膿毒癥相關(guān)性腎損傷

李 靜，趙雙平

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，長沙 410008)

急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)指短時(shí)間內(nèi)由于各種原因腎小球?yàn)V過率突然下降導(dǎo)致含氮產(chǎn)物的蓄積，從而引起水、電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂和全身并發(fā)癥快速發(fā)展的臨床綜合征[1]。膿毒癥指由感染引起的宿主對感染反應(yīng)失調(diào)而導(dǎo)致的威脅生命的器官功能障礙[2]。膿毒癥是重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit，ICU)常見的危重疾病，病死率高。膿毒癥最常累及腎臟,已有研究表明，近年來膿毒癥AKI患病率顯著增加，是AKI最常見的病因之一，患病率已高達(dá)68.4%[3]。與非膿毒癥性AKI相比，膿毒癥AKI患病率更高，腎損害更為嚴(yán)重。膿毒癥AKI的發(fā)生率為11%～31%，在感染性休克患者中則高達(dá)41%～78%，且膿毒癥AKI患者的病死率達(dá)70%[4]。AKI是膿毒癥預(yù)后和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，故加強(qiáng)對膿毒癥AKI的預(yù)防和治療，對改善患者預(yù)后具有重要意義?，F(xiàn)根據(jù)已有研究對膿毒癥相關(guān)性AKI的研究進(jìn)展予以綜述。

1 流行病學(xué)

膿毒癥和膿毒癥休克是我國AKI危重癥患者的主要病因，AKI檢出率和膿毒癥相關(guān)AKI的比例均顯著低于西方國家(分別為7%～18%和26%～50%)[5-6]。一項(xiàng)納入1 255例ICU患者的多中心前瞻性隊(duì)列研究顯示，AKI患病率為31.6%，其中嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥性休克患者占44.9%，90 d病死率為41.9%[7]。Piccinni等[8]對10所ICU的前瞻性觀察研究發(fā)現(xiàn)，其中30.6%(116/379)的患者為膿毒癥相關(guān)性AKI。Bagshaw等[9]通過比較全球23個(gè)國家54家醫(yī)院膿毒癥AKI與非膿毒癥AKI危重癥患者的多中心研究發(fā)現(xiàn)，研究期間1 753例患者發(fā)生AKI，膿毒癥患者占47.5%，伴有AKI的膿毒癥患者病死率明顯增加，高達(dá)70.2%，而非膿毒癥AKI患者病死率為51.8%?？梢?，膿毒癥AKI的發(fā)生率明顯升高，且AKI分期越重，病死率越高；存活病例中，約2/3的患者可完全恢復(fù)腎功能，6%～8%的患者進(jìn)入維持性血液透析[10-11]。

2 發(fā)病機(jī)制

膿毒癥相關(guān)性腎損傷的發(fā)病機(jī)制是復(fù)雜多因素的，具體機(jī)制仍不完全清楚。除腎臟特殊的血流動(dòng)力學(xué)因素外，內(nèi)皮功能障礙、腎實(shí)質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤、腎小球血栓形成和壞死細(xì)胞的充血性變化等也是引起膿毒癥AKI發(fā)生的重要機(jī)制[12-13]。

2.1腎臟血流動(dòng)力學(xué) 膿毒癥時(shí)腎臟血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，細(xì)胞因子介導(dǎo)的一氧化氮誘導(dǎo)釋放，使全身血管阻力降低，血管舒張，心臟前負(fù)荷降低，激活神經(jīng)體液軸、交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)以及血管升壓素釋放，導(dǎo)致腎血管收縮，腎血流量減少，腎臟灌注降低，從而引起AKI[14]。交感神經(jīng)系統(tǒng)激活釋放去甲腎上腺素，引起入球小動(dòng)脈收縮，使濾過壓降低，腎小球?yàn)V過率隨之下降[12]。Ostermann等[15]對腎小球平均灌注壓(mean perfusion pressure，MPP)與AKI進(jìn)展的關(guān)系進(jìn)行回顧性觀察研究發(fā)現(xiàn)，MPP(MPP=MAP-CVP)<60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)是AKIⅠ期進(jìn)展到AKIⅢ期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而中心靜脈壓(central venous pressure，CVP)是決定MPP的重要組成部分。Legrand等[16]對膿毒癥相關(guān)AKI患者的回顧性觀察研究發(fā)現(xiàn)，CVP為6 mmHg時(shí)，僅30%的患者發(fā)生AKI風(fēng)險(xiǎn)；CVP為15 mmHg時(shí)，近80%的患者出現(xiàn)新發(fā)或持續(xù)AKI風(fēng)險(xiǎn)；CVP每升高5 mmHg，預(yù)測新發(fā)或持續(xù)AKI的風(fēng)險(xiǎn)升高2.7倍?？梢姡叩腃VP與腎功能障礙有顯著相關(guān)性，其機(jī)制可能是由于高體循環(huán)靜脈回流壓力傳遞到腎靜脈，腎臟血管增加的壓力導(dǎo)致腎小管受壓并減少經(jīng)腎小球的凈壓力梯度，最終導(dǎo)致腎小球?yàn)V過減少[15]。

2.2免疫炎癥性損傷 膿毒癥是由感染引起的全身炎癥反應(yīng)，病原體侵入機(jī)體導(dǎo)致組織損傷，釋放危險(xiǎn)信號(hào)，包括感染本身的病原體相關(guān)分子模式(pathogen associated molecular pattern，PAMP)和受損傷組織的損傷相關(guān)分子模式(damage associated molecular pattern，DAMP)。免疫細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞等通過模式受體識(shí)別PAMP和DAMP，啟動(dòng)天然免疫炎癥反應(yīng)，釋放大量炎性介質(zhì)，包括白細(xì)胞介素(interleukin，IL)1、IL-6、腫瘤壞死因子等，形成細(xì)胞因子風(fēng)暴，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)持續(xù)激活，黏附分子的上調(diào)，更多的促炎介質(zhì)和活性氧類的釋放，血小板活化和聚集，微血管功能障礙，引起缺氧和組織炎癥損傷。腎臟作為炎性細(xì)胞因子攻擊的靶器官之一，極易受到損傷。管狀毛細(xì)血管與腎小管上皮細(xì)胞類似，離開管狀毛細(xì)血管活化的白細(xì)胞可通過產(chǎn)生促炎介質(zhì)和DAMP影響腎小管上皮細(xì)胞。此外，DAMP、PAMP和促炎細(xì)胞因子在腎小球中濾過并進(jìn)入近端小管，可以直接激活腎小管上皮細(xì)胞并導(dǎo)致這些細(xì)胞代謝和功能狀態(tài)的改變。炎性細(xì)胞的累積增加了腎小管和間質(zhì)間的壓力，導(dǎo)致腎臟微循環(huán)障礙和小管阻塞等。腎小球毛細(xì)血管和腎小管空間的壓力梯度減小，腎小球?yàn)V過率降低[17-19]。

2.3腎小管上皮細(xì)胞的適應(yīng)性反應(yīng) 正常細(xì)胞凋亡對維持細(xì)胞完整性和機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)十分重要。膿毒癥相關(guān)AKI中，胱天蛋白酶3的活化增加，凋亡誘導(dǎo)因子和細(xì)胞色素C釋放，Bcl-2基因-相關(guān)性X蛋白活化，Bcl-2基因缺失，腎小管細(xì)胞可見凋亡小體及原位末端轉(zhuǎn)移酶標(biāo)記法染色陽性，說明凋亡存在于膿毒癥引起AKI的過程中并發(fā)揮重要作用，而在非膿毒癥所致AKI中腎臟細(xì)胞凋亡卻很少[20-21]。此外，腎小管上皮細(xì)胞線粒體功能障礙引起的氧化應(yīng)激以及局部微循環(huán)障礙等均在膿毒癥相關(guān)性AKI的病理過程中起重要作用[13,18]。

3 診 斷

3.1診斷標(biāo)準(zhǔn) 需發(fā)現(xiàn)感染灶并符合至少2項(xiàng)全身炎癥反應(yīng)綜合征的臨床表現(xiàn)：①體溫>38 ℃或<36 ℃；②心率>90次/min；③呼吸頻率>20次/min或動(dòng)脈血二氧化碳分壓<32 mmHg；④血白細(xì)胞>12×109/L或<4×109/L或幼稚型細(xì)胞>10%，即可診斷膿毒癥[1,22]。AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)改善全球腎臟病預(yù)后組織標(biāo)準(zhǔn)48 h內(nèi)血清肌酐(serum creatinine，sCr)絕對值升高≥26.5 μmol/L，或1周內(nèi)sCr較基礎(chǔ)值升高1.5倍，或6 h尿量<0.5 mL/(kg·h)，則可診斷AKI。按sCr升高程度或少尿程度將AKI分為Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期[6,22]。嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克國際指南中的膿毒癥腎功能不全的診斷標(biāo)準(zhǔn)為尿量<0.5 mL/(kg·h)，至少持續(xù)2 h以上，或sCr升高44.2 μmol/L(0.5 mg/dL)；嚴(yán)重膿毒癥腎功能不全的診斷標(biāo)準(zhǔn)為尿量<0.5 mL/(kg·h)至少持續(xù)2 h以上或sCr升高176.8 μmol/L(2 mg/dL)[23-24]。

3.2診斷標(biāo)志物 sCr和尿量作為傳統(tǒng)觀測指標(biāo)，在疾病發(fā)生早期24 h內(nèi)無特異性改變，當(dāng)患者僅出現(xiàn)輕中度腎功能不全時(shí)，sCr對微小的腎小球?yàn)V過率降低并不敏感。近年來，中性粒細(xì)胞明膠酶脂質(zhì)相關(guān)運(yùn)載蛋白、腎損傷分子1、胱抑素C、IL-18等AKI新生標(biāo)志物被發(fā)現(xiàn)，它們具備較sCr更高的靈敏度和特異度、檢測更簡單、有助于病情嚴(yán)重程度和預(yù)后判斷等優(yōu)點(diǎn)[5,25]。

4 防治措施

目前，如果在ICU建立提示患者存在AKI風(fēng)險(xiǎn)的自動(dòng)預(yù)警系統(tǒng)，將為早期給予干預(yù)措施(如利尿劑、液體、血管升壓藥等)提供可能，干預(yù)時(shí)間越早，患者腎功能恢復(fù)到基線的概率越高[26]。AKI風(fēng)險(xiǎn)增加的患者在藥物治療時(shí)，應(yīng)適當(dāng)調(diào)整劑量、停用或避免腎毒性藥物，盡量不使用造影劑[27]。此外，只有少量的預(yù)防性治療方法可行。

4.1評(píng)估膿毒癥相關(guān)AKI的風(fēng)險(xiǎn) 高齡、創(chuàng)傷、大型手術(shù)或潛在的代謝疾病(如心力衰竭、慢性腎病、糖尿病、惡性腫瘤等)、泌尿生殖系統(tǒng)感染、血行感染以及感染性心內(nèi)膜炎引起的膿毒癥更易發(fā)生AKI。對于存在高危風(fēng)險(xiǎn)因素的患者均應(yīng)早期嚴(yán)密監(jiān)測sCr和尿量變化；也可通過床旁多普勒超聲動(dòng)態(tài)監(jiān)測腎血管阻力的變化，無創(chuàng)性評(píng)估腎臟血流灌注情況；通過檢測尿中性粒細(xì)胞明膠酶脂質(zhì)相關(guān)運(yùn)載蛋白、α1微球蛋白和尿沉渣 (如顆粒管型、腎小管上皮細(xì)胞) 改變，早期發(fā)現(xiàn)腎臟實(shí)質(zhì)損傷，以盡早發(fā)現(xiàn)AKI，便于早期診斷和治療。

4.2抗生素和病因控制 嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克的國際指南中強(qiáng)烈建議，確認(rèn)膿毒癥1 h內(nèi)需盡快、適量地靜脈輸注抗菌藥物，至少使用2種不同類的抗生素聯(lián)合治療[22]。Bagshaw等[19]收集并分析了16年間感染性休克危重患者的數(shù)據(jù)并評(píng)估其發(fā)生率的多中心研究證實(shí)，早期適當(dāng)?shù)目刮⑸镏委熀湍摱景Y感染源的控制與AKI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)，抗微生物治療每延遲1小時(shí)，AKI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加約40%，故對膿毒癥AKI患者盡早使用抗生素治療以及對感染源的控制至關(guān)重要。

4.3液體復(fù)蘇 對膿毒癥休克患者應(yīng)盡早實(shí)施液體復(fù)蘇，復(fù)蘇的靶目標(biāo)是平均動(dòng)脈壓達(dá)到65～90 mmHg(根據(jù)年齡、基礎(chǔ)血壓及合并癥等情況進(jìn)行調(diào)整)，血乳酸水平改善，中心靜脈血氧飽和度>0.7，尿量≥0.5 mL/(kg·h)，且在復(fù)蘇6 h內(nèi)達(dá)標(biāo)。應(yīng)用膠體液擴(kuò)充血容量預(yù)防AKI的療效尚缺乏有力的臨床證據(jù)，且部分膠體液可能引起腎損傷，因此對存在AKI風(fēng)險(xiǎn)或合并AKI的患者均建議復(fù)蘇初期選用平衡晶體液，即含主要電解質(zhì)組分且與血漿相似的晶體滲透壓(如乳酸林格液)，至少按30 mL/kg的劑量輸注。理論上，白蛋白可以升高血管內(nèi)膠體滲透壓，從而改善血流動(dòng)力學(xué)，但其改善預(yù)后的證據(jù)不足，因此對存在AKI風(fēng)險(xiǎn)或合并AKI的患者首先應(yīng)用等張晶體液。此外，應(yīng)密切監(jiān)測膿毒癥休克患者的血流動(dòng)力學(xué)、氧合指數(shù)和腎功能[28-29]。

4.4血管活性藥物的使用 血管活性藥物仍然是膿毒癥誘發(fā)AKI患者低血壓治療的基石，可以恢復(fù)足夠的器官灌注壓力[30]。常用的血管活性藥物是去甲腎上腺素、腎上腺素、血管升壓素和多巴胺等，臨床最常用去甲腎上腺素。Bai等[31]對膿毒性休克后去甲腎上腺素的作用以及住院病死率影響的調(diào)查研究顯示，膿毒性休克患者早期服用去甲腎上腺素可提高存活率。膿毒癥相關(guān)性AKI發(fā)生時(shí)，全身血管擴(kuò)張，外周阻力下降，腎出球小動(dòng)脈張力大于入球小動(dòng)脈，使腎微循環(huán)呈高流量低張力的狀態(tài)，而去甲腎上腺素可收縮出球小動(dòng)脈，同時(shí)收縮小靜脈，增加靜脈回血量，糾正休克，提高腎臟灌注壓[30]。

4.5腎替代治療 一般約5%的AKI患者需要使用腎替代治療(renal replacement therapy,RRT)。 Hsu等[32]報(bào)道，2000—2009年，需要RRT的AKI患者從每年222/100萬例增加到每年533/100萬例，平均增長10%。應(yīng)用RRT治療的指征為：①血尿素氮≥36 mmol/L；② 血K+≥6 mmol/L或心電圖異常；③ 血Mg2+≥4 mmol/L或無尿/深腱反射消失；④ 血pH≤7.15等[33]。RRT治療AKI可達(dá)到維持體液和電解質(zhì)平衡并維持溶質(zhì)穩(wěn)態(tài)，防止腎臟的進(jìn)一步損害，促進(jìn)腎功能的恢復(fù)，支持治療并防止并發(fā)癥(如抗生素和營養(yǎng))的目的[34]。RRT通過清除炎性介質(zhì)，重建免疫平衡以及降低巨噬細(xì)胞游走抑制因子水平，降低膿毒癥AKI患者30 d病死率來治療膿毒癥相關(guān)性AKI。Ronco等[35]提出去峰值濃度和免疫調(diào)節(jié)閾值的假說，連續(xù)腎替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)以持續(xù)非選擇性的方式去除促炎癥和抗炎介質(zhì)，峰值濃度假說指通過連續(xù)血液濾過清除可溶性介質(zhì)峰值。研究表明，峰值濃度假設(shè)可非選擇性地控制炎癥和免疫抑制的峰值，可能有助于使患者處于較小程度或接近正常的免疫動(dòng)態(tài)平衡。另有研究表明，CRRT能夠降低內(nèi)毒素、腫瘤壞死因子α、IL-1β等的水平[36]。我國也有研究證實(shí)，CRRT能改善嚴(yán)重感染患者單核細(xì)胞分泌功能和抗原呈遞功能，調(diào)節(jié)其過度活躍或過度抑制狀態(tài)[37]。研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞游走抑制因子在膿毒癥動(dòng)物模型中具有促進(jìn)炎癥反應(yīng)的作用[38]。

膿毒癥AKI患者使用RRT治療包括RRT的啟動(dòng)時(shí)機(jī)和使用劑量兩個(gè)重要方面。 Wierstra 等[39]對涉及“早期治療”和“晚期治療”標(biāo)準(zhǔn)并接受血液透析的危重AKI患者的36項(xiàng)(7項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)、10項(xiàng)前瞻性隊(duì)列和19項(xiàng)回顧性隊(duì)列)研究進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，復(fù)雜危重AKI中“早期”啟動(dòng)CRRT不能改善患者的生存質(zhì)量或縮短ICU住院時(shí)間。鑒于試驗(yàn)干預(yù)的復(fù)雜性，CRRT早期治療和晚期治療的仍存在爭議，但對于發(fā)生AKI且進(jìn)展迅速的膿毒癥，宜盡早開始行CRRT。一項(xiàng)大規(guī)模多中心的前瞻性研究表明，膿毒癥休克合并AKI患者接受高劑量70 mL/(kg·h)與常規(guī)劑量35 mL/(kg·h)連續(xù)96 h治療的連續(xù)靜脈-靜脈血液濾過比較，28 d和90 d病死率無差異[40]。Park等[41]對膿毒癥伴AKI患者的HICORES研究顯示，連續(xù)靜脈-靜脈血液透析濾過模式80 mL/(kg·h)與40 mL/(kg·h)治療劑量比較，高劑量能清除更多炎性因子，降低血液炎性因子水平，但并沒有改善患者的預(yù)后。因此，目前膿毒癥AKI患者CRRT治療劑量一般推薦35 mL/(kg·h)，處方劑量40 mL/(kg·h)。

4.6集束化治療 集束化治療是用于某種難治性臨床疾病的一系列有循證基礎(chǔ)的治療及護(hù)理措施的集合，由美國健康促進(jìn)研究所首先提出，旨在幫助醫(yī)務(wù)人員為患者提供最佳的醫(yī)療護(hù)理服務(wù)和護(hù)理措施[42]。集束化治療目前已廣泛應(yīng)用于重癥監(jiān)護(hù)(如血液感染、導(dǎo)管源性感染、感染性休克等)的護(hù)理。2017年歐洲AKI防治專家共識(shí)中指出，AKI的集束化治療具有一定益處，可能改善AKI結(jié)局[43]。Joslin等[44]更新集束化治療管理流程的研究顯示，對患者進(jìn)行集束化治療管理后可降低患者病死率，并顯著改善預(yù)后，對AKI的防治起到重要作用。

5 小 結(jié)

膿毒癥相關(guān)性AKI是臨床醫(yī)師面臨的重大挑戰(zhàn)。近年來，隨著對膿毒癥相關(guān)性AKI認(rèn)識(shí)的不斷深入，對其發(fā)病機(jī)制、診斷、預(yù)防和治療有了新的進(jìn)展，新型標(biāo)志物的檢測有助于AKI的早期診斷，集束化治療在臨床上得到大力推廣，為改善AKI的結(jié)局提供了重要方向。雖然臨床上對膿毒癥相關(guān)AKI的認(rèn)識(shí)仍存在諸多困惑，但及時(shí)了解相關(guān)進(jìn)展并指導(dǎo)臨床工作，將對患者的早期診斷、早期治療和預(yù)后提供幫助。