阿帕替尼對(duì)二、三線藥物化療失敗晚期肺癌的效果觀察

朱雙媚 孫曉南

在癌癥相關(guān)死亡原因中，肺癌居首位[1]。其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占80%～85%，經(jīng)綜合治療后，5年生存率仍低于15%[2]。對(duì)于無(wú)驅(qū)動(dòng)基因的晚期肺癌，一線標(biāo)準(zhǔn)治療采取含鉑類兩藥聯(lián)合化療，但仍有很多患者對(duì)化療藥或靶向藥耐藥而需更換方案[3]。但二、三線藥物化療的有效率較低，失敗后無(wú)確切方案[4]。因此，亟需探索更有效的治療方法。本院對(duì)22例二、三線藥物化療失敗的晚期肺癌患者予阿帕替尼口服治療，現(xiàn)將其臨床療效報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 回顧性分析2016年7月至2017年9月麗水市人民醫(yī)院收治的22例晚期肺癌患者的臨床資料，所有患者經(jīng)組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診，均為二、三線藥物化療失敗且病情進(jìn)展或化療無(wú)法耐受的Ⅲ～Ⅳ期肺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲；（2）美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組制定的體力狀況評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（PS）評(píng)分0～3分；（3）肝腎功能及血常規(guī)基本正常；（4）無(wú)嚴(yán)重冠心病、心力衰竭、腦梗死、腦出血等嚴(yán)重心腦疾病；（5）預(yù)計(jì)生存期≥2個(gè)月。其中男 18 例，女 4 例；年齡 46～81[64（54，69）]歲；腺癌8例，鱗癌7例，小細(xì)胞癌（SCLC）5例，不能明確類型的NSCLC 2例。

1.2 給藥方法 予甲磺酸阿帕替尼（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，商品名：艾坦，250mg/片，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140103）餐后 30min口服，500mg/次，1次/d，4周為 1個(gè)療程，直到疾病進(jìn)展或無(wú)法耐受不良反應(yīng)而停藥。若出現(xiàn)Ⅲ級(jí)及以上的不良反應(yīng)（參照WHO分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)），酌情暫停用藥或調(diào)整用藥劑量。

1.3 療效評(píng)價(jià) 治療第4周復(fù)查CT或MR評(píng)估療效，并參照RECIST 1.1實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]：所有目標(biāo)病灶消失為完全緩解（CR）；腫瘤直徑縮小≥30%為部分緩解（PR）；腫瘤體積縮小但未達(dá)PR，或增加但未達(dá)PD為疾病穩(wěn)定（SD）；腫瘤直徑增加≥20%或出現(xiàn)新病灶為疾病進(jìn)展（PD）。客觀緩解率（ORR）=（CR+PR）/總例數(shù)，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)。隨訪至患者疾病進(jìn)展或病死。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件。采用Kaplan-Meier法計(jì)算無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），不同臨床資料的晚期肺癌患者PFS比較采用log-rank檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 22例患者均可評(píng)價(jià)療效，CR 0例（0.0%），PR 5例（22.7%），SD 14例（63.6%），PD 3例（13.6%）。ORR為22.7%（5/22），DCR為86.3%（19/22）。

2.2 不同臨床資料的晚期肺癌患者PFS比較 22例患者PFS為2.5（2.0，12.3）個(gè)月。不同性別、病理類型、吸煙情況、PS評(píng)分、轉(zhuǎn)移灶數(shù)目的患者PFS比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；不同年齡、療效評(píng)價(jià)的患者PFS比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1和圖1-2。

表1 不同臨床資料的晚期肺癌患者PFS比較

圖1 不同年齡組晚期肺癌患者的生存曲線

圖2 不同療效組晚期肺癌患者的生存曲線

2.3 藥物相關(guān)不良反應(yīng) 服藥期間出現(xiàn)疲勞17例（77.3%），血壓升高12例（54.5%），蛋白尿6例（27.3%），手足綜合征7例（31.8%），骨髓抑制8例（36.4%），口咽黏膜炎5例（22.7%），血小板減少伴上消化道出血1例（4.5%）。其中1例出現(xiàn)血小板減少伴上消化道出血的患者為Ⅳ度不良反應(yīng)，其余均為Ⅰ～Ⅲ度不良反應(yīng)，患者耐受良好。

3 討論

腫瘤血管產(chǎn)生會(huì)引起腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移[6]。基于這一理論，可通過(guò)抗血管生成達(dá)到抗腫瘤的目的。目前已開發(fā)出多種抗血管藥物，包括貝伐單抗、恩度、阿帕替尼等。貝伐單抗是一種針對(duì)循環(huán)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）-A的人源化單克隆抗體，是首個(gè)用于臨床治療結(jié)直腸癌、肺癌、腎癌和腦癌等惡性腫瘤的生物類靶向藥。近期，一項(xiàng)貝伐單抗聯(lián)合單藥化療治療早期非鱗狀NSCLC的Ⅱ期研究報(bào)告顯示，患者中位PFS為5.0個(gè)月，中位生存期（OS）為15.8個(gè)月，DCR為66.7%；患者耐受性良好，但下頜骨壞死發(fā)生率為10%，故終止該研究[7]。恩度是我國(guó)科學(xué)家研究發(fā)現(xiàn)的新型人重組血管內(nèi)皮抑制，擁有民族自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抗腫瘤血管靶向藥物。目前，恩度聯(lián)合化療已成為中國(guó)晚期NSCLC一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。Zhou等[8]研究發(fā)現(xiàn)，在晚期NSCLC初始治療患者中，培美曲塞+順鉑聯(lián)合恩度方案較培美曲塞+順鉑方案并不能延長(zhǎng)PFS或OS；但恩度+培美曲塞維持治療患者，患者PFS有所改善。然而，貝伐單抗、恩度必須靜脈給藥，且需要聯(lián)合化療。阿帕替尼是我國(guó)自主研發(fā)、具有抗腫瘤血管生成特性的新型口服小分子靶向藥物，單獨(dú)給藥即能起到抗腫瘤作用。它能高度選擇性抑制細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點(diǎn)，降低VEGF水平，有效阻斷腫瘤血管生成和增殖，從而控制腫瘤進(jìn)展[9]。目前阿帕替尼被批準(zhǔn)用于中國(guó)晚期胃癌的治療，它對(duì)肺癌、乳腺癌、腸癌、肝癌等實(shí)體腫瘤亦也有一定的抗腫瘤作用。Zhang等[10]報(bào)道阿帕替尼治療NSCLC的Ⅱ期臨床研究中，阿帕替尼能延長(zhǎng)晚期NSCLC患者的PFS。Li等[11]對(duì)40例晚期肺鱗癌患者予單獨(dú)阿帕替尼（425mg/d）或聯(lián)合化療方案，發(fā)現(xiàn)DCR為72.5%，中位PFS為3.7個(gè)月。Wu等[12]對(duì)28例二、三線藥物化療進(jìn)展的晚期非鱗狀NSCLC予阿帕替尼口服治療，中位PFS、OS分別為3、7.4個(gè)月，提示阿帕替尼對(duì)晚期非鱗狀NSCLC患者具有一定的治療作用。目前已發(fā)現(xiàn)SCLC少數(shù)異?；蛲蛔儯两裎囱兄瞥鎏禺愋园邢蛩嶽13]。2016年第17屆世界肺癌大會(huì)收錄的一項(xiàng)阿帕替尼治療SCLC的單中心回顧性研究結(jié)果顯示，中位PFS為2.8個(gè)月，ORR為18.2%，DCR為81.8%[14]。本研究結(jié)果顯示，阿帕替尼治療晚期肺癌的中位PFS為2.5個(gè)月，其中SCLC、NSCLC的中位PFS分別為2.0、3.3個(gè)月；以上結(jié)果低于Zhang等[10]報(bào)道的中位PFS。這可能由于本研究納入患者以Ⅳ期肺癌為主，阿帕替尼服用劑量（500mg）低于 Zhang等[10]研究（750mg）。本研究還發(fā)現(xiàn)，不同年齡、療效評(píng)價(jià)的患者PFS比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。年齡相對(duì)輕的患者一般情況較好，對(duì)阿帕替尼不良反應(yīng)的耐受性也較好，一般不需要減量；年齡相對(duì)大的患者往往需要減量至250mg。在藥物安全性方面，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿帕替尼口服期間，患者最常出現(xiàn)的不良反應(yīng)有疲勞、血壓升高、手足綜合征、骨髓抑制、蛋白尿、口咽黏膜炎等，多為Ⅰ～Ⅲ度不良反應(yīng)，總體藥物耐受性良好。

綜上所述，阿帕替尼治療能有效延長(zhǎng)不同類型晚期肺癌患者的PFS，且患者耐受性良好。對(duì)于無(wú)確切治療方案的進(jìn)展期晚期肺癌患者（尤其是二、三線藥物化療失敗者），阿帕替尼可能是一種有前景的治療藥物。