姜黃素的心血管保護(hù)作用及其機制的研究進(jìn)展

梁桂誠，夏 豪

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，武漢 430060)

姜黃素是從姜科姜黃屬植物姜黃、郁金、莪術(shù)的干燥根莖中提取的一種黃色酸性酚類物質(zhì), 脂溶性，分子式為C21H20O6，結(jié)構(gòu)式為[1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮]，2個鄰甲基化的酚和1個二酮功能基團(tuán)的結(jié)構(gòu)特性與其多種生物活性密切相關(guān)[1]。中醫(yī)認(rèn)為，姜黃素具有通經(jīng)止痛、破血行氣等功效。研究發(fā)現(xiàn)，它具有抗炎、抗氧化、調(diào)脂、抗病毒、抗真菌、抗結(jié)核、抗腫瘤、抗凝、抗肝纖維化、抗動脈粥樣硬化等廣泛的藥理活性[2]。同時，姜黃素還是咖喱中的一種調(diào)味品，是常用的食用香料。然而，吸引研究人員的不僅是它廣泛的藥理活性，還有其作為膳食源性產(chǎn)品所具有的疾病預(yù)防特性。研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素還具有治療心力衰竭、抗動脈粥樣硬化、抗心律失常等心血管保護(hù)作用[3-5]。但限于臨床試驗設(shè)計及樣本的局限性，其療效仍存在爭議。因此，如何明確姜黃素的作用靶點，從而進(jìn)一步提高其心血管保護(hù)作用是當(dāng)前面臨的巨大挑戰(zhàn)?，F(xiàn)就姜黃素的心血管保護(hù)作用及其機制的研究進(jìn)展予以綜述，為后續(xù)藥物的作用靶點研究及臨床應(yīng)用提供參考。

1 對心肌的保護(hù)作用

1.1影響離子轉(zhuǎn)運和維持鈣平衡 心肌收縮力與胞內(nèi)Ca2+調(diào)節(jié)蛋白(肌球蛋白、肌質(zhì)網(wǎng)/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣泵和Na+-Ca2+交換體)的功能有關(guān)，且受應(yīng)激、凋亡、自噬和功能障礙影響。肌質(zhì)網(wǎng)鈣泵氧化損傷使得Ca2+向肌質(zhì)網(wǎng)的攝取減少，這可能導(dǎo)致擴(kuò)張型心肌病和心力衰竭。而姜黃素可減少在轉(zhuǎn)錄肌質(zhì)網(wǎng)鈣泵途徑中起關(guān)鍵作用的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶，并通過肌質(zhì)網(wǎng)鈣泵來減輕電壓門控性鈉通道Ⅴ型基因突變引起的NaV1.5功能障礙、長QT綜合征和傳導(dǎo)障礙[6]。另外，姜黃素和作用于L型鈣通道α結(jié)構(gòu)域的衍生肽聯(lián)合應(yīng)用能有效減少心肌細(xì)胞損傷，減少氧化應(yīng)激和超氧化物的產(chǎn)生[7]。

鉀通道和鈉通道電流是構(gòu)成心肌細(xì)胞動作電位的主要電流，其紊亂可導(dǎo)致心律失常的發(fā)生。Hong等[8]進(jìn)行的關(guān)于“兔冠狀動脈平滑肌細(xì)胞電壓依賴性鉀通道”的研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可降低鉀通道電流，加快通道失活的衰減速率，并證明姜黃素對鉀通道電流的抑制是功能依賴性的且與鉀通道有關(guān)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，姜黃素可通過內(nèi)皮非依賴性途徑抑制電壓/受體調(diào)節(jié)的鈣通道胞外Ca2+內(nèi)流及胞內(nèi)Ca2+釋放，介導(dǎo)大鼠離體主動脈環(huán)的舒張作用[9]。同時，姜黃素還能改善鈉通道NaV1.5基因突變，如Brugada綜合征引起的室性快速心律失常[10]。此外，姜黃素可抑制鉀通道、鈉鉀泵和部分細(xì)胞水通道蛋白1，以調(diào)節(jié)某些病理狀態(tài)(高血壓)[11]。

1.2溶酶體膜穩(wěn)定作用 心肌梗死時溶酶體穩(wěn)定性下降，各種組織連接成分(黏多糖、糖蛋白和膠原)的代謝發(fā)生變化，細(xì)胞自噬泡形成，細(xì)胞成分被溶酶體水解酶降解，引起不可逆的心肌損傷。Nirmala和Puvanakrishnan[12]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素通過抑制β葡萄糖醛酸酶從細(xì)胞核、線粒體、溶酶體和微粒體的釋放，抑制心肌組織溶酶體水解酶的活性和脂質(zhì)過氧化，其膜穩(wěn)定作用的機制可能為：①抑制溶酶體酶的釋放，降低溶酶體酸性水解酶活性；②清除氧自由基，穩(wěn)定溶酶體。

1.3保護(hù)線粒體功能 線粒體是真核細(xì)胞的生命中心，在細(xì)胞凋亡中起重要作用。而心磷脂是線粒體內(nèi)膜中唯一被發(fā)現(xiàn)的磷脂，其釋放表明膜流動性的改變可引起膜非均質(zhì)性的增加和膜的脂質(zhì)過氧化。氧化應(yīng)激可引起心磷脂的變化，并可能觸發(fā)促凋亡因子(細(xì)胞色素C)從線粒體釋放，且自由基可羧基化蛋白質(zhì)/酶破壞線粒體功能。在缺氧-復(fù)氧過程中，姜黃素不僅能抑制心磷脂和細(xì)胞色素C的釋放，激活沉默信息調(diào)節(jié)因子1(silent information regulator 1，SIRT1)，減輕缺血/再灌注損傷(ischemia-reperfusion injury,IRI)引起的線粒體膜電位改變，還能增強超氧化物歧化酶的活性[13-14]。

姜黃素保護(hù)線粒體功能穩(wěn)定的機制可能為：①限制線粒體膜脂質(zhì)過氧化，穩(wěn)定膜電位，保持線粒體膜的穩(wěn)定性；②抑制心磷脂和細(xì)胞色素C的釋放，提高抗氧化系統(tǒng)活性，減輕線粒體氧化損傷；③抑制蛋白質(zhì)/酶的羰基化，保持線粒體功能完整。

1.4抗心肌纖維化 轉(zhuǎn)化生長因子β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)及結(jié)締組織生長因子(connective tissue growth factor,CTGF)的過表達(dá)是心肌纖維化的重要原因。CTGF是TGF-β1下游的效應(yīng)因子，介導(dǎo)TGF-β1誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞的膠原合成，是重要的促成纖維細(xì)胞分裂和膠原沉積的細(xì)胞因子[15-16]。其中，Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原是細(xì)胞外基質(zhì)的主要纖維成分，在心肌梗死后可顯著增加。同時，高脂飲食可使CTGF和TGF-β1的表達(dá)顯著增加，并可致Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)9的信使RNA在小鼠心臟中的水平顯著升高，且高脂飲食還可導(dǎo)致心肌廣泛纖維化[17]。此外，姜黃素可下調(diào)Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原的表達(dá)，通過抑制CTGF、TGF-β1、MMPs的表達(dá)，從而抑制心肌成纖維細(xì)胞分化，減少膠原合成，加速膠原降解[18]?？傊?，姜黃素通過平衡心肌梗死后膠原降解與合成發(fā)揮抗心肌纖維化作用。

1.5抑制心室重構(gòu) 心室重構(gòu)指各種損傷使心臟的原有物質(zhì)和形態(tài)學(xué)發(fā)生變化，是機體的一種適應(yīng)性反應(yīng)，如胞外膠原沉積、炎性細(xì)胞浸潤、細(xì)胞凋亡等涉及腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白細(xì)胞介素(interleukin, IL)1、IL-6、IL-10、TGF-β等炎性因子觸發(fā)的免疫反應(yīng)，MMPs活性失調(diào)引起的細(xì)胞外基質(zhì)異常增多和沉積，TGF-β1/Smads和p38促分裂原活化的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)/核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)信號通路調(diào)控的心肌肥大和凋亡等。姜黃素不僅可介導(dǎo)TGF-β1/Smads通路調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞分化及膠原降解和合成之間的平衡，還能通過MAPK/NF-κB通路抑制TNF-α、IL-6、CTGF的表達(dá)來調(diào)節(jié)心肌梗死后的心室重構(gòu)[19]。

2 對血管的保護(hù)作用

2.1舒縮血管 不同的組織器官有不同的血管受體分布，包括腎上腺素能受體、毒蕈堿受體和內(nèi)皮素受體，分布的血管受體類型決定了血管舒縮反應(yīng)的差異。Dewar等[20]發(fā)現(xiàn)，姜黃素具有腎上腺素能受體激動活性，能激動α受體和β受體，并具有濃度和時間依賴性。冠心病、高血壓均存在血管內(nèi)皮功能障礙，以一氧化氮減少而致血管舒張反應(yīng)下降為主要特征。Xu等[21]發(fā)現(xiàn)，姜黃素能使豬冠狀動脈松弛，這種作用部分依賴于一氧化氮、β受體。而血管平滑肌舒縮功能受肌球蛋白調(diào)節(jié)，Sun等[22]發(fā)現(xiàn)，姜黃素可增加血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)中肌球蛋白和窖蛋白1的表達(dá)，且通過窖蛋白1介導(dǎo)肌球蛋白的表達(dá)調(diào)節(jié)血管收縮。

2.2促進(jìn)血管新生 內(nèi)皮祖細(xì)胞是血管內(nèi)皮細(xì)胞的前體細(xì)胞，在生理或病理因素刺激下，可從骨髓遷移到外周血參與損傷血管的修復(fù)。血管內(nèi)皮生長因子具有促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖和血管形成等作用，參與內(nèi)皮細(xì)胞對抗有害物質(zhì)對細(xì)胞的損傷。Liu等[23]發(fā)現(xiàn)，在IRI模型中，姜黃素通過上調(diào)人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因(phosphates and tensin homologue deleted on chromosome ten gene,PTEN)/蛋白激酶B(protein kinase B，Akt)/p53和血紅素氧合酶1(heme oxygenase-1,HO-1)信號蛋白的表達(dá)，顯著增加血管內(nèi)皮生長因子分泌，從而促進(jìn)新生血管形成。You等[24]發(fā)現(xiàn)，姜黃素可在1型糖尿病小鼠中顯著改善IRI，并增加缺血后肢毛細(xì)血管密度。同時體外研究還發(fā)現(xiàn)，姜黃素的應(yīng)用增強了內(nèi)皮祖細(xì)胞的增殖能力；定量聚合酶鏈反應(yīng)證實，血管內(nèi)皮生長因子A和HO-1在內(nèi)皮祖細(xì)胞的表達(dá)增加[24]。因此，姜黃素可通過調(diào)控內(nèi)皮祖細(xì)胞而促進(jìn)血管新生。

2.3對VSMC遷移及增殖的影響 VSMC的遷移、增殖和膠原合成是心血管疾病發(fā)生的關(guān)鍵。MAPK主要包括胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)1/2、p38/42/44、c-Jun氨基端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)等，其可磷酸化激活下游分子，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞增殖等[25]?？缒さ鞍锥嗯潴w蛋白聚糖4是胞外信號引起細(xì)胞增殖反應(yīng)的呈遞者，可通過調(diào)節(jié)活性氧類的產(chǎn)生來激活MAPK通路。細(xì)胞周期G1～S期進(jìn)程主要受兩條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)控，即胞質(zhì)的Ras/MAPK激酶/ERK信號通路和胞核的Rb/E2F信號通路。MAPK磷酸化后通過增加胞內(nèi)細(xì)胞周期蛋白D1的表達(dá)促進(jìn)Rb蛋白磷酸化，進(jìn)而使轉(zhuǎn)錄因子E2F游離出來，促進(jìn)細(xì)胞生長。羅燁等[26]發(fā)現(xiàn)，姜黃素能顯著抑制TNF-α誘導(dǎo)的多配體蛋白聚糖4和磷酸化的p42/44 MAPK的表達(dá)，從而顯著抑制VSMC的增殖。Qin等[27]發(fā)現(xiàn)，姜黃素通過恢復(fù)窖蛋白1的表達(dá)抑制膽固醇：甲基β環(huán)糊精復(fù)合物誘導(dǎo)的大鼠VSMC磷酸化ERK1/2增加，從而抑制細(xì)胞周期蛋白D1和E2F的啟動子MβCD的活性，使細(xì)胞周期阻滯在G1/S期。

2.4抗動脈粥樣硬化 動脈粥樣硬化形成的機制包括巨噬細(xì)胞膽固醇穩(wěn)態(tài)失調(diào)和泡沫細(xì)胞形成。脂肪酸結(jié)合蛋白和CD36表達(dá)是巨噬細(xì)胞脂質(zhì)累積和動脈粥樣硬化形成中泡沫細(xì)胞形成的關(guān)鍵。姜黃素可減少低密度脂蛋白基因敲除小鼠模型中細(xì)胞對氧化低密度脂蛋白的攝取，降低血脂而不影響脂肪分布，且呈劑量依賴性。低劑量姜黃素抗動脈粥樣硬化的機制之一可能為通過抑制脂肪酸轉(zhuǎn)運相關(guān)基因AP2和CD36的表達(dá)實現(xiàn)[28-29]。Um等[30]也發(fā)現(xiàn)，姜黃素可減少CD36的表達(dá)，同時還可減少血管黏附分子信使RNA和蛋白的表達(dá)、抑制高脂飲食誘導(dǎo)的MMPs上調(diào)。此外，姜黃素可激活A(yù)MP活化的蛋白激酶和SIRT1，然后激活THP-1巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞中的肝X受體α，增強膽固醇流出，該作用可被特異性抑制劑阻斷。因此，其可能通過AMP活化的蛋白激酶-SIRT1-肝X受體α通路抗動脈粥樣硬化[31]。

3 改善血液學(xué)異常

3.1改善微循環(huán) 血液黏稠是血液流變學(xué)的概念，血液高黏度的最大風(fēng)險是血流速度減慢。當(dāng)血液處于高凝狀態(tài)時，不僅可導(dǎo)致冠狀動脈痙攣、血栓形成，還可導(dǎo)致動脈閉塞，這對冠狀動脈尤其重要。而姜黃素可通過降低全血高切黏度(ηbh)、全血低切黏度(ηbl)、血漿黏度(ηp)、全血高/低切還原黏度(ηrh/ηrl) 、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、紅細(xì)胞剛性指數(shù)、紅細(xì)胞變形指數(shù)，提高血液乳酸脫氫酶及膽堿酯酶水平，對抗冠狀動脈痙攣，抑制血小板聚集，降低血液黏度，改善血凝狀態(tài)，表現(xiàn)出改善血液流變學(xué)參數(shù)即改善微循環(huán)的作用，且具有劑量依賴性[32]。

3.2抗凝血及抗血小板凝集 血小板聚集涉及多種細(xì)胞內(nèi)的生化途徑，其由許多生理激動劑激活，如腎上腺素、ADP、血小板活化因子、膠原或花生四烯酸，并經(jīng)過復(fù)雜的級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致血小板形狀改變、分泌和聚集。姜黃素在涉及血小板聚集、抗凝和纖維蛋白溶解方面具有積極作用[33]。

姜黃素可抑制血小板活化因子和花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集，兩者均直接或間接參與刺激血栓素A2的產(chǎn)生。姜黃素對花生四烯酸磷脂酰化的抑制導(dǎo)致游離花生四烯酸減少，而對血小板活化因子的抑制呈濃度依賴性，并抑制P選擇素表達(dá)、胞內(nèi)Ca2+動員及動脈粥樣硬化，引起血小板活化因子活化所致的環(huán)腺苷酸水平升高[33]。同時，姜黃素可抑制鈣離子載體A誘導(dǎo)的血小板聚集，但對蛋白激酶C激活劑誘導(dǎo)的聚集無抑制作用，表明姜黃素介導(dǎo)血小板活化因子和花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集的抑制作用，包括對血栓素A2合成和Ca2+信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制，但不參與蛋白激酶C介導(dǎo)的聚集。此外，姜黃素改變了華法林和氯吡格雷在Wistar大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)，但對兩者的抗凝或抗血小板聚集作用沒有影響[34]。

3.3調(diào)血脂 肥胖與血液中升高的非酯化脂肪酸水平相關(guān)，其可引起慢性炎癥、胰島素抵抗和心血管疾病，以上統(tǒng)稱為“脂毒性”。目前，非酯化脂肪酸已成為肥胖相關(guān)動脈粥樣硬化的主要誘導(dǎo)因子，可激活典型的促炎性NF-κB途徑，引起TNF-α和IL-1β表達(dá)增加。而姜黃素對高脂喂食小鼠的心臟保護(hù)作用可能通過激活核因子E2相關(guān)因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)和抑制NF-κB作用介導(dǎo)[17]。Zou等[35]發(fā)現(xiàn)，姜黃素可通過抑制載脂蛋白E敲除小鼠鞘磷脂沉積病C1樣蛋白1抗體在十二指腸和空腸段的表達(dá)，使膽固醇吸收降低近51%，從而減少56%的膽固醇在主動脈的蓄積及降低血漿總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平。此外，姜黃素類似物C66可顯著降低血清和心臟中鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的高三酰甘油水平[36]。Ganjali等[37]發(fā)現(xiàn)，姜黃素可降低血清總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、氧化低密度脂蛋白水平，而不影響高密度脂蛋白水平，但可調(diào)控后者的功能。

4 姜黃素防治心血管損傷的主要機制

4.1抗炎 炎癥是臨床常見的病理過程，是機體與致炎因子進(jìn)行抗?fàn)幍倪^程，炎癥反應(yīng)中的某些有利因素在一定條件下可向?qū)C體有害的方向轉(zhuǎn)化?？寡滋匦允墙S素的一個顯著特性，姜黃素可通過多種機制緩解炎癥反應(yīng)，包括抑制促炎細(xì)胞因子、巨噬細(xì)胞的黏附和浸潤及調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞活性。

姜黃素可降低促炎細(xì)胞因子的全身和局部表達(dá)，包括NF-κB、TNF-α、IL-6和IL-1β，改善心肌炎癥狀[38]。其類似物B06/C66通過抑制JNK/NF-κB途徑，抑制巨噬細(xì)胞中TNF-α和IL-6的過表達(dá)，這與糖尿病心肌損傷的改善有關(guān)[36,38]。同時，姜黃素還可通過p38MAPK和p65NF-κB途徑抑制氧化低密度脂蛋白誘導(dǎo)的VSMC中單核細(xì)胞趨化蛋白1的表達(dá)，提示其抗炎作用與單核細(xì)胞趨化蛋白1表達(dá)下調(diào)有關(guān)[39-40]。此外，姜黃素可通過MAPK和NF-κB途徑抑制內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞黏附分子、趨化因子的表達(dá)，抑制中性粒細(xì)胞的活性發(fā)揮抗炎作用[41]，如通過抑制NF-κB的激活顯著降低脂多糖誘導(dǎo)的促炎介質(zhì)一氧化氮、前列腺素E2和IL-6水平[42]。

4.2抗氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激是一種病理生理過程，表現(xiàn)為過量生成活性氧、活性氮。心臟是一個高耗能的器官，其對氧化刺激高度敏感。姜黃素對心臟氧化應(yīng)激的保護(hù)作用如下：①上調(diào)內(nèi)源性抗氧化途徑，包括HO-1、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽、過氧化氫酶等；②抑制還原型輔酶Ⅱ氧化酶的催化亞基，抑制活性氧類產(chǎn)生和消除活性氧類；③維持線粒體氧化還原電位，保留線粒體功能。

姜黃素是轉(zhuǎn)錄因子Nrf2激活劑的有效誘導(dǎo)劑，通過Nrf2介導(dǎo)其抗氧化活性，可上調(diào)Nrf2下游抗氧化劑基因的表達(dá)，使Nrf2依賴的HO-1水平顯著升高[17]。當(dāng)心肌IRI時，姜黃素可通過上調(diào)磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)/Akt通路、Janus激酶(Janus kinase，JAK)2/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transduction and activator of transcription，STAT)3通路，增大B細(xì)胞淋巴瘤/白血病2(B-cell lymphoma/leukemia-2,Bcl-2)/Bcl-2相關(guān)X蛋白(B-cell lymphoma/leukemia-2 associated X protein,Bax)來抑制IRI的氧化應(yīng)激[38]。通過抑制心肌細(xì)胞c-JNK/胱天蛋白酶3(caspase-3)途徑，可防護(hù)法洛四聯(lián)癥矯正手術(shù)中體外循環(huán)的氧化應(yīng)激[43]。另外，姜黃素納米?？娠@著抑制棕櫚酸誘導(dǎo)的還原型輔酶Ⅱ氧化酶[吞噬細(xì)胞氧化酶(phagocyte oxidase, phox)的一種]亞基單位p22 phox、p47 phox、p67 phox和gp91 phox的表達(dá)，抑制棕櫚酸暴露引起的Bcl-2/Bax降低[44]。

4.3抗凋亡 細(xì)胞凋亡或程序化細(xì)胞死亡是由基因控制的多細(xì)胞有機體的細(xì)胞主動死亡過程，可被多種藥物及理化因素誘發(fā)，通常由凋亡配體/凋亡受體相互作用，包括Fas配體和Bcl-2受體等。姜黃素可調(diào)控多種凋亡因子，如MAPK蛋白酶系(PI3K、Akt、ERK1/2、p38、JNK)、Bcl基因家族(Bcl-2、Bax)、ICE基因家族(caspase-3)，調(diào)控凋亡相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑有PI3K/Akt信號通路、MAPK信號通路、JAK2/STAT3信號通路。Bcl-2是目前研究最早的與凋亡有關(guān)的基因，Bax是Bcl-2家族的第一個促凋亡成員，而caspase-3是細(xì)胞凋亡通路中一個重要的終末調(diào)控細(xì)胞凋亡分子。如姜黃素可通過PI3K/Akt信號通路誘導(dǎo)HO-1蛋白表達(dá)，上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)，下調(diào)促凋亡蛋白Bax和caspase-3的表達(dá)，提高Bcl-2/Bax，從而抑制心肌缺血引起的細(xì)胞凋亡[45]。

5 姜黃素心血管保護(hù)的相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

5.1PI3K/Akt信號通路 PI3K/Akt信號通路參與增殖、分化、凋亡等許多生命過程的調(diào)節(jié)，如調(diào)控蛋白質(zhì)合成、細(xì)胞周期、血管生成等。姜黃素可顯著抑制高糖或高脂誘導(dǎo)的還原型輔酶Ⅱ氧化酶催化亞基p47 phox、GP91 phox的表達(dá)，抑制高糖或高脂暴露引起的Bcl-2/Bax降低，即通過PI3K/Akt通路抑制還原型輔酶Ⅱ介導(dǎo)的氧化應(yīng)激，從而減弱高糖或高脂誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡[46]。在心肌IRI模型中，姜黃素可上調(diào)PI3K/Akt通路，增大Bcl-2/Bax來抑制IRI的氧化應(yīng)激[38]。在另一個IRI模型中，姜黃素通過上調(diào)PTEN/Akt/p53和HO-1信號蛋白的表達(dá)，顯著增加血管內(nèi)皮生長因子的分泌和細(xì)胞活力，促進(jìn)新生血管形成[23]。在糖尿病誘導(dǎo)的心肌肥大模型中，姜黃素通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ/Akt/一氧化氮信號通路，濃度依賴性抑制高糖/高胰島素誘導(dǎo)的心肌肥大[47]。

5.2TGF-β1/Smad3信號通路 TGF-β1/Smad3信號通路具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和分化、促進(jìn)細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)膠原合成和纖維化等功能。姜黃素是抑制IRI后心臟不適修復(fù)和維持心功能的有效藥物，可減輕細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)，抑制心肌纖維化，防止心肌肥大和心力衰竭發(fā)生。這一心臟保護(hù)作用與脂質(zhì)過氧化和MMPs活性降低、TGF-β1/Smad通路抑制所介導(dǎo)的成纖維細(xì)胞分化及膠原降解和合成之間的平衡調(diào)節(jié)有關(guān)。同時，姜黃素可顯著下調(diào)TGF-β1和磷酸化Smad2/3的表達(dá)，上調(diào)Smad7的表達(dá)，增加α平滑肌肌動蛋白表達(dá)肌成纖維細(xì)胞的數(shù)量。此外，姜黃素預(yù)處理對心肌缺血后SIRT1的下調(diào)作用減弱，提示SIRT1的活化可能參與姜黃素的抗纖維化作用[18-19,48-49]。

5.3整合素αⅡbβ3信號通路 整合素αⅡbβ3是血小板膜的主要受體，被視為血小板活化、聚集的最終共同通路，參與血小板活化的雙向信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，被認(rèn)為是最強的抗血小板藥物靶點。αⅡbβ3活化后通過“橋聯(lián)”方式與配體結(jié)合，構(gòu)成αⅡbβ3之間的穩(wěn)固連接，從而引起血小板聚集。張冬玲[50]通過蛋白質(zhì)組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素類似物莪術(shù)二酮能抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板活化和聚集。與凝血酶組相比，踝蛋白1和β1微管蛋白是莪術(shù)二酮組的兩個差異蛋白，它們在經(jīng)莪術(shù)二酮處理后顯著下調(diào)。莪術(shù)二酮主要通過下調(diào)β1微管蛋白的表達(dá)，調(diào)控踝蛋白1介導(dǎo)的整合素αⅡbβ3信號通路，從而抑制血小板活化所引起的α顆粒釋放。

5.4MAPK信號通路和NF-κB信號通路 MAPK信號通路主要參與調(diào)控細(xì)胞的增殖、生長、分化、凋亡和炎癥反應(yīng)等多種生理病理過程，在多種心血管疾病的病理過程中起重要作用。其家族成員主要分為傳統(tǒng)型和非傳統(tǒng)型，傳統(tǒng)型由ERK1/2、JNK、p38/42組成，而非傳統(tǒng)型由ERK3/4、ERK7和尼莫樣蛋白激酶組成。其中，ERK1/2主要參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖和分化，而p38和JNK與細(xì)胞的炎癥反應(yīng)及凋亡的調(diào)節(jié)密切相關(guān)。NF-κB是一種具有多向性轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用的序列特異性DNA結(jié)合蛋白，細(xì)胞內(nèi)外的許多刺激信號均能激活NF-κB，從而啟動多種活性物質(zhì)(相應(yīng)細(xì)胞因子、黏附分子、炎性因子、免疫相關(guān)受體等)的基因表達(dá)，引起細(xì)胞和組織損傷。

Fang等[51]發(fā)現(xiàn)，姜黃素可通過抑制TGF-β1介導(dǎo)的人心肌成纖維細(xì)胞中Smad2/3、p38 MAPK和ERK的磷酸化使細(xì)胞周期阻滯在G2/M期，抑制細(xì)胞分化和膠原沉積，從而發(fā)揮抗心肌纖維化作用。同時，姜黃素通過p65 NF-κB途徑抑制氧化低密度脂蛋白誘導(dǎo)的VSMC中單核細(xì)胞趨化蛋白1的表達(dá)，從而發(fā)揮抗炎作用[39]。另外，姜黃素也可通過MAPK和NF-κB途徑抑制內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞黏附分子、趨化因子的表達(dá)和中性粒細(xì)胞的活性來發(fā)揮抗炎作用[41]。且姜黃素還可通過抑制JNK/Bax信號通路抑制VSMC的凋亡和鈣化[28]?？梢?，姜黃素可通過MAPK信號通路和NF-κB信號通路發(fā)揮抗炎、抗增殖、抗凋亡等作用，從而達(dá)到抗心肌缺血、抗動脈粥樣硬化、抑制心肌肥大和心室重構(gòu)等作用。

5.5JAK2/STAT3信號通路 JAK/STAT信號通路是由JAK蛋白家族和STAT蛋白家族組成的重要細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，被公認(rèn)為各種應(yīng)激反應(yīng)(包括缺血、缺氧和氧化應(yīng)激)的核心信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。研究表明，心肌組織在IRI后可誘發(fā)多種炎性介質(zhì)及細(xì)胞因子的產(chǎn)生，激活JAK2，啟動JAK2/STAT3通路，使STAT3磷酸化并轉(zhuǎn)入細(xì)胞核內(nèi)，誘導(dǎo)目的基因表達(dá)，轉(zhuǎn)錄合成Bcl-2抗凋亡蛋白，從而發(fā)揮心肌保護(hù)作用。STAT3存在于胞質(zhì)內(nèi)，正常心肌組織中很少或沒有STAT3的活化，在心肌梗死、心肌肥厚、擴(kuò)張型心肌病等均可發(fā)現(xiàn)磷酸化STAT3蛋白水平升高，故推測JAK2/STAT3信號通路被激活[52]。

在IRI大鼠模型中，經(jīng)姜黃素治療的心臟表現(xiàn)出缺血后心功能恢復(fù)、心肌梗死面積減小、冠狀動脈血流中乳酸脫氫酶釋放減少、心肌細(xì)胞凋亡減少，抗凋亡蛋白Bcl-2和促凋亡蛋白caspase-3的表達(dá)下調(diào)[38]。α-氰基-(3,4-羥基)N-芐苯乙烯胺是JAK2/STAT3通路的特異性抑制劑，可阻斷姜黃素介導(dǎo)的抗凋亡作用。故姜黃素在心肌IRI時可上調(diào)JAK2/STAT3通路，增大Bcl-2/Bax和失活caspase-3來抑制IRI的氧化應(yīng)激，從而發(fā)揮抗氧化和抗凋亡作用[38]。

6 小 結(jié)

姜黃素具有心血管保護(hù)作用，其通過抑制炎癥反應(yīng)、減輕氧化應(yīng)激、抑制細(xì)胞增殖和凋亡等機制對多種心臟疾病起保護(hù)作用，如心力衰竭[3]、心肌梗死[53]、冠狀動脈粥樣硬化[4]、支架內(nèi)再狹窄[54]、高血壓[55]、心律失常[5]、糖尿病心肌病[36]、肥厚型心肌病[17]等。但不同資料差異較大甚至存在矛盾之處，如有學(xué)者發(fā)現(xiàn)其促凋亡和抗血管生成作用[38,56]。這可能與信號通路相互聯(lián)系形成網(wǎng)絡(luò)且存在反向調(diào)節(jié)，或與藥物本身的雙向調(diào)節(jié)有關(guān)。Qin等[57]的一項Meta分析表明，姜黃素是安全的，其在所有納入的研究中沒有任何嚴(yán)重不良事件的報道。但姜黃素在心臟治療中的作用仍存在許多問題，包括其低生物利用度和不良反應(yīng)，藥理機制尚不十分明確，缺乏人體試驗或臨床應(yīng)用方面足夠的證據(jù)支持。因此，需進(jìn)一步深入研究其心血管保護(hù)的分子機制，尤其是作用靶點，以助于心血管疾病的預(yù)防和治療。