纈沙坦聯(lián)合阿替洛爾治療老年持續(xù)性心房顫動(dòng)的臨床療效及對(duì)IL-6、AngⅡ、血管內(nèi)皮功能的影響

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心房顫動(dòng)是常見的持續(xù)性心律失常，發(fā)病率在心律失常中排名第二，僅次于期前收縮[1]，且在我國人口老齡化現(xiàn)象日益嚴(yán)重情況下逐漸上升[2]。隨著心房肌重構(gòu)，心房逐漸擴(kuò)大，可能發(fā)展為永久性心房顫動(dòng)，若不能合理治療可能引發(fā)血栓栓塞(尤其是腦栓塞)、心力衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至導(dǎo)致病人死亡[3]。目前心房顫動(dòng)發(fā)病的確切機(jī)制尚不明確。有研究發(fā)現(xiàn)，心房顫動(dòng)的發(fā)生可能與炎癥因素和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)有關(guān)，導(dǎo)致心房電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重塑[4-5]。Psychari等[6]報(bào)道心房顫動(dòng)病人血清白細(xì)胞介素-6(IL-6)及血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)水平明顯升高，且其水平和心房顫動(dòng)持續(xù)有關(guān)。血管內(nèi)皮可通過分泌血管活性物質(zhì)(如一氧化氮、內(nèi)皮素-1等)發(fā)揮生物學(xué)作用，內(nèi)皮功能障礙與血栓栓塞、心力衰竭等密切相關(guān)。本研究觀察血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)纈沙坦及阿替洛爾對(duì)老年持續(xù)性心房顫動(dòng)病人左心房?jī)?nèi)徑(LA)、IL-6、AngⅡ及血管內(nèi)皮功能(FMD)的影響，探討聯(lián)合治療心房顫動(dòng)發(fā)生的可能機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 參照2006年美國心臟病學(xué)會(huì)/美國心臟協(xié)會(huì)/歐洲心臟病協(xié)會(huì)(ACC/AHA/ECS)制定的心房顫動(dòng)診斷標(biāo)準(zhǔn)，持續(xù)性心房顫動(dòng)指發(fā)作時(shí)間7 d以上，未經(jīng)處理不能自行終止，可反復(fù)發(fā)作。收集2015年1月-2017年1月在我院心內(nèi)科治療的心房顫動(dòng)病人180例。排除標(biāo)準(zhǔn)：陣發(fā)性心房顫動(dòng)、永久性心房顫動(dòng)、瓣膜性心房顫動(dòng)、嚴(yán)重心力衰竭、惡性心律失常、嚴(yán)重感染、嚴(yán)重肝腎功能障礙、惡性腫瘤、3個(gè)月內(nèi)有心腦血管意外及外科手術(shù)、入組前1個(gè)月內(nèi)服用ARB或血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)類藥物、相關(guān)藥物過敏者。隨機(jī)分為纈沙坦組、阿替洛爾組和聯(lián)合組，各60例。纈沙坦組，男31例，女29例；年齡60歲～78歲(65.76歲±6.49歲)；合并高血壓39例，高脂血癥26例，糖尿病29例。阿替洛爾組，男34例，女26例；年齡60歲～78歲(66.36歲±6.36歲)；合并高血壓37例，高脂血癥29例，糖尿病26例。聯(lián)合組，男36例，女24例；年齡60歲～79歲(66.21歲±5.68歲)；合并高血壓37例，高脂血癥35例，糖尿病27例。3組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。所有病人均簽署知情同意書。

1.2 方法 3組病人均接受抗心律失常、抗凝、降血脂等常規(guī)對(duì)癥治療，纈沙坦組給予纈沙坦(諾華制藥有限公司生產(chǎn))治療，每日80 mg口服；阿替洛爾組給予阿替洛爾(宏昌藥業(yè)有限公司生產(chǎn))治療，每日50 mg口服；聯(lián)合組給予纈沙坦聯(lián)合阿替洛爾治療。3組均治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) 彩色多普勒超聲檢測(cè)儀(美國 ACU-SON512)測(cè)量LA；采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定病人血清IL-6及AngⅡ水平(試劑盒購自上海滬峰生物試劑有限公司)；選用高分辨率超聲診斷儀測(cè)定肱動(dòng)脈FMD變化，F(xiàn)MD=(反應(yīng)性充血肱動(dòng)脈內(nèi)徑-基礎(chǔ)狀態(tài)下肱動(dòng)脈內(nèi)徑)/基礎(chǔ)狀態(tài)下肱動(dòng)脈內(nèi)徑×100%。

2 結(jié) 果

2.1 3組治療前后LA、炎癥因子及FMD比較 治療后，3組LA較治療前均縮短(P<0.05)，聯(lián)合組縮短明顯(P<0.01)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；纈沙坦組和聯(lián)合組血清IL-6、AngⅡ水平較治療前明顯下降，F(xiàn)MD較治療前呈上升趨勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；阿替洛爾治療組血清IL-6、AngⅡ水平及FMD較治療前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 3組治療前后LA、炎癥因子及FMD比較(±s)

2.2 LA與IL-6、AngⅡ多元逐步回歸分析 以纈沙坦組治療前與治療后的LA差值為因變量，IL-6、AngⅡ指標(biāo)為自變量進(jìn)行多元逐步回歸分析，結(jié)果見表2。

表2 LA與IL-6 、AngⅡ水平逐步回歸分析

3 討 論

隨著年齡增長，機(jī)體竇房結(jié)、結(jié)間束及周圍區(qū)域膠原纖維局灶性增厚并有脂肪侵入現(xiàn)象出現(xiàn)，之后逐漸出現(xiàn)不同部位心臟起搏傳導(dǎo)系統(tǒng)功能下降[7-8]，故心房顫動(dòng)發(fā)生率隨著年齡增長而增加，且主要發(fā)病人群為老年人。心房顫動(dòng)的發(fā)生機(jī)制主要有觸發(fā)因素(包括房性期前收縮、房室旁路和急性心房牽拉等)及發(fā)生和維持基質(zhì)兩方面。心房顫動(dòng)基礎(chǔ)是以心房有效不應(yīng)期縮短和心房擴(kuò)張為特征的電重構(gòu)和解剖重構(gòu)[6]。RAAS為心房顫動(dòng)提供基礎(chǔ)[9]，是導(dǎo)致心肌重構(gòu)的重要因素，AngⅡ?qū)π募±w維化有促進(jìn)作用，其水平增加引起心肌細(xì)胞鈣超負(fù)荷，致使心房電重構(gòu)，從而引起心房顫動(dòng)[10-12]。AngⅡ通過引起交感神經(jīng)興奮，使局部自律性增加和易觸發(fā)激動(dòng)，并縮短動(dòng)作電位時(shí)程，在房?jī)?nèi)形成微折返引起心房顫動(dòng)。AngⅡ能使炎癥因子釋放增多(如C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α和IL-6等)，隨著炎癥因子水平增高使淋巴細(xì)胞趨化與黏附，造成心房細(xì)胞及間質(zhì)炎癥直接引起膜電位波動(dòng)，形成觸發(fā)活動(dòng)[13]。有研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)因素及多種血管栓塞疾病發(fā)生、發(fā)展的過程與內(nèi)皮功能有關(guān)，F(xiàn)MD障礙是影響心房顫動(dòng)病人預(yù)后的主要因素。

纈沙坦為一種長效AngⅡ受體拮抗劑，可有效阻斷AngⅡ及AngⅡ受體[14]，在受體水平阻斷RAAS，抑制醛固酮釋放，拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌的過度激活；同時(shí)抑制炎癥因子釋放，心肌炎癥反應(yīng)，減少膜電位波動(dòng)及抑制心房顫動(dòng)引發(fā)的心房電重構(gòu)和組織重構(gòu)；通過減少氧化應(yīng)激反應(yīng)改善病人FMD。本研究結(jié)果顯示，纈沙坦組LA較治療前均減小，血清IL-6、AngⅡ水平較治療前明顯下降，F(xiàn)MD較治療前呈上升趨勢(shì)，提示心房重構(gòu)有所逆轉(zhuǎn)，F(xiàn)MD得到改善。本研究結(jié)果可見，LA是IL-6和AngⅡ水平的影響因素，表明炎癥因素參與心房顫動(dòng)的發(fā)生與持續(xù)狀態(tài)，最終導(dǎo)致心房組織重構(gòu)，與文獻(xiàn)資料結(jié)果相符。

阿替洛爾對(duì)β1受體有選擇性阻斷作用，無內(nèi)在擬交感活性與膜穩(wěn)定作用，可降低血漿腎素活性及AngⅡ水平，無心肌抑制作用，可延長復(fù)極、動(dòng)作電位時(shí)程、心房、心室、房室結(jié)和旁路的有效不應(yīng)期，具有明顯的抗心肌缺血，提高致室顫閾值，抗顫動(dòng)和抗交感作用。治療心房顫動(dòng)主要通過降低人體腎上腺素對(duì)房室結(jié)、竇房結(jié)的興奮作用，延長房室結(jié)有效不應(yīng)期[15-16]。由于阿替洛爾對(duì)心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)無直接阻斷作用，因此單獨(dú)用藥臨床療效受限。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組治療后LA明顯小于纈沙坦組和阿替洛爾組(P<0.01)，提示與單獨(dú)應(yīng)用纈沙坦或阿替洛爾比較，纈沙坦聯(lián)合阿替洛爾在延緩左心房擴(kuò)大，改善心房重構(gòu)方面更有優(yōu)勢(shì)，兩者具有協(xié)同作用。

綜上所述，纈沙坦能改善老年持續(xù)性心房顫動(dòng)病人心房重構(gòu)，有效改善FMD，預(yù)防血栓栓塞發(fā)生；阿替洛爾對(duì)老年持續(xù)性房顫病人心房重構(gòu)具有改善作用。采用纈沙坦聯(lián)合阿替洛爾治療老年持續(xù)性心房顫動(dòng)能明顯延緩心房重構(gòu)，減少持續(xù)性心房顫動(dòng)的發(fā)生和維持。