阿托伐他汀對老年冠心病患者PCI術后造影劑腎病的影響

汪念東，徐先進，農彥林，程恭敏，燕翔，王安才

造影劑腎病(CIN)多見于反復大量造影劑應用者中，在心內科以冠心病支架植入術后患者為著，是心臟病學與腎臟病學共同面臨的臨床熱點[1]，對CIN防治已成為重要的醫(yī)學課題之一，目前對造影劑腎病與炎性因子Lp-PLA2及NLR相關方面研究較少，現觀察術前不同劑量的阿托伐他汀聯(lián)合水化療法對老年冠心病患者PCI術后造影劑腎病的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年7月—2018年8月南京鼓樓醫(yī)院集團安慶市石化醫(yī)院心血管內科擇期行PCI術的老年冠心病患者60例作為研究對象,以隨機數字表法分為強化組與常規(guī)組各30例，2 組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0．05)，見表 1。本研究經醫(yī)院倫理委員會審批通過，全部患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

表1 2組患者基線臨床資料比較

1.2 選擇標準 (1)入選標準:冠心病診斷符合 2010 年中華醫(yī)學會心血管病學分會制定的標準，均經嚴格藥物治療后，擇期行冠狀動脈支架植入手術。順利完成冠狀動脈造影及 PCI術且病歷資料完整，患者依從性好，愿意配合臨床治療觀察，患者術前肌酐正常或僅輕度異常(血肌酐 <150 μmol/L)。(2)排除標準：既往行PCI史；年齡>85歲；近期使用過造影劑及腎臟毒性藥物；有造影劑過敏、腎臟疾病史；急慢性腎衰竭及血透治療；嚴重的急性心力衰竭；嚴重肝功能不全；急性心肌梗死行急診手術；發(fā)熱及感染性疾病者；預計隨訪時間 <1個月患者。

1.3 治療方法 常規(guī)組給予小劑量阿托伐他汀聯(lián)合水化療法，阿托伐他汀(輝瑞制藥有限公司生產)20 mg/d,睡前口服，于術前24 h及術后服用，1次/d；圍術期用生理鹽水水化治療，術前4 h開始以1.0 ml·kg-1·h-1靜脈滴注至術后12h。水化過程中，嚴密觀察患者的心功能。強化組給予大劑量阿托伐他汀聯(lián)合水化療法(同常規(guī)組)，術前24 h阿托伐他汀40 mg/d，PCI術后繼續(xù)服用40 mg/d，睡前口服，1次/d，持續(xù)用藥1周后改為20 mg/d 。

冠狀動脈造影及PCI術由本院熟練醫(yī)師操作，選用造影劑碘佛醇注射液(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產)，Seldigner穿刺法穿刺橈動脈，經6F橈動脈鞘將造影導管送入左、右冠狀動脈開口處注射碘佛醇，根據造影結果選擇行PCI術。

1.4 觀測指標與方法 (1)造影劑腎病發(fā)生率：根據2011年歐洲泌尿放射學會指南標準[2]，以術前腎功能為基礎參考值，在應用含碘造影劑后，排除其他原因導致腎損害的情況下，48 h內復查血清肌酐，將其絕對值升高44 μmol/ L或較基礎值升高25%診斷為CIN。(2)所有受試對象晚餐后禁食12 h，于術前72 h內及PCI術后48 h清晨空腹靜脈抽取肘正中靜脈血5 ml，離心取血清備檢。①腎功能：血肌酐(SCr)、胱抑素C(Cys C)、β2微球蛋白(β2-MG)等指標，由BEKMAN公司 AU5800全自動生化儀測定；②炎性因子：用日本SYSMEX公司 XN-1000型血細胞分析儀及配套試劑和質控品，檢測血常規(guī)，根據血常規(guī)測定結果中的中性粒細胞計數和淋巴細胞計數結果計算出患者的中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)；用重慶中元生物ZYBIO-Q7分析儀及試劑盒，根據試劑盒說明書步驟檢測脂蛋白相關磷脂酶A2(Lp-PLA2)。(3)不良反應 ：胃腸道反應、皮疹、肌痛、關節(jié)疼痛、轉氨酶升高等。

2 結 果

2.1 造影劑腎病發(fā)生率比較 強化組造影劑腎病發(fā)生率明顯低于常規(guī)組(3.33% vs. 26.67%，χ2=4.706，P=0.030)。

2.2 腎功能比較 2組術前血清SCr、β2-MG、Cys C水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，術后2組均高于術前(P<0.01)，且強化組均低于常規(guī)組(P<0.05)；2組術前eGFR水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，常規(guī)組術后eGFR水平低于術前(P<0.05)，強化組術后亦降低，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，且強化組高于常規(guī)組(P<0.05)，見表2。

2.3 炎性因子比較 2組術前Lp-PLA2及NLR水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，術后2組均高于術前(P<0.01)，且強化組均低于常規(guī)組(P<0.01)，見表3。

表2 2組治療前后腎功能指標比較

表4 2組造影劑腎病及其他不良反應發(fā)生率比較 [例(%)]

表3 2組治療前后炎性因子水平比較

2.4 不良反應比較 2組總不良反應發(fā)生率比較無明顯差異(χ2=0.417,P=0.519)，見表4。

3 討 論

隨著造影劑在影像學檢查及各種介入治療機會的增多，造影劑造成的腎功能損害也隨之增加，同時伴隨患者病死率上升、治療費用增加和住院時間延長等問題也日益突出。目前臨床對于冠心病患者的治療，主要通過PCI手術，但由于老年患者較多，因其自身腎功能處于逐漸衰退狀態(tài)，加上老年患者冠狀動脈病變復雜，造影劑使用劑量過大，PCI相關性CIN也逐漸成為CIN的主要原因。常規(guī)冠狀動脈造影檢查所用的造影劑將使得CIN風險率增加0.62%，但是行PCI術治療的冠心病患者所用造影劑的量較高，CIN發(fā)生率高達14.3%[3]。CIN發(fā)生的具體機制尚不清楚，目前研究認為，腎臟血管收縮引起腎臟髓質缺血，在缺血基礎上發(fā)生氧化應激、炎性反應以及自由基的產生對腎小管的直接損傷和免疫介導以及腎小管堵塞等因素都參與了CIN發(fā)生的病理生理過程。充分的靜脈水化治療可以在短時間內給予靜脈內充分的液體輸注，增加腎皮質血流灌注量，利用腎小球內液體的高容量，下調血漿內造影劑高濃度造成的滲透性損傷，以及沖淡高濃度造影劑對于腎小管上皮細胞的毒性損傷程度，是目前公認的預防造影劑腎病的措施[4-5]。因此， 2組患者均給予水化治療，在此基礎上聯(lián)用阿托伐他汀，以盡量減少造影劑對腎功能的損害。

阿托伐他汀可通過抑制羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶活性發(fā)揮調脂、穩(wěn)定斑塊、抗動脈粥樣硬化、抗炎、抗細胞增殖作用、抗氧化應激及改善腎臟血管內皮功能等多種生物學效應。本研究顯示，經強化阿托伐他汀治療后，可以降低造影劑對PCI術后患者腎功能的損害作用，同時在一定程度上也降低了CIN發(fā)生的風險，推測可能與該藥物改善血管內皮功能、增加血流灌注有關[6]，從而改善腎小球濾過功能，促進SCr等物質排泄。Bidram 等[7]報道冠狀動脈造影前予80 mg阿托伐他汀較安慰劑組能明顯降低術后SCr 水平，并提高 eGFR，這與本結果相一致。他汀類藥物在預防CIN方面的作用與不同劑量有關。Su等[8]薈萃分析發(fā)現，高劑量阿托伐他汀組CIN發(fā)生率明顯低于低劑量阿托伐他汀組。許小進等[9]研究發(fā)現，40 mg阿托伐他汀預處理對冠狀動脈造影后CIN的預防是安全有效的。因中國人群對他汀類藥物的耐受性相對較差，再結合其他相關研究，故本強化組采用40 mg/d劑量。強化組治療期間主要不良反應發(fā)生率雖高于常規(guī)組(16.33% vs. 12.50% )，但差異無統(tǒng)計學意義，考慮可能與例數較少及其他影響因素有關。

有研究顯示，造影劑腎病發(fā)病與機體炎性反應關系密切，特別是老年PCI術后患者，血清中炎性因子水平越高，血管內皮細胞缺血缺氧損傷越明顯，可引起腎臟皮質血流低灌注[10]，導致CIN的發(fā)生 。NLR是中性粒細胞與淋巴細胞計數的比值，是近年來發(fā)現的一種新的炎性指標，可以更穩(wěn)定地反映機體的炎性反應狀態(tài)。丁丁等[11]研究顯示，在中青年正常高值血壓并有動脈硬化者的NLR顯著升高，在糾正年齡和收縮壓等因素后，NLR仍然是動脈硬化的危險因素。NLR也與ACS病情嚴重程度正相關[12]。另外，研究提示 NLR與心力衰竭、穩(wěn)定型及不穩(wěn)定型心絞痛患者的發(fā)病率和病死率相關[13]。而Lp-PLA2是由成熟的淋巴細胞及巨噬細胞合成和分泌的，來源于炎性細胞的磷脂酶類，且受炎性介質的調節(jié)，80%與低密度脂蛋白結合后可水解低密度脂蛋白上的氧化卵磷脂，從而形成促炎性物質和促動脈粥樣硬化作用。在冠狀動脈粥樣硬化斑塊的壞死核心區(qū)中Lp-PLA 2的表達水平明顯升高。最新證據表明，腎功能受損時可以上調單核細胞Lp-PLA2 mRNA的表達，進而使Lp-PLA2活性升高[14]。CysC不僅可以作為腎功能損害的評價指標，還可參與血管壁重構及血管內皮細胞炎性反應過程[15]。本研究發(fā)現，強化組術后SCr、β2-MG及Cys C水平呈下降趨勢，低于常規(guī)組，同時強化組術后Lp-PLA2及NLR等炎性因子指標也呈下降趨勢，雖高于術前但低于常規(guī)組。表明機體炎性反應在CIN發(fā)病機制中起著重要的作用，而大劑量阿托伐他汀更能顯著抑制炎性反應的進展，改善腎臟血管內皮功能及腎臟皮質血流灌注，從而達到保護腎功能的作用，降低CIN的發(fā)生率。

阿托伐他汀是如何通過具體的作用機制有效抑制炎性反應從而阻止CIN發(fā)生和發(fā)展的？CIN的發(fā)生和發(fā)展是否還有其他機制起著主導作用？ 這些問題有待以后進一步研究及完善。大劑量阿托伐他汀聯(lián)合水化療法，能夠對老年冠心病患者PCI術后腎功能起到保護作用，造影劑腎病發(fā)生率低，藥物不良反應少，臨床應用價值較高，值得進一步推廣。

利益沖突：無

作者貢獻聲明

汪念東、徐先進：設計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；農彥林、程恭敏：分析試驗數據，資料搜集整理，進行統(tǒng)計學分析；燕翔：課題設計，分析試驗數據，論文修改；王安才：提出研究思路，論文審核