抗體陰性的酮癥起病糖尿病患者臨床特征分析

鄒玲玲，戴 武，葉 軍，曹永紅，章 容，張?zhí)K皖，汪運生

(合肥市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，合肥 230001)

糖尿病酮癥(diabetic ketosis，DK)和糖尿病酮癥酸中毒(diabetic ketoacidosis，DKA)是糖尿病最常見的急性并發(fā)癥[1]。以酮癥或酮癥酸中毒起病以往被認為是1型糖尿病的重要臨床特征，但近年來以自發(fā)性酮癥起病的一類特殊類型的糖尿病患者越來越多地被廣大臨床醫(yī)師和糖尿病患者所重視，此類患者具有典型的高血糖癥狀，起病時即表現(xiàn)為DK或DKA，但同時也具有體型肥胖、有糖尿病家族史，短期內(nèi)不依賴胰島素等2型糖尿病的臨床特征[2-4]。該類疾病目前被命名為酮癥起病糖尿病。近年來，我國以酮癥起病的初診2型糖尿病病例越來越多，其臨床特點相對復(fù)雜，但是對于此類患者目前尚缺乏大規(guī)模的流行病學(xué)資料，也缺乏對于這類兼具1型糖尿病和2型糖尿病特點的酮癥起病糖尿病患者的深入研究[5]。本研究通過對比分析住院的胰島相關(guān)抗體陰性的酮癥起病糖尿病患者與普通初發(fā)2型糖尿病患者的臨床特征及胰島功能情況，以指導(dǎo)酮癥起病糖尿病患者的治療和預(yù)后判斷。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2014年10月至2017年 10月在合肥市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的新診斷的成人糖尿病患者為研究對象，納入標準：①符合1999年WHO糖尿病的診斷標準[6]，糖尿病“三多一少”癥狀少于6個月，無使用降糖藥物或其他影響糖脂代謝的藥物史；②血清中谷氨酸脫羧酶抗體、胰島素自身抗體及胰島細胞抗體均為陰性。排除標準：①特殊類型糖尿病和妊娠糖尿?。虎诎l(fā)熱、感染、手術(shù)及創(chuàng)傷等應(yīng)激情況。根據(jù)有無酮癥將患者分為酮癥起病糖尿病組和非酮癥初發(fā)2型糖尿病組。正常體重酮癥組34例，患者尿酮(+)以上或明確診斷為酮癥酸中毒，體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)<24 kg/m2，其中男27例、女7例，年齡22～67歲，平均(45.9±11.4)歲；超重酮癥組31例，患者尿酮(+)以上或明確診斷為酮癥酸中毒,BMI≥24 kg/m2,其中男24例、女7例，年齡16～55歲，平均(42.9±9.3)歲。同期非酮癥初發(fā)組88例，其中男45例、女43例，年齡26～69歲，平均(46.8±11.5)歲。三組患者的年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，而性別比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=11.969，P<0.05)。

1.2方法

1.2.1觀察指標 入院后次日清晨空腹抽取靜脈血采用己糖激酶法(貝克曼DXC800全自動生化檢測儀)測定空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、餐后2 h血糖(2-hour postprandial blood glucose，2 h PBG)，采用高效液相色譜法(ADAMSTMAIC全自動糖化血紅蛋白分析儀)測定糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)，采用氧化酶法(貝克曼DXC800全自動生化檢測儀)測定三酰甘油(triacylglycerols，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定(試劑盒來自德國MEDIPAN公司)GAD-Ab、ICA以及IAA。所有患者均由合肥市第二人民醫(yī)院超聲室?？漆t(yī)師行空腹彩色多普勒超聲檢查明確是否合并脂肪肝。

1.2.2胰島功能評估 所有患者均予以胰島素強化降糖治療，以空腹血糖<7.0 mmol/L、2 h PBG<10 mmol/L為血糖控制目標，待尿酮體轉(zhuǎn)陰或酮癥酸中毒完全糾正且血糖控制達標后行饅頭餐試驗，測定0 h、2 h血漿葡萄糖，采用化學(xué)發(fā)光法測定空腹C肽(fasting C-peptide，F(xiàn)CP)及餐后2 h C肽(C肽-2 h)(ARCHITECT i2000SR免疫發(fā)光檢測儀)水平，采用改良后穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗指數(shù)(homeostatic model assessment-insulin resistance index,HOMA-IR=1.5+FPG×FCP/2800)和穩(wěn)態(tài)模型評估胰島β細胞功能指數(shù)[HOMA-β=FCP×0.27/(FPG-3.5)]，F(xiàn)CP單位為pmol/L[7]。

2 結(jié) 果

2.1三組FPG、2 h PBG以及HbA1c的比較 三組患者FPG、2 h PBG以及HbA1c比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)， 其中正常體重酮癥組和超重酮癥組患者的FPG和HbA1c均高于非酮癥初發(fā)組(P<0.05)，正常體重酮癥組與超重酮癥組比較差異無統(tǒng)計學(xué)

意義(P>0.05)。正常體重酮癥組患者2 h PBG的水平高于非酮癥初發(fā)組(P<0.05)，超重酮癥組與非酮癥初發(fā)組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，超重酮癥組低于正常體重酮癥組(P<0.05)。見表1。

表1 三組糖尿病患者FPG、2 h PBG及HbA1c水平的比較

FPG：空腹血糖；2 h PBG：餐后2 h血糖；HbA1c：糖化血紅蛋白；a與非酮癥初發(fā)組比較，P<0.05；b與正常體重酮癥組比較，P<0.05

2.2三組患者血脂水平及脂肪肝發(fā)生情況的比較 三組患者TG比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，其中超重酮癥組TG水平高于非酮癥初發(fā)組(P<0.05)，正常體重酮癥組與非酮癥初發(fā)組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，超重酮癥組高于正常體重酮癥組(P<0.05)；三組患者TC、LDL-C、HDL-C水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；三組患者的脂肪肝發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，超重酮癥組脂肪肝的發(fā)生率高于非酮癥初發(fā)組(P<0.05)，正常體重體重組與非酮癥初發(fā)組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，超重酮癥組高于正常體重酮癥組(P<0.05)。見表2。

表2 三組糖尿病患者血脂及脂肪肝患病率比較

TG：三酰甘油；TC：總膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；a與非酮癥初發(fā)組比較，P<0.05；b與正常體重酮癥組比較，P<0.05；c為χ2值，余為F值

2.3三組患者胰島功能的比較 三組患者的FCP、C肽-2 h、HOMA-β比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，其中正常體重酮癥組顯著低于非酮癥初發(fā)組(P<0.05)，超重酮癥組與非酮癥初發(fā)組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),超重酮癥組高于正常體重酮癥組(P<0.05)；三組患者HOMA-IR比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，正常體重酮癥組顯著低于非酮癥初發(fā)組(P<0.05)，超重酮癥組HOMA-IR高于非酮癥初發(fā)組(P<0.05)，超重酮癥組高于正常體重酮癥組(P<0.05)。見表3。

表3 三組糖尿病患者胰島功能的比較 [M(P25,P75)]

FCP：空腹C肽；C肽-2 h：餐后2 h C肽；HOMA-β：穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島β細胞功能指數(shù)；HOMA-IR：穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島素抵抗指數(shù)；a與非酮癥初發(fā)組比較，P<0.05；b與正常體重酮癥組比較，P<0.05

3 討 論

20世紀60年代，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)部分糖尿病患者的臨床表現(xiàn)與1型和2型糖尿病有所不同，起病時即表現(xiàn)為DK甚至DKA，胰島相關(guān)抗體陰性，病初需依賴胰島素治療，但隨著疾病的好轉(zhuǎn)依賴性可緩解[8]。國外有研究報道，在美國黑人中以酮癥酸中毒起病的糖尿病超過一半是2型糖尿病[9]。Sobngwi等[10]首次提出“酮癥起病糖尿病”。以往認為這一特殊類型的糖尿病患者僅見于非裔種族，但后來陸續(xù)有報道顯示包括亞裔在內(nèi)的多個種族中均有類似患者。此類患者具有以下特點：①男性患者多見；②60%～80%的患者有糖尿病家族史；③人類淋巴細胞抗原基因檢測大多未發(fā)現(xiàn)1型糖尿病的易感基因；④DK或DKA糾正后一段時間內(nèi)可不依賴胰島素治療，通過控制食及改善生活方式或口服降糖藥物就可維持血糖在目標范圍[11-13]。

本研究中，酮癥起病糖尿病組患者男性明顯多于女性，以往的研究也顯示，DK和DKA患者中男女比例有所不同，男女比為1.2∶1～6∶1[1，14]，導(dǎo)致性別不均衡的原因目前尚不十分清楚，男女之間不同的飲食習(xí)慣和生活方式可能是導(dǎo)致這種差異的原因之一。此外，男性患者特別是中青年男性對發(fā)病初期身體不適癥狀的重視程度不如女性，往往不能及時就診，導(dǎo)致出現(xiàn)DK甚至DKA[15]。近年來有研究認為，體脂含量、脂肪分布差異及性激素水平也可能是導(dǎo)致男女患病率差異的原因[12]。

有研究指出，酮癥起病糖尿病患者在起病時胰腺分泌功能嚴重受損，但解除高糖毒性后胰島β細胞的分泌能力恢復(fù)[16]。另外有學(xué)者提出，易感個體從正常糖耐量進展為糖尿病的過程中，脂毒性對胰島β細胞的損傷可能至關(guān)重要[17]。本研究中正常體重和超重酮癥組的FPG、TG水平較非酮癥初發(fā)組高，TG的升高反映體內(nèi)非酯化脂肪酸水平的升高，而非酯化脂肪酸升高可導(dǎo)致肝細胞中胰島素受體對胰島素的敏感性下降，引發(fā)肝胰島素抵抗，抑制葡萄糖在肝臟的利用；另外，非酯化脂肪酸水平的升高也會引起其在外周肌肉的氧化增加，葡萄糖脂肪酸循環(huán)作用又減少了葡萄糖在外周組織的攝取和利用，形成外周胰島素抵抗。國內(nèi)研究表明，酮癥起病糖尿病患者體內(nèi)胰島素的生理作用明顯低于具有相似循環(huán)胰島素水平的普通2型糖尿病患者[18-19]。

除高糖、高脂毒性抑制胰島β細胞的分泌、導(dǎo)致胰島素分泌減少外，此類患者可能還存在胰島素拮抗激素(如胰高血糖素、兒茶酚胺、皮質(zhì)醇等)的分泌增多。既往有學(xué)者針對DKA提出了“雙激素”病的概念[20]，認為DKA的發(fā)生基于以下兩方面原因：①持續(xù)的高血糖抑制了胰島素的分泌，導(dǎo)致胰島素分泌的絕對或相對不足；②升糖激素分泌過多，且過多的升糖激素并不被高血糖抑制，從而導(dǎo)致血糖水平持續(xù)升高，最終出現(xiàn)DKA。本研究結(jié)果顯示超重酮癥組脂肪肝的發(fā)病率較非酮癥初發(fā)組明顯升高。酮體生成的主要部位是肝臟，肝臟內(nèi)臟脂肪的異位沉積會導(dǎo)致酮體增加。因此，不排除脂肪異位沉積或肝臟脂肪變性是此類糖尿病患者自發(fā)性酮癥的誘因之一。與超重酮癥組不同，正常體重酮癥組的胰島功能較非酮癥初發(fā)組患者差，因此懷疑發(fā)生DK或DKA與患者胰島功能差、胰島素缺乏有關(guān)，這點與1型糖尿病患者類似。對于這類患者的分型、病情轉(zhuǎn)歸尚需長期隨訪觀察，了解胰島功能的變化情況，從而確定以后長期的降糖方案。

根據(jù)臨床特征和實驗室檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對于超重或肥胖的酮癥起病糖尿病患者，其胰島β細胞的損傷較輕，但胰島素抵抗明顯。經(jīng)胰島素強化降糖治療解除高糖毒性，并配合飲食運動等緩解高脂毒性及改善脂肪肝后這類患者的治療可不依賴胰島素。BMI可能是一項直觀、簡單的預(yù)測酮癥起病糖尿病患者胰島功能及協(xié)助分型的指標。當然，尚需對此類患者的病程發(fā)展和預(yù)后長期隨訪，探討如何準確評估酮癥傾向的初發(fā)糖尿病患者β細胞功能和分型，制訂合理治療方案，保證這類患者長期獲益。