不同嚴(yán)重程度妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者膽汁酸、肝功能指標(biāo)檢測(cè)及其妊娠結(jié)局分析

盧柳娟　陳遠(yuǎn)婷　梁金英

【摘要】 目的：分析不同嚴(yán)重程度妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者膽汁酸、肝功能指標(biāo)檢測(cè)變化及其妊娠結(jié)局，為臨床預(yù)防及治療提供參考依據(jù)。方法：選擇2017年2月-2019年1月在本院進(jìn)行治療的妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者106例為研究對(duì)象。應(yīng)用酶循環(huán)法對(duì)所有患者進(jìn)行膽汁酸（TBA）檢測(cè)，使用乙肝熒光定量PCR檢測(cè)法檢測(cè)白蛋白（ALB）、球蛋白（GLB）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（GPT）、總膽紅素（TBil）、堿性磷酸酶（ALP）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）等肝功能指標(biāo)。根據(jù)檢測(cè)結(jié)果將患者分為輕度、中度、重度組，比較各組患者檢測(cè)結(jié)果及妊娠結(jié)局。結(jié)果：中度組與重度組的TBA水平分別為（26.41±4.38）、

（51.35±6.49）μmol/L，TBil水平分別為（208.91±10.52）、（373.5±21.85）μmol/L，ALP水平分別為（223.54±15.52）、（335.72±21.84）U/L，GPT水平分別為（134.45±6.71）、（214.32±12.34）U/L，

均顯著高于輕度組的（14.71±2.02）μmol/L、（174.45±4.57）μmol/L、（112.58±12.53）U/L、（53.83±5.57）U/L，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。中度組與重度組的ALB水平分別為（29.26±3.43）、（20.67±2.61）g/L，GLB水平分別為（39.99±4.97）、（52.58±5.75）g/L，均顯著低于輕度組（34.32±4.82）、（35.57±3.24）g/L，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。中度組與重度組的剖宮產(chǎn)率分別為60.00%、75.00%，均顯著高于輕度組的28.21%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。中度組與重度組的新生兒體重分別為（2.95±0.71）、（2.57±0.46）kg，新生兒Apgar評(píng)分分別為（2.95±0.71）、（2.57±0.46）分，均顯著低于輕度組（3.02±1.13）kg、（9.05±1.07）分，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。中度組與重度組羊水污染、新生兒黃疸、新生兒窒息、早產(chǎn)、胎兒窘迫、新生兒死亡等情況的發(fā)生率均顯著高于輕度組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者膽汁酸、肝功能指標(biāo)的檢測(cè)指標(biāo)越高，其不良妊娠現(xiàn)象發(fā)生率也隨之增長(zhǎng)，加強(qiáng)患者膽汁酸、肝功能指標(biāo)檢測(cè)能夠有效預(yù)判妊娠結(jié)局。

【關(guān)鍵詞】 肝內(nèi)膽汁淤積癥 妊娠期 膽汁酸 肝功能指標(biāo) 妊娠結(jié)局

Detection of Bile Acid and Liver Function in Patients with Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy of Different Severity and Analysis of Pregnancy Outcome/LU Liujuan， CHEN Yuanting， LIANG Jinying. //Medical Innovation of China， 2019， 16（28）： 0-032

[Abstract] Objective： To analyze the changes of bile acid， liver function and pregnancy outcome in patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy of different severity， and to provide reference for clinical prevention and treatment. Method： A total of 106 patients with intrahepatic cholestasis during pregnancy who were treated in our hospital from February 2017 to January 2019 were selected as subjects.Bile acid （TBA） was detected by enzyme circulation method in all patients. Albumin （ALB）， globulin （GLB）， alanine aminotransferase （GPT）， total bilirubin （TBil）， and alkaline phosphatase （ALP） were detected by fluorescence quantitative PCR.According to the results， patients were divided into mild， moderate and severe groups， and the results and pregnancy outcomes of each group were compared. Result： The levels of TBA were （26.41±4.38） ，

（51.35±6.49） μmol/L，TBil levels were （208.91±10.52） and （373.5±21.85） μmol/L， ALP levels were （223.54±15.52） and （335.72±21.84） U/L， GPT levels were （134.45±6.71） and （214.32±12.34） U/L in moderate group and severe group， which were significantly higher than （14.71±2.02）， （174.45±4.57） μmol/L，

（112.58±12.53）， （53.83±5.57） U/L in the mild group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The levels of ALB were （29.26±3.43） and （20.67±2.61） g/L， GLB levels were （39.99±4.97） and （52.58±5.75） g/L

in moderate group and severe group，which were significantly lower than （34.32±4.82） and （35.57±3.24） g/L

of mild group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The cesarean section rates in moderate group and severe group were 60.00% and 75.00%， respectively， which were significantly higher than 28.21% in mild group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The weight of newborns in moderate group and severe group were （2.95±0.71） and （2.57±0.46） kg， respectively， the Apgar scores of newborns were （2.95±0.71） and （2.57±0.46） scores respectively， which were significantly lower than （3.02±1.13） kg and （9.05±1.07） scores in mild group， the differences were statistically significant （P<0.05）.The incidence of amniotic fluid pollution， neonatal jaundice， neonatal asphyxia， premature delivery， fetal distress and neonatal death in moderate and severe groups were significantly higher than those in mild group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： The higher the detection indexes of bile acid and liver function in patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy， the higher the incidence of adverse pregnancy， strengthening the detection of bile acid and liver function can effectively predict pregnancy outcome.

[Key words] Intrahepatic cholestasis Gestation period Serum bile acid Indicators of liver function Pregnancy outcome

First-authors address： Xinhui Maternal and Child Health Hospital of Jiangmen City， Jiangmen 529100， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.28.007

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥是妊娠期婦女在妊娠中晚期，尤其在妊娠30周后尤為常見?；颊咧虏『笈R床中普遍會(huì)出現(xiàn)皮膚瘙癢、失眠、食欲不振等現(xiàn)象[1]。有研究表明，妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者雌激素將會(huì)上升，促使膽汁酸升高，膽固醇增加，將影響患者肝功能，引發(fā)黃疸、血液內(nèi)膽汁淤積等并發(fā)癥[2]。該病直接導(dǎo)致子宮處在膽汁酸侵蝕的狀態(tài)，影響凝血功能，對(duì)胎兒造成刺激，影響胎兒健康，致使患者在妊娠期間極有可能出現(xiàn)羊水污染，引發(fā)胎兒窘迫、新生兒窒息甚至死亡[3-4]。因此，及時(shí)進(jìn)行診斷治療，加強(qiáng)對(duì)妊娠期婦女的監(jiān)護(hù)，對(duì)預(yù)防不良妊娠結(jié)局具有重要意義。膽汁酸、肝功能指標(biāo)檢測(cè)被認(rèn)為能夠?qū)θ焉锲诟蝺?nèi)膽汁淤積癥孕婦的妊娠結(jié)局產(chǎn)生影響[5]。因此，筆者選擇2017年2月-2019年1月在本院進(jìn)行治療的妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者106例為研究對(duì)象，分析不同嚴(yán)重程度妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者膽汁酸、肝功能指標(biāo)檢測(cè)變化及其妊娠結(jié)局，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年2月-2019年1月在本院進(jìn)行治療的妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者106例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者出現(xiàn)皮膚瘙癢、肝功能異常、膽汁酸升高等現(xiàn)象[6];（2）根據(jù)實(shí)驗(yàn)室病理檢查確診為妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并患有糖尿病、高血壓、脂肪肝或其他會(huì)對(duì)胎兒產(chǎn)生影響的重大疾病患者。自愿簽署經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的知情協(xié)議書參與研究。患者年齡22～39歲，平均（30.97±5.53）歲，患病孕周14～36周，平均（25.34±4.15）周，妊娠終止時(shí)間33～40周，平均（36.24±6.37）周，其中初產(chǎn)婦72例，經(jīng)產(chǎn)婦34例。

1.2 方法 對(duì)所有患者進(jìn)行膽汁酸及肝功能指標(biāo)檢測(cè)，要求患者檢測(cè)前禁食12 h，抽取5 mL靜脈血清進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)時(shí)使用浙江伊利康生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)的總膽汁酸（TBA）檢測(cè)試劑盒（規(guī)格：R1是60 mL×10 ，R2是20 mL×10），應(yīng)用酶循環(huán)法進(jìn)行血清膽汁酸（TBA）檢測(cè)，使用西安天隆科技有限公司生產(chǎn)的TL988型實(shí)時(shí)熒光定量PCR儀，應(yīng)用乙肝熒光定量PCR檢測(cè)系統(tǒng)進(jìn)行肝功能檢測(cè)，檢查項(xiàng)目包括白蛋白（ALB）、球蛋白（GLB）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（GPT）、總膽紅素（TBil）、堿性磷酸酶（ALP）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT），參照說明書檢查步驟進(jìn)行檢測(cè)，記錄所有患者膽汁酸及肝功能水平，對(duì)比檢測(cè)結(jié)果，比較患者妊娠結(jié)局。根據(jù)檢測(cè)結(jié)果將患者分為輕度、中度、重度組。輕度組：患者TBA 10～20 μmol/L，TBil 34.2～171 μmol/L，

ALP 100～200 U/L，GPT 40～100 U/L。中度組：患者TBA 20～40 μmol/L，TBil 171～342 μmol/L，ALP 200～300 U/L，ALT 100～200 U/L。重度組：患者TBA≥40 μmol/L，TBil>342 μmol/L，ALP≥300 U/L，GPT≥200 U/L。其中輕度組39例，中度組35例，重度組32例[7]。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) （1）比較輕度、中度、重度組三組的TBA、ALB、GLB、TBil、ALP、GPT等指標(biāo)的變化情況。（2）觀察輕度、中度、重度組三組患者新生兒體重、新生兒Apgar評(píng)分。新生兒體重正常范圍為2.5～4.0 kg;新生兒Apgar評(píng)分內(nèi)容包含肌張力、脈搏、刺激反應(yīng)、外貌、呼吸，10分滿分，8分及以上表示正常，7分以下表示新生兒出現(xiàn)窒息[8-10]。（3）同時(shí)觀察各組患者羊水污染、新生兒黃疸、新生兒窒息、早產(chǎn)、胎兒窘迫、新生兒死亡等情況的發(fā)生率。羊水污染：①輕度污染，羊水呈淺綠色;②中度污染，羊水呈深綠或黃綠色[11];③重度污染，羊水呈棕黃色。新生兒黃疸：新生兒黃疸指數(shù)即血清膽紅素超過15 mg/dL[12]。新生兒窒息：①新生兒Apgar評(píng)分≤7分;②面部或全身呈青紫色[13]。胎兒窘迫：①胎心率基線無變常，或基線>160次或<110次，反復(fù)胎心率晚期減速、變異減速;②羊水污染嚴(yán)重[14]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用F檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組患者一般資料比較 各組患者的一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 各組膽汁酸及肝功能指標(biāo)比較 中度組與重度組的TBA、TBil、ALP、GPT、GLB水平均顯著高于輕度組，ALB水平均顯著低于輕度組，GLB水平均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3 各組患者分娩方式比較 中度組與重度組的剖宮產(chǎn)率均顯著高于輕度組，順產(chǎn)率均顯著低于輕度組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 各組患者新生兒指標(biāo)比較 中度組與重度組的新生兒體重、新生兒Apgar評(píng)分均顯著低于輕度組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表4。

2.5 各組患者妊娠結(jié)局比較 不良妊娠結(jié)局中所占比例最高的為羊水污染，其次為早產(chǎn)和胎兒窘迫，中度組及重度組羊水污染、新生兒黃疸、新生兒窒息、早產(chǎn)、胎兒窘迫、新生兒死亡的發(fā)生率均顯著高于輕度組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表5。

3 討論

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥是指孕婦由于環(huán)境、感染、雌激素變化等因素引發(fā)膽汁酸、膽固醇上升導(dǎo)致肝功能異常而引發(fā)的疾病[15]。多數(shù)研究表明，患病后最為顯著的臨床表現(xiàn)為不同程度的皮膚瘙癢，主要的病理變化為膽汁酸顯著升高，出現(xiàn)膽汁淤積，并引起肝功能指標(biāo)異常[16-17]。因此，在臨床中多用膽汁酸及肝功能檢測(cè)來對(duì)該疾病進(jìn)行診斷，而部分患者還會(huì)出現(xiàn)新生兒缺氧、胎兒窘迫等危險(xiǎn)妊娠結(jié)局。重視其診斷預(yù)防，改善妊娠結(jié)局極為重要。

在本研究中對(duì)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥婦女的血清TBA水平及ALB、GLB、TBil、ALP、GPT等肝功能指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，并根據(jù)檢測(cè)結(jié)果將患者分為輕度、中度、重度三類，TBA、TBil、ALP、GTP等水平越高以及ALB/GLB比例出現(xiàn)倒置程度越強(qiáng)，比值越低患者病情程度越重，分類結(jié)果顯示輕度39例，中度35例，重度32例。本結(jié)果顯示，妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者妊娠方式：順產(chǎn)47例，鉗產(chǎn)2例，胎頭吸引助產(chǎn)1例，剖宮產(chǎn)56例，可看出患者剖宮產(chǎn)率顯著高于順產(chǎn)率，且TBA水平及肝功能指標(biāo)越高的患者剖宮產(chǎn)率越高。因妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥極易引發(fā)胎兒窘迫、新生兒窒息甚至死亡等現(xiàn)象，增加不良妊娠結(jié)局，而剖宮產(chǎn)能夠安全的終止妊娠，減少新生兒窒息發(fā)生率，是避免不良妊娠結(jié)局的有效方式。

對(duì)所有研究患者新生兒指標(biāo)及妊娠結(jié)局的研究結(jié)果表明，TBA水平及肝功能指標(biāo)越高的患者新生兒體重、新生兒Apgar評(píng)分均顯著低于TBA水平及肝功能指標(biāo)較低的患者（P<0.05）。且極易引發(fā)羊水污染、新生兒黃疸、新生兒窒息、早產(chǎn)、胎兒窘迫、新生兒死亡等不良妊娠結(jié)局，其中所占比例最高的為羊水污染，其次為早產(chǎn)和胎兒窘迫。本研究在妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者中共計(jì)發(fā)生4例新生兒窒息，占3.77%，其新生兒窒息率顯著高于平均窒息率，總新生兒死亡3例，而在妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者中共計(jì)發(fā)生2例新生兒死亡，其死亡率極高。此外研究結(jié)果顯示，不同嚴(yán)重程度的妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者因其不同水平的TBA水平及肝功能指標(biāo)其不良結(jié)局的發(fā)生率也不同，TBA水平及肝功能指標(biāo)越高的患者其不良妊娠結(jié)局發(fā)生率越高，患者會(huì)出現(xiàn)較多的不良妊娠結(jié)局，主要因?yàn)門BA過量分泌，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生了細(xì)胞毒性，誘使胎膜結(jié)構(gòu)破裂，TBA升高也會(huì)導(dǎo)致膽鹽的積淀也會(huì)對(duì)子宮內(nèi)環(huán)境造成影響，影響胎盤運(yùn)行功能，刺激子宮血管收縮，減少胎盤血流量，從而繼發(fā)妊娠不良結(jié)局。另外，轉(zhuǎn)氨酶的升高也會(huì)造成患者肝臟損傷，引起肝功能指標(biāo)異常，而母體代謝功能異常，免疫力下降，也有可能誘使新生兒出現(xiàn)黃疸等癥狀[18]。因此，對(duì)患者TBA、肝功能指標(biāo)等進(jìn)行檢測(cè)是臨床治療中進(jìn)行監(jiān)控的必要措施。

綜上所述，膽汁酸、肝功能指標(biāo)檢查可作為診斷妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥患者的有效標(biāo)準(zhǔn)，膽汁酸、肝功能水平越高其發(fā)生不良妊娠結(jié)局的概率越大，對(duì)新生兒引起的不良影響越大，因此，對(duì)膽汁酸、肝功能水平進(jìn)行檢測(cè)能夠預(yù)先評(píng)估妊娠結(jié)局，提前進(jìn)行治療，改善妊娠結(jié)局。

參考文獻(xiàn)

[1]王玥，趙曉杰.妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥及其不良結(jié)局的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2015，24（2）：155-157.

[2]王之萍，杜潔.妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥產(chǎn)婦血清膽汁酸、ALT、AST水平變化及對(duì)圍生兒的影響[J].山東醫(yī)藥，2015，55（2）：48-49.

[3] Oh C C，Oon H.Intrahepatic cholestasis of pregnancy[J].Cutis，2018，102（3）：E26-E27.

[4]李濤，萬里，游泳，等.疑難妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥1例報(bào)告[J].四川大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2018，49（3）：473.

[5]王桂青，劇洽，陳新云.膽汁酸、肝酶、α-羥丁酸脫氫酶水平對(duì)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者圍產(chǎn)結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值[J].中國婦產(chǎn)科臨床雜志，2018，19（3）：257-258.

[6]肖鳳蓮，鄭英如.妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥總膽汁酸水平及終止妊娠時(shí)間與圍產(chǎn)兒結(jié)局的關(guān)系[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2018，40（11）：1028-1032.

[7] Mei Y，Gao L，Lin Y，et al.Predictors of adverse perinatal outcomes in intrahepatic cholestasis of pregnancy with dichorionic diamniotic twin pregnancies[J].J Matern Fetal Neonatal Med，2019，32（3）：472-476.

[8]陳鵬，劉興會(huì)，吳琳.妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥指南解讀[J].實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2019，35（2）：103-105.

[9] Mazzella G，Rizzo N，Salzetta A，et al.Management of intrahepatic cholestasis in pregnancy[J].Lancet，1991，338（8782-8783）：1594.

[10]蔡艾杞，劉路遙，張應(yīng)鳳，等.妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2016，25（11）：871-873.

[11]李意杰，劉海燕，韓文暉，等.4081例住院孕婦妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥發(fā)病率及分布特征[J].復(fù)旦學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2018，45（4）：490-495.

[12]劉瀅瑜，尤子善，任賢勤.妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥161例臨床分析[J].中國婦產(chǎn)科臨床雜志，2017，18（5）：452-453.

[13]文香，胡章雪，廖莉.妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥血清總膽汁酸與新生兒肺損傷程度的相關(guān)性[J].重慶醫(yī)學(xué)，2017，46（19）：2621-2623.

[14] Ovadia C，Seed P T，Sklavounos A，et al.Association of adverse perinatal outcomes of intrahepatic cholestasis of pregnancy with biochemical markers：results of aggregate and individual patient data meta-analyses[J].Lancet，2019，393（10174）：899-909.

[15]韋懿蕓，龐麗紅.妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥90例臨床分析[J].廣東醫(yī)學(xué)，2017，38（S1）：167-169.

[16]何一帆，邵勇，胥飚，等.血清膽汁酸代謝輪廓分析用于妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的早期診斷[J].重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2018，43（11）：1458-1463.

[17] Men?yk T，Bator M，Derra A，et al.The role of metabolic disorders in the pathogenesis of intrahepatic cholestasis of pregnancy[J].Clin Exp Hepatol，2018，4（4）：217-223.

[18]李旺，羅超，耿國興，等.新生兒肝內(nèi)膽汁淤積癥患者21例質(zhì)譜檢測(cè)結(jié)果[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2016，32（17）：2825-2828.

（收稿日期：2019-04-18） （本文編輯：張爽）