［36-37］一致； 5 項研究（35.7%） 報告了包括剔除、 退出、 脫落的完整隨訪數(shù)據(jù)， 并且說明了原因； 9 項研究（64.3%） 選擇性報告條目評定為“高風(fēng)險”， 大多數(shù)研究（85.7%） 的其他偏倚條目均評定為“不清楚”； 僅有2 項研究（14.3%）對中醫(yī)證型進行了量化評估， 并將其作為納入標(biāo)準(zhǔn)， 不能有效地納入舒肝解郁膠囊最佳目標(biāo)患者。隨著CONSORT CHM formula 2017 對中醫(yī)藥核心元素“證” 的規(guī)范， 今后中醫(yī)藥隨機臨床試驗研究結(jié)果將更能突出中醫(yī)藥辨證特色， 具有更好的外部一致性。

本研究中， 舒肝解郁膠囊治療抑郁發(fā)作急性期的有效率及HAMD 積分均顯著優(yōu)于對照組， 與Zhang 等［38］報道一致， 但與其他研究者［7-9］有區(qū)別。 多項研究［39-40］表明， 舒肝解郁膠囊中的核心藥材貫葉連翹提取物可通過抑制單胺氧化酶及單胺類神經(jīng)遞質(zhì)攝取而發(fā)揮抗抑郁作用， 其療效與氟西汀等SSRIs 相當(dāng)［23］。 本研究納入近3 年來較大樣本的研究， 增加了效應(yīng)值權(quán)重， 從而出現(xiàn)顯著的臨床改變。 在評價方法上， 之前評價者［7-8］采用了總有效率作為有效性評價指標(biāo)， 但各原始研究對其定義并不一致， 如韋群武［23］、 吳黎明［27］、 黃境良［2］等根據(jù)HAMD-17 減分率大于30%的病例數(shù)來計算總有效率， 而孫新宇［28］、 范長河［20］等將分界值定義為50%， 葉建飛等［21］定義為25%， 而本研究采用國際認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)［14］——以大于50%的病例數(shù)計算有效率作為有效性評價指標(biāo)。 另外， 本研究和黃玲等［7］均采用治療終點時HAMD 與基線減分值作為計算指標(biāo)， 而宋萬智等［8］對治療終點HAMD 積分原始值進行評價， 可能也是造成上述差異的原因。

在不良反應(yīng)方面［41］， 計算其總發(fā)生率時存在計算例數(shù)或人數(shù)的差別， 而且總不良反應(yīng)發(fā)生率并不能有效反映實際發(fā)生情況。 本研究從不同方面對常見副作用進行統(tǒng)計， Meta 結(jié)果提示舒肝解郁膠囊消化系統(tǒng)副作用顯著低于對照組， 而中樞神經(jīng)系統(tǒng)、 膽堿能系統(tǒng)、 總不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組相當(dāng)。 基礎(chǔ)研究表明［42］， 舒肝解郁膠囊可通過5-HT及單胺氧化酶達到抗抑郁療效， 提示其副作用可能與SSRIs 等抗抑郁藥物類似， 鎮(zhèn)靜、 激活及心慌、臉紅等涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、 膽堿能系統(tǒng)表現(xiàn)在帕羅西汀等SSRIs 類藥物中常見［43］， 故對起效機制類似的舒肝解郁膠囊也應(yīng)該給予同等重視， 及時發(fā)現(xiàn)并干預(yù)潛在的不良反應(yīng)， 保證臨床用藥安全。

綜上所述， 本研究進一步驗證了舒肝解郁膠囊的抗抑郁療效， 并且其副作用也需要引起臨床工作者的重視。 但納入研究的質(zhì)量參差不齊， 存在一定異質(zhì)性， 并且未考慮遠(yuǎn)期療效及安全性， 故尚需進行大規(guī)模、 嚴(yán)格的設(shè)計， 并實施多中心隨機臨床試驗研究， 以進一步驗證其療效及安全性。