回撥生命時鐘

袁越

很多人都想長壽，幻想自己吃片藥就能多活幾年。不少科學家都研究過長壽藥，可惜迄今為止沒有一個成功的，因為這種藥的研究難度太大了。研發(fā)者必須等上很多年才能看到結(jié)果，沒有任何一家制藥廠等得起。于是，很多人退而求其次，開始尋找能讓人體的某項指標返老還童的藥物。只要讓志愿者服藥一段時間，然后測一下該指標，就能知道這種藥是否有效了。

問題在于，人體有哪項指標能夠像時鐘一樣準確而又靈敏地反映出一個人的真實（生物）年齡呢？

這個問題看似簡單，其實非常難以回答。我們通常會根據(jù)一個人的皮膚狀況來判斷他的真實年齡，但這個方法顯然誤差太大，不可能用于醫(yī)學研究。年輕人還可以通過測骨齡來估算他的真實年齡，但這個方法用在年紀大的人身上就不靈了，同樣無法用于返老還童藥的研發(fā)。

找來找去，只有一項指標可以大致滿足這個要求，這就是胸腺。胸腺是非常重要的免疫器官，骨髓生產(chǎn)的免疫細胞需要先運到胸腺里發(fā)育成熟，然后才能擴散至全身，成為大名鼎鼎的免疫T細胞。這個字母T其實就是胸腺的英文單詞（Thymus）的首字母。哺乳動物的胸腺過了青春期之后便停止發(fā)育了，此后就一直走下坡路，體積逐漸縮小，最終被脂肪替代。雖然縮小的速度因人而異，拿它來定量還不太行，但定性總還是可以的，所以不少科學家相信胸腺的大小可以作為衡量哺乳動物生物年齡的指標。

美國免疫學家格里戈里·法希（Gregory Fahy）就是其中之一。他年輕時讀到過一篇論文，說有人給成年小鼠注射生長激素，發(fā)現(xiàn)小鼠的胸腺有再生的跡象。這篇論文給他留下了很深的印象，但此后很長時間都沒有下文，法希也漸漸把這事給忘了。后來他拿到了博士學位，成為一名免疫學家，有了自己的實驗室。緊張工作之余，法希突然想起了自己年輕時讀到的那篇論文。他覺得自己現(xiàn)在有條件了，應該想辦法在人身上做個小實驗，看看生長激素是否對人體也有同樣的效果。

法希說干就干，立刻招募了9名年齡在51歲～65歲的白人男性志愿者，給他們注射人生長激素。不過，作為一名免疫學家，法希深知生長激素能夠誘發(fā)中老年人得糖尿病。為了防止實驗對象出現(xiàn)此類問題，法希決定在生長激素之外再加兩種預防糖尿病的藥物，分別為脫氫表雄酮（DHEA）和二甲雙胍（Metformin）。

這5種藥合起來用了一年之后，法希驚奇地發(fā)現(xiàn)，9名志愿者當中有7人的胸腺有增大的跡象，說明5藥聯(lián)合的“雞尾酒療法”確實有效。問題在于，這個結(jié)果真能說明這5種藥能夠讓人返老還童嗎？法希認為還不能，因為胸腺只能代表免疫系統(tǒng)，不能代表身體的其他部位。免疫系統(tǒng)雖然重要，但還是不足以代表全身的健康狀態(tài)。

就在此時，法希讀到了美國加州大學洛杉磯分校（UCLA）的遺傳學家史蒂夫·霍瓦茨（Steve Horvath）撰寫的一篇論文，大受啟發(fā)?；敉叽陌l(fā)現(xiàn)了DNA甲基化生物鐘，能夠準確地測出一個人的生物年齡。

要想解釋這個甲基化生物鐘，那就必須從DNA甲基化（Methyktion）開始講起。眾所周知，DNA分子是由ATGC這4種核苷酸首尾相連組成的長鏈，這4個字母的排列順序決定了不同基因之間的差別。但后人發(fā)現(xiàn)DNA分子上會有一些核苷酸被連上了一個甲基，這就是甲基化。通常情況下這個甲基會出現(xiàn)在CG位點上，即一個字母C后面緊跟著一個字母G的那個位置。人類基因組中大約有2800萬個這樣的位點，它們都是潛在的甲基化位點。常用的甲基化測量法只能測出其中的幾萬到幾十萬個位點，但這也已經(jīng)大大超出了普通人的研究能力。

霍瓦茨可不是普通人。他出生于德國，在世界著名的哈佛大學拿到了生物統(tǒng)計學博士學位。之后他在UCLA找到了一份研究工作，主攻方向是尋找疾病的遺傳標記物，也就是從海量的基因突變中尋找和某種疾病有關(guān)聯(lián)的遺傳標記。他嘗試過癌癥、心血管疾病、自閉癥和老年癡呆等幾乎所有的常見病，但是并沒有取得什么特別顯著的成就。經(jīng)過一番思考，他決定放棄單個疾病的遺傳學研究，專攻衰老，因為他相信每個細胞內(nèi)的DNA分子上都會有一個普適的衰老時鐘，控制著這個細胞的衰老過程。如果能找到這個生物鐘，就能一勞永逸地解決幾乎所有的慢性病問題。

開始他把注意力仍然放在基因突變上，即DNA分子上的單個字母的改變。但他試了很久都一無所獲，于是他得出結(jié)論說，即使年齡和基因突變有關(guān)聯(lián)，肯定也是非常微弱的關(guān)聯(lián)，很容易被淹沒在海量的基因數(shù)據(jù)中。

首戰(zhàn)失利并沒有讓他放棄，他又把目光轉(zhuǎn)向了DNA甲基化。但是，人類基因組里有那么多個甲基化位點，選哪個好呢？經(jīng)過一番考慮，霍瓦茨決定只選取555個和年齡關(guān)系似乎比較密切的基因位點，測出它們甲基化的比例，然后再看這個比例和年齡到底有何關(guān)系。比如他從某個組織或器官上取出100個細胞，先測A位點，發(fā)現(xiàn)有55個被甲基化了，65個沒有，那就把A位點記為0.35。然后再測B位點，同樣得出一個比例數(shù)值。再測C位點，依次類推。然后他把這555個比例數(shù)值整合在一起，再和已知的生物年齡相比較，看看能否找出兩者之間的關(guān)聯(lián)。

經(jīng)過一番艱苦的嘗試，霍瓦茨終于推導出了一個公式，只要把測出的甲基化比例帶入這個公式，就可以算出這個人的實際年齡，兩者的相關(guān)性高達99.7%。霍瓦茨將研究結(jié)果寫成論文后發(fā)表，引起了極大關(guān)注。很多來自其他實驗室的科學家用自己的數(shù)據(jù)對這套算法進行了驗證，發(fā)現(xiàn)準確性確實相當高。

法希讀到了這篇論文，立刻跑去找霍瓦茨，兩人一拍即合，當即決定展開合作?；敉叽挠盟l(fā)現(xiàn)的這個DNA甲基化生物鐘對法希提供的9名志愿者留下的細胞樣本進行了測試，發(fā)現(xiàn)他們在服藥一年之后平均年輕了2.5歲。

兩人將研究結(jié)果寫成論文，發(fā)表在2019年9月5日出版的《衰老細胞》（Aging Ceil）雜志上。霍瓦茨承認自己沒有想到實驗結(jié)果會如此顯著，這5種藥物聯(lián)合使用不僅能延緩衰老的速度，甚至還讓服用者返老還童。

這是全世界首個有確鑿證據(jù)證明人體生物鐘真的可以往回撥的人體試驗，具有劃時代的意義。不過這只是初步研究，樣本量太小，而且缺乏對照組，算是有缺陷的研究。據(jù)說法希已經(jīng)決定開展大規(guī)模人體實驗了，讓我們拭目以待吧。在試驗結(jié)果出來之前，請大家不要盲目嘗試，以免導致意想不到的后果，比如癌癥。