CD56陽性對急性早幼粒細胞白血病患者預后的影響

陳月苗，俞康，鄭翠蘋，周文錦，劉珍

（1．溫州醫(yī)科大學定理臨床學院 溫州市中心醫(yī)院 血液化療科，浙江 溫州 325000；2．溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 血液內(nèi)科，浙江 溫州 325015）

CD56抗原通常被認為是神經(jīng)軸突黏附因子的異構體，CD56抗原表達賦予腫瘤細胞高侵襲性，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤多見，而在造血系統(tǒng)腫瘤中亦常出現(xiàn)髓外浸潤[1]。部分研究認為，在急性早幼粒細胞白血?。╝cutepromyelocytic leukemia，APL）患者中CD56抗原陽性可能同高復發(fā)率和不良預后有關[2-3]。但目前未見CD56抗原相關的APL治療建議。本研究分析以全反式維甲酸（all-transretinoic acid，ATRA）聯(lián)合蒽環(huán)類為基礎化療方案的APL患者的臨床資料并對其進行遠期隨訪，探討CD56抗原在APL患者中的表達情況及預后意義。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 收集溫州市中心醫(yī)院2007年5月至2012年10月間收治的初診APL患者64例，均經(jīng)骨髓細胞形態(tài)學、組織化學染色、免疫表型分析、細胞遺傳學t（15，17）和（或）分子生物學（PML-RARa）檢測明確診斷[4]，且患者無明顯心肺、肝腎等器官功能障礙。64例患者中，男34例，女30例，男女比例為1.1∶1，中位年齡38.5（15～82）歲。所有患者均采用ATRA聯(lián)合蒽環(huán)類藥物為基礎的方案進行誘導分化治療，具體為：ATRA 45 mg/（m2·d），分次口服至完全緩解（complete remission，CR）；去甲氧柔紅霉素12 mg/（m2·d），第1～第3天，靜脈注射；必要時加用三氧化二砷10 mg，1次/d。行鞘內(nèi)注射預防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病。鞏固方案采取ATRA聯(lián)合蒽環(huán)類或蒽環(huán)類單藥治療，維持方案采取ATRA和亞砷酸交替療法。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準。

1.2 分組方法 根據(jù)流式細胞術測定的患者骨髓CD56抗原的表達情況，將患者分成CD56陽性組12例，CD56陰性組52例。

1.3 隨訪方法 患者每3個月進行骨髓常規(guī)及PMLRARa融合基因檢測，持續(xù)2年，進行疾病復發(fā)、緩解的評價。采用查閱住院病歷資料或電話聯(lián)系方式隨訪。所有病例隨訪截至2015年12月31日。

1.4 觀察指標 觀察CD56陽性組和CD56陰性組CD9、CD11b、CD15、CD19、CD117、HLA-DR抗原表達的差異及緩解率、復發(fā)率、中位總生存期、3年總生存率、3年無病生存率的差異。誘導緩解治療后療效參照文獻[4]分為CR、部分緩解、未緩解及復發(fā)。復發(fā)標準為復查骨髓形態(tài)學再次提示原始早幼粒細胞＞20%，或骨髓外白血病細胞浸潤，或PML-RARa融合基因陰性再次轉陽性。總生存（overall survival，OS）期：自患者確診到死亡或隨訪終止的時間；無病生存（disease free survival，DFS）期：從CR到APL復發(fā)、死亡或隨訪終止的時間。

1.5 統(tǒng)計學處理方法 應用SPSS19.0軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，如有必要，使用連續(xù)校正（1≤理論頻數(shù)＜5）或Fisher精確檢驗（理論頻數(shù)＜1），生存分析使用Kaplan-Meier法及l(fā)og-rank檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 免疫特點 64例APL患者中12例CD56陽性，占18.75%，CD56表達的陽性范圍為20%～96%。12例CD56陽性者中3例表達CD2，5例表達CD34，與CD56陰性APL患者相比，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；而CD56陽性組CD9、CD11b、CD15、CD19、CD117、HLA-DR表達與CD56陰性組相比，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 APL免疫特點與CD56表達的關系[例（%）]

2.2 CD56表達對預后的影響 本研究對象中3例于誘導緩解期間因經(jīng)濟原因放棄治療，故61例可評估誘導緩解療效。CD56陽性組里完成誘導治療的患者12例，第一療程獲得CR者10例（占83.33%），第二療程獲得CR者1例（占8.33%），未緩解1例，總CR率為91.67%，CR后復發(fā)5例（占45.45%）。CD56陰性組完成誘導化療者49例，第一療程獲得CR者44例（占89.80%），第二療程獲得CR者3例（占6.12%），未緩解2例，總CR率為95.92%，CR后復發(fā)9例（占19.15%）。2組CR率差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），2組復發(fā)率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。出現(xiàn)髓外復發(fā)者在CD56陽性組和陰性組各為3例和2例（分別占27.27%和4.55%），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.500，P＜0.05），浸潤部位以中樞神經(jīng)系統(tǒng)為主，共3例，其次為淋巴結、卵巢，各1例。

CD56陽性組患者在隨訪期內(nèi)無失訪，CD56陰性組患者在隨訪期內(nèi)有3例于誘導期放棄治療，故2組分別有12例和46例進行OS分析，其中達CR者分別為11和44例，對這55例患者進行DFS分析。3年內(nèi)CD56陽性組死亡2例，復發(fā)5例，CD56陰性組死亡2例，復發(fā)6例，死亡患者均為復發(fā)后患者。CD56陽性組患者中位OS時間為55.3個月，3年OS、DFS率分別為83.33%、54.55%，CD56陰性組患者的中位OS時間為58.6個月，3年OS、DFS率分別為95.65%、86.36%。2組患者的中位OS時間、3年OS率差異均無統(tǒng)計學意義（χ2=2.249，P＞0.05），3年DFS率差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.835，P＜0.05），見圖1-2。

3 討論

CD56抗原屬超免疫球蛋白家族成員，作為NK細胞表面的特異性標志被提出，后被發(fā)現(xiàn)在部分急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）細胞的表面亦有表達[5]。它具有獨特的臨床生物學特性，對急性白血病的預后判斷有重要意義[3，6-7]。

本研究發(fā)現(xiàn)CD56陽性組患者CD2、CD34表達率較CD56陰性組高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），這與之前研究結果[8-10]一致。CD2抗原是T淋巴細胞膜上的一種綿羊紅細胞受體，與T淋巴細胞的活化和增殖有關。有研究[11-14]報道，在部分AML中可見CD2表達，以APL中表達較為多見，CD2的表達與早期死亡率高、緩解率低、5年總生存率低相關，被認為是AML預后不良的獨立因素。CD34抗原是唾液酸黏蛋白樣的I型跨膜磷酸糖蛋白分子，主要在造血干/祖細胞階段呈特異性表達。在APL患者中CD34表達率低，其陽性表達被認為與APL的變異型有關[15]。另有研究表明，CD34陽性的AML患者多個谷胱甘肽信號調(diào)控蛋白的表達異常，從而擾亂了細胞谷胱甘肽的代謝平衡，出現(xiàn)嚴重的細胞死亡；CD34陽性的APL患者對ATRA敏感性差，首次化療后完全緩解率較低，預后較差[2，16]。盡管早期階段CD34、CD2與CD56陽性在APL的伴隨表達機制不明，但這提示部分CD56陽性的APL細胞在祖細胞時期沒有經(jīng)歷系譜限制，更傾向于是不成熟的、分化差的細胞。

圖1 CD56陽性組和CD56陰性組APL患者總生存曲線比較

圖2 CD56陽性組和CD56陰性組APL患者無病生存曲線比較

目前，有關CD56表達對APL患者預后的影響還未達成共識。FERRARA等[17]報道100例APL患者中，CD56陽性和陰性組CR率分別為87%和94%，累計髓外復發(fā)率分別為13%和8%，差異均無統(tǒng)計學意義，并發(fā)現(xiàn)CD56是APL患者OS（62%和86%）的不良影響因素，但不是DFS（22個月和未達到）的不良影響因素。MONTESINOS等[9]對此意見不同，認為CD56陽性不僅影響CR率（CD56陽性組和陰性組分別為85%和92%），還是復發(fā)（5年累計復發(fā)率，22%和10%）、髓外復發(fā)（7%和1%）、5年DFS率（73%和85%）的不良影響因素，但不是5年OS率（78%和84%）的不良影響因素。ONO等[10]的一項多中心研究納入了239例成人初治APL患者，中位隨訪時間8.5年，研究顯示，CD56表達對APL患者的CR率（CD56陽性組和陰性組分別為91%和95%）、9年累計復發(fā)率（39%和24%）、9年累計髓外復發(fā)率（5%和1.5%）、9年DFS率（48%和65%）、9年OS率（74%和79%）均無影響，但在初診白細胞計數(shù)≥3.0×109/L的APL患者中，CD56表達者9年累計復發(fā)率較陰性者高（CD56陽性組和陰性組分別為54%和29%），9年DFS率均較陰性者低（31%和64%）。我們的研究結果表明，2組APL患者的CR率、復發(fā)率差異無統(tǒng)計學意義，但CD56陽性組髓外復發(fā)率高于陰性組。是否剔除體力狀態(tài)評分高分患者可能是各研究者結果不同的原因之一[18]。近年來，隨著三氧化二砷、吉妥珠單抗及他米巴羅汀的應用[19]，大部分復發(fā)的患者能得到更有效的治療，這可能是CD56表達與否并未影響APL患者OS的原因。

目前APL的異質性逐漸受到重視，本研究發(fā)現(xiàn)伴CD56表達的APL患者預后不良，需加強鞏固治療及微小殘留病灶監(jiān)測。其機制尚不明確，TIWARI等[20]報道CD56可以通過激活NF-κB信號通路從而阻止腫瘤細胞凋亡，但這些仍需進一步證實。