周圍神經(jīng)損傷治療的相關(guān)機(jī)制研究

安璐 潘貴超(通訊作者) 龐喜山 趙長偉 趙文海

130117長春中醫(yī)藥大學(xué)1，吉林長春

100096北京市昌平區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院2，北京

131100前郭縣中醫(yī)院3，吉林松原

130021長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院4，吉林長春

在我國大約有2 000萬人正在遭受周圍神經(jīng)損傷(PNI)帶來的肢體麻木、疼痛等感覺功能障礙，甚至畸形、殘疾等運(yùn)動(dòng)功能障礙和交感神經(jīng)障礙的困擾，并且估計(jì)每年以200萬人次在增長。PNI大多是由于外傷和手術(shù)造成的，現(xiàn)今多種治療方法均能在一定程度上解決患肢的功能恢復(fù)，但仍然會(huì)留下不同程度的后遺癥，給家庭和社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)，神經(jīng)損傷修復(fù)已成為重要的社會(huì)需求，也是骨科領(lǐng)域一直以來的重點(diǎn)難題之一。所以，在此進(jìn)行綜述，對(duì)比各種治療方法對(duì)于個(gè)體化治療的利弊，為臨床治療提供參考依據(jù)。

治療PNI的臨床機(jī)制研究

PNI的藥物機(jī)制研究：藥物治療是PNI手術(shù)后對(duì)神經(jīng)連續(xù)性修復(fù)的重要補(bǔ)充治療手段，現(xiàn)臨床上有很多藥物都具有促進(jìn)周圍神經(jīng)再生、預(yù)防周圍神經(jīng)粘連、預(yù)防瘢痕形成、改善神經(jīng)電生理功能等功效。朱慧芳報(bào)道甲鈷胺聯(lián)合硫辛酸與甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變患者[1]，結(jié)果顯示：兩組患者治療前后對(duì)比，周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度明顯增快，甲鈷胺聯(lián)合硫辛酸(組)明顯優(yōu)于甲鈷胺(組)，硫辛酸通過自身的強(qiáng)抗氧化作用，改善患者周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度、神經(jīng)電生理功能等。動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果顯示，硫辛酸可使糖尿病大鼠坐骨神經(jīng)傳導(dǎo)速度提高88.2%，促進(jìn)大鼠大隱靜脈感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度恢復(fù)正常[2]。說明甲鈷胺聯(lián)合硫辛酸值得在臨床治療中繼續(xù)深入研究和推廣。近年來發(fā)現(xiàn)幾丁糖是唯一的一種天然高分子化合物，具有預(yù)防周圍神經(jīng)粘連，具有促進(jìn)周圍神經(jīng)再生的作用。有研究學(xué)者報(bào)道幾丁糖在鼠坐骨神經(jīng)損傷后再生的試驗(yàn)中[3]，幾丁糖組(試驗(yàn)組)再生神經(jīng)纖維數(shù)量明顯＞0.9%NaCl 50 μL組(模型組)?，F(xiàn)藥物治療一般在術(shù)后恢復(fù)中應(yīng)用，解決單靠手術(shù)中無法達(dá)到神經(jīng)功能恢復(fù)的問題。手術(shù)結(jié)合藥物治療早已成為熱點(diǎn)話題，但仍需進(jìn)一步探討，使藥物臨床治療方面發(fā)揮其最有效的作用。

PNI手術(shù)修復(fù)的機(jī)制研究：雖然手術(shù)對(duì)于PNI的治療已經(jīng)進(jìn)入了瓶頸階段，但當(dāng)前手術(shù)修復(fù)受損周圍神經(jīng)仍然是顯微外科手術(shù)首選的治療方法。目前手術(shù)修復(fù)PNI主要有兩種方式：自體神經(jīng)移植術(shù)和異體神經(jīng)移植術(shù)。其中自體神經(jīng)移植術(shù)一直被認(rèn)為是PNI修復(fù)的“金標(biāo)準(zhǔn)”。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的日新月異，神經(jīng)外膜的端端吻合已不能滿足臨床需要，神經(jīng)束的吻合和功能束匹配吻合逐漸成為學(xué)者的研究對(duì)象。鄧永上等通過對(duì)于手足外科收治的斷指再植PNI患者應(yīng)用神經(jīng)外膜縫合法聯(lián)合神經(jīng)束膜縫合法(試驗(yàn)組)[4]，結(jié)果表明，神經(jīng)外膜和神經(jīng)束進(jìn)行有效解剖對(duì)位后，術(shù)后神經(jīng)功能恢復(fù)迅速。但神經(jīng)束類型的多樣化使得其準(zhǔn)確對(duì)位成為一大難題，對(duì)手術(shù)技術(shù)方面要求較高。神經(jīng)外膜小間隙吻合法是近年來相較于端端縫合研究應(yīng)用較多的治療方法。小間隙吻合法是利用自體組織或神經(jīng)導(dǎo)管形成一個(gè)密閉的神經(jīng)再生室，為神經(jīng)斷端留出適宜的間隙，促進(jìn)其再生。有學(xué)者研究隨機(jī)應(yīng)用神經(jīng)外膜小間隙吻合法(14例)與神經(jīng)外膜端端縫合法(12例)修復(fù)周圍神經(jīng)斷裂，并進(jìn)行為期6個(gè)月的臨床療效觀察，小間隙吻合法為修復(fù)周圍神經(jīng)斷裂進(jìn)一步提高了神經(jīng)再生修復(fù)室的微環(huán)境，更好地實(shí)現(xiàn)神經(jīng)再生功能。許多學(xué)者將其運(yùn)用于臨床上并獲得了令人滿意的治療效果[5]，但自體神經(jīng)來源有限，并給供區(qū)造成一定的功能障礙。異體神經(jīng)移植術(shù)目前面臨的首要問題仍然是術(shù)后的免疫排斥反應(yīng)，有學(xué)者運(yùn)用免疫抑制劑抑制引起免疫排斥反應(yīng)的主要成分神經(jīng)膜細(xì)胞、組織間隙細(xì)胞等，但長期使用會(huì)有一定的不良反應(yīng)，對(duì)臟腑功能有一定的影響。攻克免疫排斥反應(yīng)是此技術(shù)運(yùn)用到臨床的首要前提。

PNI物理療法的機(jī)制研究：在PNI的修復(fù)過程中，不同階段不同的物理治療方法有不同的作用。除手術(shù)治療以外還應(yīng)輔以多種目前主要的物理治療方法：激光治療、皮電刺激療法、電磁場(chǎng)治療等。激光治療包括CO2半導(dǎo)體激光、He-Ne激光和紅外線3種，均可作用于神經(jīng)元，促進(jìn)損傷的周圍神經(jīng)的新陳代謝，有利于神經(jīng)軸突再生以及促進(jìn)血管生成。皮電刺激神經(jīng)療法是使用頻率90～130 Hz的電流經(jīng)皮刺激受損神經(jīng)，是促進(jìn)周圍神經(jīng)損傷后周圍神經(jīng)再生的一種簡(jiǎn)、易、便、廉的無創(chuàng)性治療手段。海米提·阿布都艾尼等學(xué)者研究報(bào)道[6]，用SD大鼠坐骨神經(jīng)損傷模型，通過尾靜脈注射藥物磁性mNGF-PLGA納米粒子溶液后，在1.0 T外磁場(chǎng)引導(dǎo)2 h的大鼠，結(jié)果MRI顯像顯示試驗(yàn)組T2*值明顯降低，試驗(yàn)結(jié)果說明載mNGF的PLGA磁性納米粒子能夠有效降低T2*值，在有外在磁場(chǎng)的條件下有明顯聚集性，證明了其有效性?，F(xiàn)此種研究方法不僅運(yùn)用在動(dòng)物模型上，在秦雅鑫等觀察脈沖電磁場(chǎng)對(duì)患者周圍神經(jīng)損傷后再生中作用的文章中同樣證明了脈沖電磁場(chǎng)有促進(jìn)PNI患者神經(jīng)再生的作用[7]，與采用ZZ-300電腦骨創(chuàng)傷治療儀進(jìn)行治療的對(duì)照組相比，研究組治療后右正中運(yùn)動(dòng)神經(jīng)、右腓總運(yùn)動(dòng)神經(jīng)、左正中運(yùn)動(dòng)神經(jīng)及左腓總運(yùn)動(dòng)神經(jīng)水平明顯高于對(duì)照組，研究結(jié)果的成功為今后的治療開辟了新的思路和方法。

治療PNI的基礎(chǔ)機(jī)制研究

富血小板血漿(PRP)方面的機(jī)制研究：血小板是骨髓成熟的巨核細(xì)胞胞漿脫落下來的小塊胞質(zhì)，通過血凝形成止血栓子。PRP是患者從自身新鮮血液中經(jīng)過離心提取的含高濃度血小板的血漿。目前的各項(xiàng)體內(nèi)、體外試驗(yàn)研究結(jié)果表明，PRP在調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)、調(diào)控施旺細(xì)胞促進(jìn)神經(jīng)再生以及促進(jìn)血管形成過程中發(fā)揮著重要作用。Rao和Pearse研究發(fā)現(xiàn)[8]，PRP中的生長因子起到了抗凋亡和神經(jīng)保護(hù)作用。張德綢等報(bào)道不同時(shí)間點(diǎn)多次于兔坐骨神經(jīng)局部多次注射自體富血小板血漿(APRP)[9]，結(jié)果顯示試驗(yàn)組包繞神經(jīng)元長軸突的髓鞘排列規(guī)整，而對(duì)照組只是稍顯有序。故可證明不同時(shí)間點(diǎn)多次注射APRP，促進(jìn)了施旺細(xì)胞的分裂增殖，增強(qiáng)了周圍神經(jīng)損傷后運(yùn)動(dòng)終板的修復(fù)。Hobson等試驗(yàn)研究中[10]，移植神經(jīng)術(shù)后，含有VEGF的層黏連蛋白凝膠硅室的試驗(yàn)組明顯比對(duì)照組增加了血管和施旺細(xì)胞數(shù)量。PRP來自患者自體，是安全、有效且無免疫排斥反應(yīng)的，現(xiàn)越來越多的研究者進(jìn)行PRP方面的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，深入研究其促進(jìn)PNI修復(fù)的具體濃度以及使用怎樣的方法可以使效果最優(yōu)化，有望早日在臨床治療上得以運(yùn)用。

神經(jīng)生長因子(NGF)方面的機(jī)制研究：NGF廣泛分布于中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中，近幾年對(duì)于營養(yǎng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元因子的研究主要包括神經(jīng)生長因子(NGF)、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)和血小板源性生長因子(PDGF)等。NGF是僅有的已知生物結(jié)構(gòu)的神經(jīng)細(xì)胞生長調(diào)節(jié)因子，具有營養(yǎng)神經(jīng)元，促進(jìn)突觸生長和損傷神經(jīng)周圍血管再生的作用。馬華等應(yīng)用神經(jīng)碎片聯(lián)合NGF在自體神經(jīng)外膜小間隙修復(fù)大鼠PNI[11]，術(shù)后8周各組隨機(jī)抽取的8只大鼠，進(jìn)行組織學(xué)觀察和神經(jīng)電生理檢測(cè)，試驗(yàn)組大鼠坐骨神經(jīng)傳導(dǎo)速度明顯高于對(duì)照組，顯微鏡觀察下試驗(yàn)組可見均勻分布的再生神經(jīng)纖維。故NGF是一種有效修復(fù)PNI的生物因子，能夠促進(jìn)神經(jīng)元增生分化和軸突再生。有學(xué)者使用聚乙二醇/聚(γ-乙基-L-谷氨酸酯)(PEG-PELG)水凝膠擔(dān)載NGF后的緩釋行為及組織相容性[12]，得出以下結(jié)論：新劑型NGF可長期緩釋出具有較好生物活性的神經(jīng)生長因子。即以PEG-PELG為擔(dān)載在一定程度上解決了NGF不能通過血腦屏障，生物半衰期短等局限。李軍等將鼠神經(jīng)生長因子局部穴位注射修復(fù)大鼠坐骨神經(jīng)缺損[13]，結(jié)果證實(shí)用鼠神經(jīng)生長因子明顯提高了再生神經(jīng)運(yùn)動(dòng)纖維的傳導(dǎo)速度，且有助于刺進(jìn)運(yùn)動(dòng)軸突延伸。目前對(duì)于鼠神經(jīng)生長因子有大量的研究，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)生長因子對(duì)周圍神經(jīng)損傷后周圍神經(jīng)修復(fù)有明顯的促進(jìn)作用，因此神經(jīng)生長因子的研究具有很大潛在臨床應(yīng)用價(jià)值，其在PNI修復(fù)中的應(yīng)用將會(huì)更加廣泛。

神經(jīng)導(dǎo)管治療的相關(guān)機(jī)制研究：PNI多見于周圍神經(jīng)斷裂傷，那么組成該神經(jīng)干所有的神經(jīng)纖維的神經(jīng)元(神經(jīng)細(xì)胞)均會(huì)出現(xiàn)一定程度的細(xì)胞損傷，不僅導(dǎo)致神經(jīng)解剖學(xué)連續(xù)性的斷裂，還有神經(jīng)功能障礙。小間隙吻合法在治療周圍神經(jīng)斷裂傷方面已得到長足發(fā)展，此方法中需要利用神經(jīng)導(dǎo)管建立一個(gè)密閉的神經(jīng)再生修復(fù)室以促進(jìn)神經(jīng)斷端再生。近年來對(duì)于神經(jīng)導(dǎo)管的研究主要有生物型導(dǎo)管和合成型導(dǎo)管兩種，現(xiàn)對(duì)其機(jī)制研究進(jìn)展予以闡述：①生物型導(dǎo)管：生物型導(dǎo)管主要包括新鮮羊膜、靜脈、動(dòng)脈、臍帶血管等，近年來主要是對(duì)人羊膜作為一種生物材料修復(fù)PNI，可以促進(jìn)神經(jīng)纖維再生、軸突直徑增大、髓鞘增厚。馬韜等研究報(bào)道人新鮮羊膜和生物膜包裹SD大鼠坐骨神經(jīng)損傷修復(fù)吻合處[14]，人新鮮羊膜組組明顯展示出潛伏期短、波幅高及神經(jīng)傳導(dǎo)速度快的優(yōu)點(diǎn)，故人羊膜具有營養(yǎng)神經(jīng)元，促進(jìn)神經(jīng)元分化和生長，抑制炎性反應(yīng)，抑制瘢痕生成和免疫豁免等生物特性。這些生物學(xué)特性可使其用作一種良好的神經(jīng)修復(fù)材料成為可能。到目前為止，生物型導(dǎo)管僅在動(dòng)物模型上取得了一定的效果，由于其管壁薄弱容易受到擠壓而抑制神經(jīng)生長，很難對(duì)管道形成有效的支撐，故生物型導(dǎo)管很難應(yīng)用于臨床治療。②合成型導(dǎo)管：近年來合成型導(dǎo)管發(fā)展迅速，不少學(xué)者在此方面的研究已取得令人滿意的成就。合成型神經(jīng)導(dǎo)管可分為不可降解型神經(jīng)導(dǎo)管和可降解型神經(jīng)導(dǎo)管，可降解型神經(jīng)導(dǎo)管既為神經(jīng)再生提供了一定的生長空間，又可于體內(nèi)降解，避免了對(duì)再生神經(jīng)的卡壓和需要二次手術(shù)取出導(dǎo)管的麻煩。因此對(duì)于可降解型神經(jīng)導(dǎo)管的研究遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于不可降解型神經(jīng)導(dǎo)管，近幾年研究的可降解型已經(jīng)由聚乙醇酸、聚乙內(nèi)酯、殼聚糖、纖維素、甲殼素、聚苯胺等單一材料使用發(fā)展到聚乳酸——羥基乙酸、膠原/絲素蛋白、硫酸肝素/膠原蛋白等兩種材料結(jié)合使用，彌補(bǔ)了單一材料制作的周圍神經(jīng)支架在體內(nèi)降解緩慢的缺陷。學(xué)者們通過試驗(yàn)證實(shí)了聚乳酸—羥基乙酸、膠原/絲素蛋白、硫酸肝素/膠原蛋白等天然生物高分子材料制作的神經(jīng)導(dǎo)管對(duì)PNI均具有良好的促神經(jīng)生長和橋接作用[15-17]。全琦等學(xué)者研究應(yīng)用新型修補(bǔ)材料修復(fù)PNI[18]，促進(jìn)周圍神經(jīng)再生，其中提到武漢理工大學(xué)戴紅蓮教授團(tuán)隊(duì)研發(fā)的仿生納米復(fù)合可降解神經(jīng)移植物，重塑神經(jīng)再生過程中的納米微環(huán)境，促進(jìn)了NGF、BDNF的合成與表達(dá)，被證實(shí)可誘導(dǎo)神經(jīng)再生[19-20]。解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)羅卓荊教授團(tuán)隊(duì)所研發(fā)的導(dǎo)電神經(jīng)修補(bǔ)材料，模擬生理?xiàng)l件下生物電對(duì)再生軸突的刺激，體外試驗(yàn)表明其團(tuán)隊(duì)研發(fā)的導(dǎo)電神經(jīng)修補(bǔ)材料有利于軸突再生[21]。通過組織工程制作神經(jīng)導(dǎo)管精確、快速，又有較好的療效，應(yīng)將其在人工神經(jīng)導(dǎo)管制備領(lǐng)域廣泛發(fā)展，并有望取代自體神經(jīng)移植術(shù)，成為未來PNI治療的熱門話題。但目前應(yīng)著重解決其通透性、組織相容性以及價(jià)格問題，故而尚未廣泛推廣。

組織工程中干細(xì)胞應(yīng)用的機(jī)制研究：組織工程學(xué)是近年來正在興起的一門新學(xué)科，屬于生物高技術(shù)范疇，通過應(yīng)用細(xì)胞生物學(xué)、生物材料學(xué)及組織工程學(xué)原理，建立適宜的生物模型，還可加入生長因子等修復(fù)PNI。組織工程為PNI修復(fù)提供了更廣闊的治療方法。近年來在組織工程中干細(xì)胞研究得到了進(jìn)一步的試驗(yàn)研究，除了神經(jīng)干細(xì)胞、脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞、肌源性干細(xì)胞、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞等已應(yīng)用于治療PNI外，現(xiàn)發(fā)現(xiàn)自體外周血單核細(xì)胞也可治療PNI，可促進(jìn)周圍神經(jīng)肌肉功能恢復(fù)。岳鳳文等研究報(bào)道予以顯微外科神經(jīng)外膜間斷無張力縫合后局部移植自體外周血單核細(xì)胞治療上臂高位橈神經(jīng)完全離斷傷[22]，顯示應(yīng)用自體外周血單核細(xì)胞能夠有效緩解肌肉萎縮，同時(shí)促進(jìn)神經(jīng)纖維及髓鞘再生進(jìn)而促進(jìn)肢體運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)。應(yīng)用組織工程的治療方法，能夠促進(jìn)周圍神經(jīng)軸突再生，此方法具有很大的應(yīng)用前景，是最接近臨床應(yīng)用的治療方法，但其受限于分離技術(shù)純化難、倫理學(xué)等諸多問題。

基因工程方面的機(jī)制研究：基因工程是以分子遺傳學(xué)為理論基礎(chǔ)，以基因治療為目的，應(yīng)用細(xì)胞生物學(xué)技術(shù)，將外源性正常基因通過基因轉(zhuǎn)移技術(shù)導(dǎo)入靶細(xì)胞，使其在體內(nèi)表達(dá)，以糾正缺陷基因而治療疾病。陳渝等研究NGF及髓磷脂相關(guān)糖蛋白(Myelin associated glycoprotein，MAG)基因序列的雙基因?qū)Υ笫笞巧窠?jīng)損傷的影響[23]，結(jié)果顯示Ad-NGF-MAG組神經(jīng)傳導(dǎo)速度、誘發(fā)電位波幅、潛伏期均明顯優(yōu)于Ad-NGF組和Ad組，故得出以下結(jié)論腺病毒介導(dǎo)的NGF與MAG共基因表達(dá)，既可促進(jìn)神經(jīng)纖維生長，又可抑制神經(jīng)異常分支形成，促進(jìn)神經(jīng)結(jié)構(gòu)與功能的恢復(fù)。目前利用基因工程治療周圍神經(jīng)損傷僅停留在試驗(yàn)階段，對(duì)于基因工程的認(rèn)識(shí)還存在明顯的不足，故仍未投入到臨床使用。但基因問題一直是臨床治療上探討的熱門話題，經(jīng)過大量學(xué)者的試驗(yàn)研究，基因工程對(duì)PNI修復(fù)的廣闊前景顯而易見。

綜上所述，目前PNI修復(fù)的治療方法多種多樣，但是單一的治療方法已不能滿足臨床治療的需求，故往往多種方法聯(lián)合使用。到目前為止還沒有一位學(xué)者對(duì)于PNI的修復(fù)進(jìn)行系統(tǒng)的對(duì)比及闡述，尋求更為行之有效的周圍神經(jīng)損傷修復(fù)方法是我們后期仍需努力的方向。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的不斷進(jìn)步，人們對(duì)周圍神經(jīng)解剖學(xué)和局部神經(jīng)再生微環(huán)境的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，找到切合臨床實(shí)際、療效甚佳的治療方法指日可待。

國家藥監(jiān)局：小兒退熱顆粒等12種處方藥轉(zhuǎn)為非處方藥

2月19日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布公告，將補(bǔ)腎潤肺口服液、小兒退熱顆粒、維生素B12滴眼液等12種藥品由處方藥轉(zhuǎn)換為非處方藥。

國家藥品監(jiān)督管理局要求，相關(guān)企業(yè)在2019年3月20日前，依據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》等有關(guān)規(guī)定提出修訂藥品說明書的補(bǔ)充申請(qǐng)報(bào)藥品監(jiān)督管理部門備案，并將說明書修訂的內(nèi)容及時(shí)通知相關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)、藥品經(jīng)營企業(yè)等單位。

國家藥品監(jiān)督管理局還稱，非處方藥說明書范本規(guī)定內(nèi)容之外的說明書其他內(nèi)容按原批準(zhǔn)證明文件執(zhí)行。藥品標(biāo)簽涉及相關(guān)內(nèi)容的，應(yīng)當(dāng)一并修訂。自補(bǔ)充申請(qǐng)備案之日起生產(chǎn)的藥品，不得繼續(xù)使用原藥品說明書。雙跨品種的處方藥說明書可繼續(xù)使用。

來源：國家藥監(jiān)局