心源性淤血性肝病肝纖維化進(jìn)展和肝功能失代償風(fēng)險(xiǎn)評估

于之源 張瑋 諸葛宇征

心源性淤血性肝病(CH)是因繼發(fā)于右心功能衰竭的慢性肝靜脈壓升高導(dǎo)致的一種慢性肝病?？梢鹨幌盗胁±砑吧碜兓?，包括橋接纖維化形成，肝硬化，甚至肝細(xì)胞性肝癌。此外，心輸出量降低本身也可能導(dǎo)致肝臟循環(huán)血流量減少，加速激活纖維化進(jìn)程。

CH的疾病負(fù)荷尚不清楚，病因繁多(如缺血性心肌病、瓣膜病、縮窄性心包炎、先天性心臟病)且缺乏可靠的技術(shù)來對該疾病進(jìn)行診斷和分期。大多數(shù)CH病例是亞臨床的，其癥狀和發(fā)病率取決于原發(fā)心臟疾病。CH患者中有一部分人群日益增多，他們有先天性心臟病史，曾經(jīng)接受Fontan手術(shù)(是將單個工作心室連接到全身血管系統(tǒng)，同時允許靜脈回流至肺動脈的一種術(shù)式)，在成人期最終可發(fā)展為 Fontan相關(guān)性肝病(FALD)的患者[1]。

對肝纖維化準(zhǔn)確分期是可靠評估CH患者肝臟儲備功能和肝功能的關(guān)鍵因素。在炎癥性肝病(如病毒性、酒精性和非酒精性脂肪性肝病)中，已經(jīng)證實(shí)纖維化生物標(biāo)志物和臨床指標(biāo)(血清檢測，纖維化計(jì)算和肝硬度評估)是可靠指標(biāo)，但其在CH中并不可靠，且肝臟活檢病理在評估CH患者的肝纖維化分期方面也不夠準(zhǔn)確[1]。本文介紹了目前可用于預(yù)測CH患者臨床預(yù)后的診斷工具及其評估效能的證據(jù)。

一、無創(chuàng)生物標(biāo)志物對評價CH患者肝纖維化并不可靠

與肝活檢相比，血清學(xué)檢查，放射學(xué)形態(tài)和肝硬度評估對進(jìn)展期纖維化具有極好的預(yù)測價值。然而，目前幾乎所有的無創(chuàng)生物標(biāo)志物(包括標(biāo)準(zhǔn)的血清標(biāo)志物，F(xiàn)ibroSURE檢測，透明質(zhì)酸水平和大多數(shù)臨床風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算)與CH患者病理的纖維化分期無關(guān)，其在預(yù)測CH患者進(jìn)展期纖維化上不甚可靠。

目前僅有不含國際標(biāo)準(zhǔn)化比值評分的終末期肝病模型(MELD-XI)有望對CH患者進(jìn)行肝纖維化評估。在一項(xiàng)回顧性研究中，MELD-XI值升高與總纖維化評分增加相關(guān)(r=0.4，P=0.003)[2]。然而，其他小樣本研究未能證明這種相關(guān)性。介于抗凝治療使用率很高，傳統(tǒng)的MELD評分(含INR)并不能反映CH的真實(shí)肝功能。

二、影像方法和肝硬度評估工具

在許多肝臟疾病中，進(jìn)展期纖維化通常在影像學(xué)(超聲、CT、MRI)上表現(xiàn)為肝臟縮小，結(jié)節(jié)性改變，肝實(shí)質(zhì)的不均勻強(qiáng)化、節(jié)段性萎縮和肥大。然而，在CH中，這些影像學(xué)表現(xiàn)與病理上纖維化程度或者臨床上出現(xiàn)肝功能失代償表現(xiàn)幾乎沒有關(guān)聯(lián)。肝臟不均勻強(qiáng)化可能是肝臟被動淤血本身的影像學(xué)表現(xiàn)。總體而言，在CH中，缺乏證據(jù)證實(shí)影像學(xué)特征與組織活檢病理上進(jìn)展期肝纖維化以及臨床預(yù)后有顯著的關(guān)聯(lián)。因此，臨床醫(yī)生僅憑影像學(xué)檢查結(jié)果就對CH患者診斷肝硬化時應(yīng)謹(jǐn)慎行事。

影像學(xué)肝臟硬度評估，如瞬時彈性成像(TE)，聲輻射力脈沖(ARFI)，MR彈性成像(MRE)可準(zhǔn)確評估多種肝臟疾病的進(jìn)展期纖維化。然而這些工具的準(zhǔn)確性在CH中有限，因肝臟內(nèi)血容量增加會導(dǎo)致肝硬度測量值升高。

MRI擴(kuò)散加權(quán)成像(DWI)在區(qū)分淤血和纖維化方面具有一定的前景，特別是在FALD患者中。在非淤血性肝病中，DWI顯像表觀彌散系數(shù)(ADC)的計(jì)算值與通過活組織檢查確定的纖維化階段相關(guān)。在FALD中，ADC明顯低于健康對照者，并隨著術(shù)后時間的增加持續(xù)惡化。然而，目前尚不清楚ADC能否反映肝纖維化和肝功能， 或僅僅是反映心源性的肝臟淤血。相比之下，具有體內(nèi)非相干運(yùn)動(IVIM)的DWI可能能夠區(qū)別淤血與纖維化。與不考慮組織微結(jié)構(gòu)變化的ADC相比，IVIM能夠?qū)⑽⒐嘧?shù)與分子擴(kuò)散參數(shù)分開。微灌注參數(shù)在肝臟血流不良的情況下減少，而分子擴(kuò)散參數(shù)隨著肝纖維化的形成而減少[3]。目前尚無研究驗(yàn)證MRI+DWI與活組織檢查肝纖維化評分或臨床預(yù)后的關(guān)系，但在診斷困難人群中潛在臨床效用值得進(jìn)一步研究。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，將超聲肝靜脈波形根據(jù)其扁平化程度分為5種，其肝靜脈波形的種類與Fontan術(shù)后患者肝纖維化有關(guān)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且優(yōu)于其他無創(chuàng)肝臟纖維化標(biāo)志物，這項(xiàng)研究為CH無創(chuàng)檢查的研究提供了新的方向[4]。

三、淤血性肝病肝臟失代償預(yù)測及心臟移植指證評定

心臟移植或心肝聯(lián)合移植術(shù)前評估，在評估CH患者的肝功能和儲備功能時，通常出現(xiàn)的兩個關(guān)鍵問題：(1)肝臟是否能夠耐受心臟移植術(shù)中的低血壓和低灌注環(huán)境；(2)如成功移植了功能良好的心臟，肝臟功能是否恢復(fù)還是表現(xiàn)出持續(xù)的功能異常和門靜脈高壓。因?yàn)槿狈︻A(yù)測肝纖維化和功能的工具，而且越來越多的人擔(dān)心即使是肝臟活檢本身在預(yù)測CH患者的肝功能和儲備功能方面的作用可能也有限，這項(xiàng)工作會非常困難。根據(jù)其與肝纖維化評分的相關(guān)性，MELD-XI評分在預(yù)測CH人群中臨床預(yù)后方面似乎比其他預(yù)測工具更有用。另外，多項(xiàng)研究表明，MELD-XI似乎是預(yù)測CH人群心臟病發(fā)病率和死亡率有用工具， 但MELD-XI是否能夠預(yù)測肝臟的預(yù)后仍未可知。

在CH中，缺乏準(zhǔn)確的無創(chuàng)檢查來評估肝臟纖維化和肝臟失代償程度，導(dǎo)致許多臨床醫(yī)生嚴(yán)重依賴肝臟活檢來評估肝臟儲備功能和決定是否可單獨(dú)行心臟移植。然而，有證據(jù)表明CH患者肝臟活檢的纖維化程度存在異質(zhì)性，當(dāng)心臟功能恢復(fù)正常時，進(jìn)展期肝纖維化可能是可逆的，最重要的是心臟移植前肝活檢可能無法預(yù)測移植后的肝臟轉(zhuǎn)歸。有兩項(xiàng)研究表明活檢確定的纖維化評分無法準(zhǔn)確預(yù)測心臟移植候選人的肝臟并發(fā)癥。盡管如此，肝活檢在肝功能異常合并心力衰竭患者中仍發(fā)揮重要作用，因?yàn)樾枰顧z來排除如非酒精性脂肪性肝炎等其他病因，以及評估肝細(xì)胞結(jié)節(jié)的性質(zhì)。

鑒于纖維化分布的異質(zhì)性，在CH患者中，相比于單純肝活檢，具有估計(jì)總體纖維化負(fù)荷和肝臟功能的診斷工具具有吸引力。經(jīng)頸靜脈測量肝靜脈壓力梯度(HVPG)是一項(xiàng)有創(chuàng)檢查，一些專家認(rèn)為它有助于區(qū)分門靜脈高壓癥是由心力衰竭還是肝纖維化引起的。在所有Fontan循環(huán)患者中，由于右側(cè)心臟壓力長期升高，肝靜脈游離壓和肝靜脈楔壓均升高?？紤]到CH的病人肝臟血流動力學(xué)大多無變化，因此其肝靜脈壓力梯度大多正常[5]。然而，理論上，如果HVPG> 6 mmHg(正常值是<5 mmHg)則門靜脈壓力明顯高于下腔靜脈壓力，表明內(nèi)源性肝纖維化足以引起門靜脈高壓癥。有研究表明，當(dāng)Fontan術(shù)后患者出現(xiàn)門靜脈高壓癥狀(靜脈曲張，腹水，脾臟腫大，血小板減少)中二項(xiàng)，其不良事件(死亡，需移植，肝細(xì)胞癌)的風(fēng)險(xiǎn)大大增加[6]。一些移植中心使用<12 mmHg的HVPG值作為單獨(dú)心臟移植和心肝聯(lián)合移植界限值，但是沒有驗(yàn)證研究證明這種界限值是否具有臨床意義。人們僅可以通過有限的客觀指標(biāo)來預(yù)測CH患者的肝功能失代償，并且基于我們目前的診斷測試項(xiàng)目，尚沒有絕對標(biāo)準(zhǔn)來確定CH患者是否是具有行單獨(dú)心臟移植的指證，或可能需要心肝聯(lián)合移植的指證。最終，這一關(guān)鍵決定仍然只能由專家在個體化的基礎(chǔ)上給出指導(dǎo)意見。

四、淤血性肝病中的肝細(xì)胞癌

CH基礎(chǔ)上HCC的患病率在Fontan術(shù)后人群中最高，也是最可怕的結(jié)局之一。CH患者中，在肝臟影像中鑒別HCC與其他非典型結(jié)節(jié)可能很困難。有證據(jù)表明，肝臟結(jié)節(jié)出現(xiàn)靜脈期延遲強(qiáng)化的影像學(xué)特征并非是Fontan術(shù)后患者HCC的特異性表現(xiàn)。結(jié)節(jié)外觀顯著變化超過24個月，出現(xiàn)異質(zhì)性腫塊，門靜脈癌栓和AFP升高對CH中的HCC更具特異性?；谟邢薜默F(xiàn)有證據(jù)，專家們認(rèn)為，在Fontan術(shù)后15～20年開始篩查HCC可能是合理的。此外，考慮到在淤血的肝臟背景中靜脈期延遲強(qiáng)化缺乏診斷特異性，因此對CH合并肝內(nèi)結(jié)節(jié)的患者，如影像學(xué)出現(xiàn)不典型靜脈期延遲強(qiáng)化，且沒有其他惡性腫瘤顯著的表現(xiàn)，可能需要對病變行組織活檢以明確診斷。

對于CH患者，何時開始篩查包括HCC在內(nèi)的肝硬化并發(fā)癥，如何預(yù)測如心臟移植等大手術(shù)后肝臟失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)，均需要基于循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)來指導(dǎo)，因此，尋找肝纖維化可靠的標(biāo)志物并進(jìn)而預(yù)測CH的臨床預(yù)后是必要的。MELD-XI可能是預(yù)測活檢肝纖維化分期和CH患者心臟功能預(yù)后方面最有用的評分系統(tǒng)。然而，其與肝纖維化僅有一定相關(guān)性，且沒有研究證實(shí)MELD-XI和肝臟特異性臨床預(yù)后的相關(guān)性。

在放射影像標(biāo)準(zhǔn)成像中出現(xiàn)結(jié)節(jié)性改變或肝臟不均勻強(qiáng)化尚不足以診斷CH中的肝硬化。總體來說，肝臟硬度評分似乎在CH中幾乎沒有價值，因?yàn)樗谢颊叩母斡捕染邚亩鵁o法區(qū)分淤血和纖維化。成像技術(shù)的新進(jìn)展，例如包含DWI的MRI，可能有區(qū)分纖維化與淤血的潛力，但需要進(jìn)一步研究。對于CH患者，可能需要有創(chuàng)檢查，例如經(jīng)頸靜脈測量的HVPG。然而，盡管HVPG> 6 mmHg理論上代表了內(nèi)源性肝纖維化而不是心源性的門靜脈高壓，但尚未評估該閾值用于預(yù)測肝臟失代償事件和心臟移植后的生存情況的能力，因此其在CH中臨床應(yīng)用仍然未知。最后，肝結(jié)節(jié)內(nèi)的靜脈期延遲強(qiáng)化并非是CH患者HCC的特異性影像學(xué)改變，可能需要進(jìn)一步活檢來明確HCC的診斷。這些患者需要高度警惕HCC以便早期明確診斷。

未來需要具有足夠效能的大型多中心研究來檢測CH中潛在生物標(biāo)志物和臨床預(yù)后之間的關(guān)聯(lián)。研究肝纖維化、肝儲備功能和肝功能的新型生物標(biāo)志物對認(rèn)識CH至關(guān)重要。