乳腺透明細(xì)胞癌：一種罕見的乳腺癌亞型

張修云，高利昆，閻紅琳，袁靜萍

（武漢大學(xué)人民醫(yī)院病理科，武漢430060）

富含糖原的透明細(xì)胞癌（glycogen-rich clear cell carcinoma，GRCCC）是一種罕見的乳腺腫瘤，發(fā)病率占所有乳腺癌的1.4%-3%[1]。這些腫瘤大多是侵襲性癌，預(yù)后較差。腫瘤具有不同于普通乳腺癌的形態(tài)學(xué)特征，但與肺、子宮內(nèi)膜、子宮頸、卵巢、腎臟和唾液腺的GRCCC有共同的特征[2]。GRCCC是一組異質(zhì)性的腫瘤，包括印戒、分泌和乳腺富脂質(zhì)癌?，F(xiàn)報道1例乳腺GRCCC，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)討論其臨床特點(diǎn)、組織病理學(xué)特征、鑒別診斷、治療與預(yù)后。

材料與方法

1 臨床資料

患者，女性，44歲，2016年7月因發(fā)現(xiàn)右乳無痛性包塊3年余，于外院行右乳改良切除術(shù)，病檢提示乳腺癌（具體分類不詳），術(shù)后行化療（具體不詳），后因右乳癌術(shù)后化療后6月余，發(fā)現(xiàn)全身多發(fā)骨轉(zhuǎn)移，右胸壁疼痛、發(fā)熱，遂來我院會診，病理診斷為乳腺透明細(xì)胞癌，臨床診斷為右乳癌術(shù)后化療后進(jìn)展（rIV期，皮下轉(zhuǎn)移、多發(fā)骨轉(zhuǎn)移），骨髓轉(zhuǎn)移。

2 HE染色與免疫組織化學(xué)染色

一部分切片行HE染色，另一部分進(jìn)行ER、PR、HER-2、CK5/6、GATA-3、GCDFP-15、P120、E-Cadherin、CD34、D2-40及Ki67免疫組織化學(xué)SP法染色。SP法免疫組織化學(xué)試劑盒和DAB顯色劑均購自DAKO公司，染色步驟按說明書進(jìn)行。以磷酸鹽緩沖液代替一抗作為陰性對照，已知陽性切片作為陽性對照。

結(jié) 果

1 組織學(xué)形態(tài)

低倍鏡下顯示乳腺浸潤性癌，癌細(xì)胞胞質(zhì)空淡，呈片狀、浸潤性生長，中間有纖細(xì)的纖維血管分隔（圖1）；高倍鏡下，癌細(xì)胞中等大小，邊界清楚，呈多邊形，胞質(zhì)豐富透明，核深染，核有一定多形性和異型性（圖2）。局部可見壞死（圖3），可見多處脈管內(nèi)癌栓（圖4）。

2 免疫組織化學(xué)表型

腫瘤細(xì)胞CK5/6局灶陽性，GATA-3陽性，P120細(xì)胞膜陽性，E-Cadherin陽性，標(biāo)記血管的CD34陽性，標(biāo)記淋巴管的D2-40陽性，余抗體GCDFP-15、ER、PR、HER-2均陰性，Ki67增值指數(shù)為80%。

3 病理學(xué)診斷

乳腺透明細(xì)胞癌伴大片壞死，多處淋巴管及血管內(nèi)可見癌栓。

4 治療

入院后給予唑來磷酸對癥治療，給予卡培他濱口服化療，右上肢水腫進(jìn)行性加重，考慮患者不能耐受化療，改用阿帕替尼，觀察病情變化，患者四肢腫脹進(jìn)一步加重，胸壁及腹壁皮下結(jié)節(jié)加重，呼吸困難逐漸加重，后自行要求出院。

5 隨訪

隨訪時間至2017年10月止，患者于術(shù)后15個月死亡。

討 論

GRCCC是一種罕見的腫瘤。透明細(xì)胞形態(tài)在乳腺惡性腫瘤中最常見[3]，它是由于細(xì)胞含有豐富的糖原，當(dāng)組織切片正好切到細(xì)胞質(zhì)時留下空泡而形成，胞質(zhì)空泡也發(fā)生在富脂質(zhì)癌、印戒細(xì)胞癌、乳腺導(dǎo)管癌或小葉癌的一些分泌亞型，以及皮脂腺、肌上皮細(xì)胞和內(nèi)分泌腫瘤中[3]。細(xì)胞透明、胞漿空泡化在乳腺良性病變中很少發(fā)現(xiàn)，如透明細(xì)胞汗腺腺瘤、小汗腺螺旋腺瘤、肢端汗腺瘤和良性乳腺肌上皮瘤等良性病變中出現(xiàn)的細(xì)胞空泡化，也僅僅是在個案病例中報道過[4]。自1981年第一例病例報道以來，已經(jīng)超過了50例乳腺GRCCC被報道[5]?；颊吣挲g從35歲到78歲，臨床多表現(xiàn)為皮膚凹陷、乳頭內(nèi)陷或疼痛的腫塊。據(jù)報道，大多數(shù)腫瘤的直徑在2到5cm之間，臨床檢查發(fā)現(xiàn)最大的病變?yōu)?0cm[5]。激素受體分析顯示，約50%的腫瘤是雌激素受體陽性，大多孕激素受體呈陰性。本例患者年齡44歲，腫塊大小約5cm，孕激素受體陰性，與文獻(xiàn)報道基本一致。

病理特點(diǎn)：浸潤性乳腺癌是一種異質(zhì)性疾病，既有病理分型又有臨床病程。大多數(shù)腫瘤來自乳腺導(dǎo)管上皮，主要是終末導(dǎo)管小葉單位，高達(dá)75%的浸潤性癌被歸類為導(dǎo)管癌。第二種最常見的上皮型乳腺癌是小葉癌（5～15%的病例）。此外，一些不太常見的類型，由世界衛(wèi)生組織分類定義[1]。乳腺GRCCC是一種與普通乳腺癌不同，具有獨(dú)特形態(tài)的腫瘤亞型，第一例GRCCC被Hull等于1981年報道[5]。在GRCCC中，＞ 90%的腫瘤細(xì)胞為多角形，胞漿豐富透明，少數(shù)也可呈淡染-嗜酸性性顆粒狀，細(xì)胞核卵圓形，深染，多數(shù)為高級別，核仁明顯，有明顯的異形性和多形性，可有不同程度的壞死和間質(zhì)纖維硬化，有時見多少不等的炎細(xì)胞浸潤。組織學(xué)結(jié)構(gòu)通常類似導(dǎo)管癌，但也有小葉、管狀和混合性導(dǎo)管等特征被報道[6-8]。單純導(dǎo)管內(nèi)GRCCC非常罕見[9]。GRCCC也可能形成實(shí)性乳頭狀結(jié)構(gòu)[10]。本例患者＞ 90%的腫瘤細(xì)胞胞漿透亮，呈片狀浸潤性生長，癌細(xì)胞呈多邊形，胞質(zhì)豐富透明，核深染，核有一定多形性和異型性，符合乳腺GRCCC的病理診斷要點(diǎn)。

透明細(xì)胞乳腺癌小活檢標(biāo)本中很容易被漏診或誤診，因?yàn)樗憩F(xiàn)為透明細(xì)胞和假性的乳頭狀結(jié)構(gòu)，尤其是年輕女性患者[11]。正常乳腺組織在懷孕期間由于生理變化也可形成透明細(xì)胞，這些透明變細(xì)胞是肌上皮細(xì)胞和/或大汗腺化生的細(xì)胞。發(fā)生在人體的陰道、宮頸、子宮內(nèi)膜、卵巢和唾液腺的透明細(xì)胞癌，空泡細(xì)胞質(zhì)可以歸因于大量的糖原。腎腺癌中的透明細(xì)胞不僅含有糖原，而且含有豐富的脂肪。在肺部，已知兩個透明細(xì)胞腫瘤：良性透明細(xì)胞腫瘤，其含有豐富的糖原[12,13]，而透明細(xì)胞癌含有豐富的粘蛋白[14]。喉透明細(xì)胞癌是一種粘液表皮樣癌的變異體，胞漿含糖原和粘蛋白[15]。在甲狀腺中，一些透明細(xì)胞癌含有豐富的膠體物質(zhì)[16]，而其他含有豐富的糖原[17]。

鑒別診斷：乳腺GRCCC鑒別診斷包括印戒細(xì)胞癌、分泌性癌、富脂質(zhì)癌、大汗腺癌和透明細(xì)胞汗腺瘤等[1]。印戒細(xì)胞癌常與導(dǎo)管或小葉癌共存，并且表現(xiàn)出侵襲性，常發(fā)生淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[18]。富含脂質(zhì)的癌往往發(fā)生在老年婦女身上，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)含脂質(zhì)呈泡沫狀，脂質(zhì)染色陽性，糖原染色陰性[19]。分泌性癌常發(fā)生于年輕女性，細(xì)胞質(zhì)呈泡沫狀，形成細(xì)胞內(nèi)外微囊-微腺結(jié)構(gòu)，含有粘液性分泌物[20]。大汗腺癌除具有空染/空泡狀胞質(zhì)的細(xì)胞外，還有胞質(zhì)嗜酸性的細(xì)胞。透明細(xì)胞汗腺瘤，部位表淺，有腺上皮-肌上皮兩種細(xì)胞的形態(tài)和鱗狀上皮化生。一些其他疾病也可以產(chǎn)生“透明細(xì)胞”樣實(shí)體腫瘤，例如透明細(xì)胞汗腺腺瘤、皮脂腺腫瘤，透明細(xì)胞增殖和惡性黑色素瘤，當(dāng)這些病變原發(fā)或繼發(fā)累及乳房時應(yīng)注意鑒別[21]。肺、子宮內(nèi)膜、唾液腺、子宮頸和腎臟也可能發(fā)生原發(fā)性GRCCC，因此必須區(qū)分乳腺原發(fā)性和乳腺轉(zhuǎn)移，特別是在腎透明細(xì)胞癌存在的情況下。

治療與預(yù)后：由于超過一半乳腺GRCCC患者可在腋窩淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性病灶，因此其治療方案主要是乳房切除術(shù)和腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)[5]。關(guān)于乳腺GRCCC的預(yù)后尚無一致肯定的結(jié)論。Kuroda等人的研究[22]（腫瘤體積較小的20例病例）發(fā)現(xiàn)乳腺GRCCC中ER和PR陽性率低于其他乳腺癌亞型（GRCCC中的ER和PR陽性率分別為35%和30%，而浸潤性導(dǎo)管癌為65%和35%）；組織學(xué)類型與HER2狀態(tài)之間沒有顯著的相關(guān)性（GRCCC的HER2陽性率為20%，其他浸潤癌亞型 HER2陽性率為31% ）。在這項研究中，20例中有7例出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。芬蘭的一項小規(guī)模（6例）的研究發(fā)現(xiàn)乳腺GRCCC的預(yù)后不佳，其中80%的患者在診斷時有腋窩轉(zhuǎn)移，7年內(nèi)死亡[23]。Hayes等[4]發(fā)表的21例乳腺GRCCC，當(dāng)腫瘤與其他類型乳腺癌在腫瘤大小、組織學(xué)分級和淋巴結(jié)狀況進(jìn)行比較時，其預(yù)后與其他常見乳腺癌并無差別[10,19]。在Ma等的研究中[24]，24例患者可獲得隨訪數(shù)據(jù)：21名女性無病生存，3名患者有局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，中位總生存期為56.5個月。診斷時陽性淋巴結(jié)的數(shù)量與局部或遠(yuǎn)處疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險顯著相關(guān)。當(dāng)與其數(shù)據(jù)庫中的對照組（與年齡，診斷年份，腫瘤大小，淋巴結(jié)狀態(tài)和表型相匹配）進(jìn)行比較時，作者發(fā)現(xiàn)GRCCC和對照組病例的總體存活率和無病生存率沒有顯著差異。在這一研究中，大多數(shù)癌ER和PR陽性。而本例患者ER、PR和Her-2均陰性，患者預(yù)后較差，于手術(shù)切除化療后6個月出現(xiàn)全身多發(fā)骨轉(zhuǎn)移，15個月后死亡。

通過上述研究可以看出乳腺GRCCC預(yù)后與腫瘤的大小，組織學(xué)分級，ER和PR受體的表達(dá)及淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況密切相關(guān)。為了更好地闡明乳腺癌的特異性特征和預(yù)后，提高治療策略和結(jié)果，對長期隨訪的大量病例進(jìn)行系統(tǒng)的研究將是非常重要的。