抗糖尿病釩化合物類(lèi)型及降糖機(jī)理的研究進(jìn)展

鄒亞麗，王婷婷，唐慧安，呼麗萍，王弋博

（天水師范學(xué)院 生物工程與技術(shù)學(xué)院，天水師范學(xué)院新型分子材料設(shè)計(jì)與功能重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，甘肅大櫻桃工程技術(shù)研究中心；甘肅 天水 741001）

糖尿病是由于胰島β細(xì)胞分泌的胰島素不足或機(jī)體中胰島素作用障礙而引發(fā)的一種慢性代謝疾病，臨床表現(xiàn)為血糖升高、尿糖陽(yáng)性及糖耐量降低，隨著病程延長(zhǎng)會(huì)引起糖尿病性視網(wǎng)膜病變、糖尿病性神經(jīng)病變等并發(fā)癥。2017年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示糖尿病已呈現(xiàn)上升和年輕化發(fā)展趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅著人體健康。

臨床常用的降糖藥物主要有胰島素及其類(lèi)似物、α-葡萄糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑、磺脲酰類(lèi)胰島素促泌劑、噻唑烷酮類(lèi)、雙胍類(lèi)、非磺脲類(lèi)胰島素促泌劑、胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑等八類(lèi)。[1-3]但長(zhǎng)期使用這些降糖藥物所引起的不良反應(yīng)也時(shí)有發(fā)生，如胰島素治療的患者體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生針對(duì)胰島素的特異性抗體和細(xì)胞免疫反應(yīng)，促泌劑藥物中磺脲類(lèi)可能會(huì)引起低血糖及神經(jīng)系統(tǒng)損害等情況，噻唑烷酮類(lèi)易引起水腫、體重增加，雙胍類(lèi)藥物對(duì)腸胃損害嚴(yán)重，易造成消化不良，α-葡萄糖苷酶抑制劑通過(guò)其競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，降低體內(nèi)麥芽糖酶、葡萄糖淀粉酶和蔗糖酶的活性，延緩淀粉、蔗糖及麥芽糖等在小腸分解，減緩餐后的血糖上升，但會(huì)引起胃脹氣、腹痛等不良反應(yīng)。[4]因此，尋找藥效好且副作用小的新型降糖藥物已成為國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。

上個(gè)世紀(jì)研究人員發(fā)現(xiàn)釩化合物可以參與機(jī)體對(duì)血糖濃度的調(diào)控，有效降低血糖，且其生理功能多樣，可以有效抑制癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、增殖，并誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，對(duì)心血管疾病、炎癥等均有一定治療作用，[5-6]有可能成為新型口服糖尿病治療藥物。本文綜述了近年來(lái)抗糖尿病釩化合物的類(lèi)型、抗糖尿病作用機(jī)理及其對(duì)機(jī)體毒害作用的研究進(jìn)展，旨在為抗糖尿病釩化合物進(jìn)一步研究與開(kāi)發(fā)提供參考。

1 抗糖尿病釩化合物類(lèi)型

釩化合物分為有機(jī)釩化合物和無(wú)機(jī)釩化合物兩大類(lèi)。研究人員對(duì)抗糖尿病釩化合物的研究最初多傾向于無(wú)機(jī)類(lèi)，近年來(lái)對(duì)有機(jī)釩化合物的研究明顯增多。1977年，美國(guó)生物學(xué)家在A(yíng)TP制藥過(guò)程中無(wú)意發(fā)現(xiàn)，混入其中的雜質(zhì)釩酸鹽對(duì)ATP酶具有抑制作用，進(jìn)一步研究后發(fā)現(xiàn)釩具有類(lèi)胰島素作用。[7]1980年后，不同生物學(xué)家用釩酸鹽進(jìn)行小鼠試驗(yàn)，均發(fā)現(xiàn)糖尿病小鼠的尿糖有明顯降低。研究人員用釩酸鹽模擬胰島素利用老鼠脂肪細(xì)胞進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明釩酸鹽可以刺激老鼠脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)己糖，刺激機(jī)體合成糖原并抑制糖原分解，促進(jìn)葡萄糖的氧化和脂肪生成。[8]1990年之后，多名生物學(xué)家通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究表明，有機(jī)釩化合物也具有降糖作用，且較無(wú)機(jī)釩化合物而言，有機(jī)釩化合物脂溶解性好，降糖效果更為明顯。

近幾年來(lái)，研究人員合成了多種新型有機(jī)釩化合物，從結(jié)構(gòu)上看主要分為氧釩類(lèi)化合物、過(guò)氧釩類(lèi)化合物和羥胺釩類(lèi)化合物。[9]由于氧釩(IV)化合物毒性小，對(duì)氧釩(IV)有機(jī)配體的研究成為了主流，研究較多的有羧酸類(lèi)、黃酮類(lèi)、氨基酸類(lèi)、乙酰丙酮類(lèi)氧釩等。含羧酸的氧釩配合物因含有羧基配體增加了藥物的溶解度，去質(zhì)子化基團(tuán)又能使其與VO2+形成中性的金屬化合物，從而具有很好的口服活性，如酒石酸氧釩、乙酰丙酮氧釩等；[10]基于氨基酸在人體中的重要作用，研究者以氨基酸及其衍生物為配體，合成了氨基酸、抗壞血酸及多羧酸與氧釩離子配合物，這些生物小分子氧釩配合物對(duì)蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B） 具有強(qiáng)烈的抑制作用，其中苯丙氨酸氧釩對(duì)PTP1B的抑制作用強(qiáng)于檸檬酸、精氨酸、草酸為配體的氧釩配合物；[11]黃酮類(lèi)氧釩配合物因天然黃酮類(lèi)具有抗氧化和去除自由基的作用，使其除降糖作用外還具有更低的細(xì)胞毒性，[12]如槲皮素氧釩配合物和二氫楊梅素氧釩配合物。[13-14]過(guò)氧釩化合物既具有類(lèi)胰島素活性和抗癌活性，又能夠?qū)Χ喾N底物起氧化作用也備受關(guān)注，按配位的過(guò)氧基數(shù)可將過(guò)氧釩類(lèi)配合物分為兩種類(lèi)型：雙過(guò)氧基型和單過(guò)氧基型，如雙(α-噻吩甲酸)氧釩、二甘醇酸氧釩和雙(1,1-環(huán)丁烷二羧酸)氧釩均具有明顯的降糖作用。[15]羥胺釩配合物的活性作用機(jī)理可能類(lèi)似于簡(jiǎn)單釩酸鹽的競(jìng)爭(zhēng)機(jī)理，目前研究較多的有二元羧酸羥胺釩和氨基酸羥胺釩，其中以氨基酸分子為配體，既可調(diào)節(jié)釩配合物的穩(wěn)定性和脂溶性，進(jìn)入生命體以后又可能利用其自身的代謝途徑更易把釩帶入細(xì)胞內(nèi)，因而氨基酸羥胺釩的合成及其降糖機(jī)理也成為了降糖藥物研究和開(kāi)發(fā)的新熱點(diǎn)。[16]新合成的有機(jī)釩化合物可以通過(guò)作用于細(xì)胞代謝的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程、糖代謝過(guò)程所依賴(lài)的部分酶而達(dá)到降糖目的。但新合成的有機(jī)化合物存在較大的毒性，因其配體不同，在機(jī)體內(nèi)活性也有差異，還需要進(jìn)一步進(jìn)行修飾才可進(jìn)入下一步研究。

2 釩化合物抗糖尿病的作用機(jī)理

2.1 釩化合物對(duì)胰島β細(xì)胞的保護(hù)作用

胰島素是機(jī)體中唯一有降低血糖作用的激素，由胰島β細(xì)胞分泌產(chǎn)生。鏈脲佐菌素是一種氨基葡萄糖-亞硝基脲，其借助葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Glut2進(jìn)入胰島β細(xì)胞，造成胰島β細(xì)胞大面積損傷從而導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生。實(shí)驗(yàn)表明，釩酸鈉可以在胰島β細(xì)胞受到鏈脲佐菌素破壞時(shí)保護(hù)胰島細(xì)胞膜不被破壞，促進(jìn)受損的胰島β細(xì)胞恢復(fù)，還可以促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖。[17-18]釩化合物還能通過(guò)激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)的未折疊蛋白，刺激伴侶蛋白的表達(dá)來(lái)抑制細(xì)胞凋亡的發(fā)生，[9]從而保護(hù)胰島細(xì)胞，但近年來(lái)對(duì)其研究較少，釩化合物還可以通過(guò)何種方式保護(hù)胰島β細(xì)胞進(jìn)而對(duì)糖尿病起治療作用還有待進(jìn)一步研究。

2.2 釩化合物對(duì)胰島素受體作用

胰島素受體屬于酪氨酸激酶受體家族，由兩個(gè)α亞基和兩個(gè)β亞基組成四聚體糖蛋白結(jié)構(gòu)。胰島素能與胰島素受體的α亞基結(jié)合，解除α亞基對(duì)β亞基的抑制作用，使β亞基的酪氨酸激酶發(fā)生磷酸化，從而通過(guò)級(jí)聯(lián)反應(yīng)激活細(xì)胞中與代謝、生長(zhǎng)等有關(guān)的酶，發(fā)揮胰島素的生物作用。20世紀(jì)末對(duì)無(wú)機(jī)釩化合物的研究認(rèn)為，釩酸鈉能影響胰島素受體與胰島素的結(jié)合進(jìn)而影響組織細(xì)胞對(duì)葡萄糖的利用。后來(lái)實(shí)驗(yàn)證明，釩酸鈉并不能直接影響其結(jié)合，而是作用于胰島素受體結(jié)合后的途徑發(fā)揮降糖作用。釩酸鈉可以通過(guò)刺激胰島素受體磷酸化水平，激活胰島素受體對(duì)葡萄糖的降解起促進(jìn)作用。[19]因此，之后的研究皆側(cè)重于釩化合物對(duì)胰島素與受體結(jié)合后的過(guò)程影響。

2.3 釩化合物影響胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程

胰島素受體磷酸激酶于胰島素與受體結(jié)合后被激活，導(dǎo)致受體的自磷酸化，從而啟動(dòng)了胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的始動(dòng)環(huán)節(jié)，研究認(rèn)為釩能直接或間接地調(diào)控胰島素受體的激活過(guò)程，大家較為認(rèn)同釩化合物對(duì)PTP1B有抑制作用。[20]蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）能對(duì)胰島素受體（IR）及底物（IRS）上的酪氨酸殘基去磷酸化，進(jìn)而對(duì)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程起負(fù)調(diào)控作用，當(dāng)PTP1B在組織細(xì)胞中的表達(dá)活性過(guò)強(qiáng)，使得胰島素受體不能正常結(jié)合胰島素時(shí)，引起胰島素抵抗，導(dǎo)致血糖升高。氨基酸羥胺釩化合物可以高效抑制細(xì)胞內(nèi)PTP1B的活性，減輕胰島素抵抗，從而降低血糖。如亮氨酸羥胺氧釩對(duì)PTP1B的抑制率高達(dá)90%以上。[16]從結(jié)構(gòu)上看，原釩酸鹽離子有一個(gè)四配位結(jié)構(gòu)和一個(gè)負(fù)電荷，可以與PTP活性部位通過(guò)復(fù)雜的氫鍵網(wǎng)形成穩(wěn)定的三角錐結(jié)構(gòu)，從而成為有廣泛特異性、可逆和競(jìng)爭(zhēng)性的PTP抑制劑。[21]釩化合物也可以間接導(dǎo)致PTP抑制，在細(xì)胞內(nèi)通過(guò)Fenton-like反應(yīng)，使得釩離子在+4價(jià)（VO2+）和+5價(jià)（VO43-）之間的互變，生成活性氧(ROS)，[22]這些活性氧可以直接氧化半胱氨酸殘基，包括PTP中半胱氨酸關(guān)鍵活性部位，導(dǎo)致廣泛的PTP抑制，[23-24]如對(duì)過(guò)氧化釩復(fù)合物，因其能氧化半胱氨酸殘基的關(guān)鍵活性部位，導(dǎo)致不可逆的抑制，通常被認(rèn)為是強(qiáng)PTP1B抑制劑。[25]

胰島素受體磷酸激酶還可致胰島素受體底物1(IRS-1)磷酸化。IRS-1通過(guò)激活磷脂酰肌-3-激酶(PI3-K)導(dǎo)致磷脂酰肌醇依賴(lài)蛋白激酶(PDK1)的激活，后者使蛋白激酶(AKT)磷酸化，AKT能活化多種底物，介導(dǎo)胰島素的多種生物效應(yīng)。乙酰丙酮氧釩化合物會(huì)引起的體內(nèi)活性氧的升高從而提高AKT信號(hào)通路表達(dá)水平，抑制脂解、促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和糖原合成。[26]此外AKT還可以促進(jìn)葡萄糖運(yùn)載體Glut4的合成、分泌，并促進(jìn)其向細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)位。研究發(fā)現(xiàn)過(guò)氧釩煙酸化合物可以增加葡萄糖載體（胰島素依賴(lài)性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Glut4）的表達(dá)水平。[27]在3T3-L1脂肪細(xì)胞和大鼠脂肪細(xì)胞中，芳烷基胺釩鹽能促使葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Glut4向質(zhì)膜發(fā)生轉(zhuǎn)位，[28]這兩點(diǎn)均對(duì)機(jī)體轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖有促進(jìn)作用。另外，乙酰丙酮氧釩可以通過(guò)抑制過(guò)氧化酶增殖物激活受體（PPAR）中PPAR-γ的降解來(lái)提高PPAR-γ水平。[29]而PPAR-γ能促進(jìn)PI3K和Glut4的基因表達(dá)，促進(jìn)PPARγ-PI3K途徑的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，[30]提高組織對(duì)胰島素的敏感性，進(jìn)一步消除胰島素抵抗而降低血糖。綜上，釩化合物可經(jīng)不同機(jī)制在多個(gè)層面上對(duì)胰島素信號(hào)系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)控，繼續(xù)深入研究其對(duì)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的各靶點(diǎn)的影響將有助于闡明釩配合物的多種藥理活性機(jī)制，為糖尿病的治療開(kāi)辟新的途徑。

2.4 釩化合物作用于糖代謝過(guò)程

釩化合物可以作用于糖代謝過(guò)程的關(guān)鍵酶，促進(jìn)葡萄糖有氧氧化，促進(jìn)糖原合成，抑制其分解，減少糖異生。氧釩化合物能夠提高葡萄糖分解利用過(guò)程中的6-磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶的活性，對(duì)糖尿病小鼠體內(nèi)異常的6-磷酸葡萄糖脫氫酶有恢復(fù)作用，有助于加快血液中葡萄糖的分解從而降低血糖。[18]磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)是肝糖異生的限速酶之一，臨床發(fā)現(xiàn)它在糖尿病患者體內(nèi)活性極高，促使肝糖原異生加快，引起血糖升高。過(guò)氧釩煙酸化合物可以通過(guò)抑制PEPCK基因的表達(dá)，降低PEPCK酶活性，減少糖異生從而降低血糖。[31]

值得一提的是，阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇這三種現(xiàn)在最常用的降糖藥都屬于α-葡萄糖苷酶抑制劑，研究發(fā)現(xiàn)，釩化合物同樣具有α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用，原釩酸鈉可以抑制小腸α-葡萄糖苷酶活性，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制來(lái)延緩小腸對(duì)蔗糖、麥芽糖等物質(zhì)的分解，影響對(duì)糖的吸收。[32]但這方面的研究報(bào)道不多，可能成為今后進(jìn)一步研究的方向。

3 釩化合物對(duì)機(jī)體的毒性影響

雖然釩化合物在抗糖尿病方面具有良好的效果，但釩原子結(jié)構(gòu)與磷極為相似，大量服用會(huì)在骨骼中積累，對(duì)機(jī)體存有較高毒性。如五氧化二釩能影響小鼠的生殖能力，會(huì)引起胚胎畸形。[33]近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，偏釩酸鈉進(jìn)入機(jī)體細(xì)胞會(huì)抑制線(xiàn)粒體中琥珀酸-Q還原酶活性，刺激活性氧產(chǎn)生，輕微增加非糖尿病小鼠的氧化應(yīng)激反應(yīng)。[34]而氧化應(yīng)激反應(yīng)的增加可能會(huì)導(dǎo)致機(jī)體更多疾病的產(chǎn)生。偏釩酸鈉還誘發(fā)糖尿病小鼠腎間質(zhì)水腫，[35]可能釩化合物抑制了腎小管對(duì)Na+、K+等電解質(zhì)的重吸收作用。另外，釩化合物對(duì)應(yīng)激活化蛋白激酶有抑制作用，[35]雖然研究人員發(fā)現(xiàn)應(yīng)激活化蛋白激酶是誘發(fā)糖尿病的因素之一，抑制其活性可以減輕因其造成的胰島素抵抗現(xiàn)象，但同時(shí)也會(huì)造成糖尿病小鼠腎臟對(duì)白蛋白的過(guò)濾、重吸收減少，導(dǎo)致血清白蛋白水平過(guò)低，引起肝功能下降和免疫力下降。值得注意的是，目前抗糖尿病釩化合物的研究過(guò)多關(guān)注于有機(jī)釩化合物的合成過(guò)程及抗糖尿病作用機(jī)理，而其對(duì)機(jī)體或細(xì)胞的毒性方面卻少有研究。

4 展 望

釩化合物具有復(fù)雜多樣的生物效應(yīng)，雖然現(xiàn)在人們對(duì)它的作用知之甚少，但它可以降低血糖這一點(diǎn)毋庸置疑。目前合成的無(wú)機(jī)釩化合物和有機(jī)釩化合物相比，無(wú)機(jī)釩化合物的脂溶性小，利用率低，要達(dá)到預(yù)期降糖效果所需要的劑量較大，對(duì)機(jī)體造成的毒害作用較大，而有機(jī)釩化合物的降血糖效果更明顯，其脂溶性和利用率相對(duì)較好，但對(duì)機(jī)體的毒害作用仍沒(méi)有得到有效的解決，因此如何通過(guò)釩化合物多樣化的降糖機(jī)理，修飾其配體，合成脂溶性好、利用率高、毒性小且費(fèi)用低廉的藥物，還需要更進(jìn)一步的研究。