慢加急性肝衰竭研究邁入新階段

蔡明豪 謝青

慢加急性肝衰竭(ACLF)受多種因素影響，與機(jī)體免疫系統(tǒng)、微生物群以及各種誘因之間的相互作用密切相關(guān)?；颊吣I、腦、肺或循環(huán)系統(tǒng)等肝外器官衰竭通常與感染并發(fā)或直接由感染誘發(fā)，嚴(yán)重影響預(yù)后，其早期預(yù)防和及時治療對于提高患者生存率至關(guān)重要。近年來再次掀起ACLF的研究熱潮，推動當(dāng)下邁入全球積極應(yīng)對ACLF的新階段。

一、定義

當(dāng)前，ACLF有三大廣泛應(yīng)用的定義(亞太、歐洲和北美)，而各種定義分歧很大程度上取決于用的標(biāo)準(zhǔn)為診斷或預(yù)后性標(biāo)準(zhǔn)而非定義性標(biāo)準(zhǔn)。如亞太以腹水和黃疸作為ACLF的定義，歐洲和北美以器官衰竭作為定義。存在其共性，如高死亡率，也存在顯著性差異(表1和2)。在西方，細(xì)菌感染是一種常見的ACLF誘發(fā)事件，而在東方，以乙型病毒性肝炎和酒精性肝炎為主。此外，器官衰竭的定義也有差異(表3)。為使ACLF有一個可被普遍接受的定義，世界胃腸病學(xué)組織(WGO)提出了ACLF工作定義，即“ACLF是一種在伴或不伴肝硬化基礎(chǔ)的慢性肝病患者中出現(xiàn)的綜合征，其特征是肝臟急性失代償導(dǎo)致的肝衰竭(黃疸，INR延長)和單個或多個肝外器官衰竭，致使患者12周內(nèi)的死亡率增加”?！凹毙允Т鷥?AD)”是指非器官衰竭患者出現(xiàn)腹水、胃腸道出血、肝性腦病或感染等。明確急性失代償?shù)某掷m(xù)時間很重要，在對那些具有肝硬化基礎(chǔ)，經(jīng)歷過手術(shù)等誘發(fā)事件，且術(shù)后密切監(jiān)測ACLF進(jìn)行分析后得出，死亡風(fēng)險持續(xù)增加的時間為12周。

在具有潛在肝硬化基礎(chǔ)的患者中，發(fā)生ACLF的病因包括肝豆?fàn)詈俗冃?Wilson病)和酒精性肝炎；在無肝硬化基礎(chǔ)的慢性肝病患者中，發(fā)生ACLF的病因包括HBV再激活、酒精性肝炎以及非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)背景下的急性病毒性肝炎或藥物性肝損傷(DILI)。

將ACLF的診斷標(biāo)準(zhǔn)和預(yù)后標(biāo)準(zhǔn)區(qū)分開來至關(guān)重要。診斷標(biāo)準(zhǔn)的價值在于早期發(fā)現(xiàn)ACLF以便通過適當(dāng)?shù)呐R床手段抑制其發(fā)展。亞太肝病學(xué)會(APASL)對ACLF的定義與患者28 d高死亡率相關(guān)，該標(biāo)準(zhǔn)具有診斷優(yōu)勢，在診斷ACLF時敏感性高，但特異性一般。目前ACLF的歐洲和北美定義涉及多器官衰竭的評分，反映患者的死亡進(jìn)程，患者14 d死亡率特異性較高，但一旦超出14 d期限，該標(biāo)準(zhǔn)的敏感性便直線下降，因此，使用多器官衰竭作為診斷標(biāo)準(zhǔn)可能達(dá)不到早期干預(yù)的目的?！邦A(yù)后”標(biāo)準(zhǔn)講究如何判斷疾病進(jìn)程，目前已有多項(xiàng)預(yù)后評分在研究中使用，包括終末期肝病模型(MELD)評分，慢性肝衰竭-序貫器官衰竭評估(CLIF-SOFA)評分，急性生理學(xué)和慢性健康評估評分，以及北美終末期肝病研究聯(lián)盟(NACSELD)評分。然而，上述預(yù)后評分中未能有一項(xiàng)的一致性指數(shù)(C statistic)恒定大于0.8，即達(dá)不到優(yōu)秀模型的可接受閾值，因此，ACLF特異性預(yù)后評分仍有待進(jìn)一步探索。

表1 ACLF四大定義的比較

表2 ACLF四大定義在其他方面的差異

表3 器官衰竭定義的多變性

注：WGO尚未定義器官衰竭

二、發(fā)病機(jī)制

(一)ACLF與傳統(tǒng)急性失代償(AD)機(jī)制的差異 與健康受試者相比，傳統(tǒng)AD患者呈現(xiàn)出全身性循環(huán)障礙(SCD)和全身性炎癥反應(yīng)的特征，而且這些癥狀在ACLF患者中更加明顯。過度全身性炎癥反應(yīng)可引起劇烈的SCD和低組織灌注，進(jìn)而導(dǎo)致器官衰竭。因此， ACLF與過度全身性炎癥反應(yīng)的關(guān)聯(lián)程度更為顯著。因此，全身性炎癥反應(yīng)可獨(dú)立于SCD和組織灌注對病程的影響，作為誘發(fā)ACLF的獨(dú)立關(guān)鍵因素。未來對于測定全身性炎癥反應(yīng)指標(biāo)的研究有助于我們提高對ACLF炎癥反應(yīng)的理解(一級預(yù)防)，并為預(yù)防策略的制定提供參考。

(二)炎癥反應(yīng)機(jī)制 環(huán)境因素(細(xì)菌感染，過量飲酒)是ACLF最常見的炎癥誘發(fā)因素。細(xì)菌感染可通過病原相關(guān)分子模式(PAMP)和毒力因子誘導(dǎo)炎癥發(fā)生。PAMP可直接被固有的模式識別受體(PRR)識別，這一過程稱為“結(jié)構(gòu)特征識別”，而毒力因子則是間接通過“功能特征識別”這一過程被PRR識別，兩種識別過程皆可導(dǎo)致炎癥分子的產(chǎn)生。過度的炎癥反應(yīng)將引發(fā)組織損傷，進(jìn)而導(dǎo)致?lián)p傷相關(guān)分子模式(DAMP)的釋放，特定受體對DAMP的識別可持續(xù)或加劇由細(xì)菌產(chǎn)物誘發(fā)的炎癥。感染相關(guān)的ACLF患者機(jī)體可表現(xiàn)為炎癥細(xì)胞因子風(fēng)暴。

慢性飲酒和酗酒均有顯著的免疫抑制作用，削弱肝硬化患者機(jī)體中已受損的宿主免疫反應(yīng)并增加其感染風(fēng)險。其主要影響有：第一，酗酒致使“腸道泄漏”，導(dǎo)致細(xì)菌PAMP(如脂多糖/內(nèi)毒素，CpG DNA)而非活菌的轉(zhuǎn)運(yùn)，進(jìn)而刺激肝臟炎癥發(fā)生；第二，酒精導(dǎo)致肝臟DAMP的釋放，如尿酸和腺苷三磷酸，誘導(dǎo)NOD樣受體蛋白3(NLRP3)炎癥小體的形成，進(jìn)而產(chǎn)生成熟的白介素-1β(IL-1β)，IL-1β可上調(diào)其他促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，使肝細(xì)胞對其他損傷的敏感性增加，并抑制肝細(xì)胞再生，NLRP3的形成尚可引起細(xì)胞焦亡。此外，病肝可通過兩種機(jī)制促進(jìn)全身性炎癥反應(yīng)：(1)死亡的肝細(xì)胞釋放促炎DAMP；(2)肝臟炎癥導(dǎo)致細(xì)胞因子/趨化因子“溢出”至外周血。換言之，在嚴(yán)重的酒精性肝炎的情況下，肝臟炎癥可能導(dǎo)致全身性炎癥反應(yīng)引發(fā)多器官衰竭。

(三)誘發(fā)因素 細(xì)菌感染是急性失代償最常見的誘發(fā)因素。然而，對于某種特定的感染，部分患者將會進(jìn)展為感染相關(guān)的ACLF而另一部分并無疾病進(jìn)展，其原因尚不完全清楚。疾病嚴(yán)重程度的差異可能與環(huán)境因素(感染細(xì)菌的特征，酗酒與否)、宿主非遺傳因素(年齡)以及遺傳因素的差異有關(guān)，從而增加了感染易感和發(fā)生的傾向。同樣地，在酗酒者中，一部分患者進(jìn)展為ACLF而另一部分并非如此的原因亦尚未闡明。此外，有相當(dāng)一部分ACLF患者在病程中未發(fā)生明確的誘發(fā)事件，在這些原因不明的病例中，ACLF可能由未知的細(xì)菌或真菌感染引起，也有可能是未被診出的DILI，或細(xì)菌PAMP的腸道易位以及DAMP釋放的增加引起。

(四)免疫缺陷 目前，免疫缺陷被推測是促進(jìn)患者院內(nèi)感染和ACLF進(jìn)展的主要因素，然而，在ACLF背景下，血液免疫細(xì)胞亞群的頻數(shù)，免疫細(xì)胞表面蛋白的表達(dá)和轉(zhuǎn)錄譜特征還未得到系統(tǒng)研究?，F(xiàn)有研究闡明了前列腺素E2的變化和過表達(dá)酪氨酸蛋白激酶Mer(由MERTK編碼)這一單核細(xì)胞亞群數(shù)量的增多。進(jìn)一步了解呈現(xiàn)免疫抑制特征的免疫細(xì)胞亞群有助于確定ACLF新型療法的靶點(diǎn)，以便防止院內(nèi)感染的發(fā)生和患者病情的惡化(二級預(yù)防)。

(五)耐受性失敗 感染與兩種損傷機(jī)制相關(guān)：(1)機(jī)體過度的免疫應(yīng)答可能殃及正常組織造成損傷；(2)感染性生物可直接損傷組織。宿主可以通過組織內(nèi)在性機(jī)制(即耐受性機(jī)制)減少損傷，而疾病的嚴(yán)重程度可能與疾病耐受性喪失有關(guān)。在ACLF患者中，給定某一水平的全身性炎癥反應(yīng)，有失代償史的肝病患者死亡風(fēng)險較無失代償史患者更低，表明前者機(jī)體內(nèi)已經(jīng)產(chǎn)生了一系列保護(hù)性耐受機(jī)制。

(六)微生物組-宿主間的相互作用 肝硬化患者(有或無過量飲酒行為)的腸道微生物組和腸黏膜屏障發(fā)生改變，與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。然而，目前對腸黏膜屏障改變與腸道微生態(tài)失調(diào)之間的相互作用知之甚少，同時，除腸道以外其他場所的微生物群也需要進(jìn)一步關(guān)注。

(七)組織定居性免疫細(xì)胞的作用 在非肝硬化條件下，定居于受損組織中的巨噬細(xì)胞分泌細(xì)胞因子和趨化因子以吸引和激活白細(xì)胞至病灶，恢復(fù)組織穩(wěn)態(tài)。細(xì)胞因子從受損組織處“溢出”可能導(dǎo)致ACLF背景下全身細(xì)胞因子和趨化因子水平的增高，但這仍需進(jìn)一步研究。

三、臨床管理和預(yù)后轉(zhuǎn)歸的新理念

(一)體外肝臟支持 體外肝臟支持在ACLF治療中的作用已經(jīng)有所探及：在早期研究中，體外肝臟支持顯示出一定的應(yīng)用前景，但在后續(xù)使用分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)和PROMETHEUS系統(tǒng)的研究中卻并未顯示出任何生存率改善。因此，這些昂貴的ACLF干預(yù)措施的實(shí)際效果還未有定論。

(二)肝移植 肝移植在ACLF治療中的地位尚不清晰。來自歐洲的三項(xiàng)研究表明，ACLF患者肝移植后的1年生存率處于可接受范圍(75%～87%)[1-3]。但有小型序列研究對其價值提出了質(zhì)疑，結(jié)果顯示患者肝移植后的1年生存率低至43%～46%[4-5]。ACLF患者原位肝移植后的病程目前無法預(yù)測。感染、腎、肺和神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥是最主要的移植后事件。在美國，供肝分配主要基于MELD評分，導(dǎo)致ACLF患者競爭供肝十分激烈，由于ACLF相關(guān)的呼吸或循環(huán)系統(tǒng)衰竭可能是肝移植的禁忌證，導(dǎo)致這部分患者的移植機(jī)會愈發(fā)渺茫。在NACSELD進(jìn)行的多中心研究中，"感染"是使患者從供肝等待名單中除名的主要原因，在6個月內(nèi)，42%的患者因預(yù)后不佳而被除名，而那些有資格接受肝移植的患者一般預(yù)判的預(yù)后良好，成為肝移植的優(yōu)選群體。與接受移植或在供肝等待名單上的患者相比，那些被除名或死亡患者于住院期間發(fā)生三個及三個以上器官衰竭的比例最高。

對器官共享聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)(UNOS)2002年至2013年的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析后可得到MELD評分與住院狀況對移植后死亡率的影響。這種影響在MELD評分<25且從ICU接受移植的患者中最為顯著，其校正后的肝移植后3個月、6個月和12個月的預(yù)計死亡率接近MELD評分為30的患者。與MELD評分為30～34的住院患者相比，ICU中MELD評分≥35的患者的肝移植后死亡率顯著升高，這表明對此類ICU中接受移植的患者而言，亦對大多數(shù)ACLF患者而言，其預(yù)后結(jié)果次優(yōu)而非最佳，應(yīng)慎重考慮是否需進(jìn)行移植。

(三)老年患者的脆弱性管理 需要納入考慮的另一個關(guān)鍵因素是老年的肝硬化群體，由于高齡和老年相關(guān)疾病(如糖尿病、肌肉減少癥、冠狀動脈疾病)可能會與ACLF負(fù)面結(jié)果協(xié)同作用，所以老齡因素將會影響ACLF病程進(jìn)展使預(yù)后惡化。因此，對這些患者進(jìn)行衰弱程度評定從而決斷其是否適合肝移植非常重要。已有老年領(lǐng)域的研究人員利用一系列工具來調(diào)動老年人的生理儲備以測定"脆弱性"這一概念，即一種生理儲備減少的同時對健康相關(guān)應(yīng)激脆弱性增加的狀態(tài)。目前明確的脆弱性測定方法有Fried脆弱性指數(shù)和臨床脆弱性等級，均已應(yīng)用于非老年的肝硬化患者，測定結(jié)果表明患者脆弱性與重要的預(yù)后結(jié)果(包括住院治療和死亡率)之間存在密切關(guān)聯(lián)。肝臟脆弱性指數(shù)基于三項(xiàng)行為學(xué)測定，包括握力、站椅和平衡力測試，這一指標(biāo)可提高M(jìn)ELD評分用于預(yù)測等待肝移植患者死亡率的能力。移植前患者脆弱性的客觀評估有助于預(yù)測移植后脆弱性的恢復(fù)，特別是對那些老年ACLF患者。

(四)姑息治療 肝硬化的ACLF患者其癥狀類似于晚期惡性腫瘤，是重要的姑息治療群體。雖然姑息治療經(jīng)常會被大眾曲解為臨終關(guān)懷，但它與肝硬化各階段以及非肝移植候選的ACLF患者都有聯(lián)系。姑息治療包括針對護(hù)理討論、癥狀控制、社會心理支持、功能狀態(tài)評估和向更高護(hù)理水平(包括臨終關(guān)懷)過渡的高級護(hù)理計劃和目標(biāo)。在理想的臨床背景下，姑息治療原則將首先與持續(xù)的疾病改善療法進(jìn)行整合，使患者處于穩(wěn)定的就診環(huán)境中。

盡管ACLF的研究已邁入了新的階段，但尚有很多問題亟待解決。對ACLF達(dá)成共識性標(biāo)準(zhǔn)用于定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)，評估肝臟和其他器官衰竭的嚴(yán)重程度，并啟動標(biāo)準(zhǔn)化治療方案。其次，治療方案的不統(tǒng)一可能導(dǎo)致相同嚴(yán)重程度的ACLF患者預(yù)后結(jié)果不同，因此，需要制定可被普遍接受的治療方案。ACLF的最終定義應(yīng)包括慢性肝病的評估，炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物以及能代表早期器官衰竭發(fā)生的生物標(biāo)志物，且需要鑒定出疾病獨(dú)特的病理生理機(jī)制(可能涉及炎癥反應(yīng)和免疫系統(tǒng))，這需要基礎(chǔ)和臨床學(xué)家共同努力。