相關炎性因子對靜脈竇血栓患者預后的預測價值研究

李 屾 劉 凱 高 遠 趙 璐 方 慧 裴璐璐 王運超 宋 波 許予明

鄭州大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州 450052

顱內(nèi)靜脈竇血栓(cerebral venous sinus thrombosis，CVST)是由多種原因所致的腦靜脈回流受阻或靜脈性缺血、腦脊液吸收障礙為特征的一種特殊類型腦血管病，占成人卒中的0.5%～1%[1]。CVST預后較好，病死率低于10%[2-3]。CVST病因多樣，臨床表現(xiàn)復雜且缺乏特異性，容易漏診或誤診[4-5]。在CVST患者的預后的相關研究中，大樣本的國際多中心觀察研究得出的預后量表是目前公認的判斷CVST預后的流行病學工具[6]。同時有文獻報道，D二聚體和紅細胞分布寬度可以作為預測CVST的獨立危險因素。

血小板淋巴細胞比值(platelet to lymphocyte ratio，PLR)作為一種新型的、經(jīng)濟的炎性血栓標記物在惡性腫瘤[7-8]，冠心病[9-10]、動脈源性卒中[11]、頸動脈狹窄[12]等疾病的預后預測中被廣泛應用，然而，PLR在靜脈竇血栓中的應用鮮有報道[13-14]。

本研究旨在通過單中心較大樣本量的回顧性觀察，對PLR在靜脈竇血栓預后的預測水平進行初步研究，并比較其與D二聚體、紅細胞分布寬度在CVST預后中的預測價值。

1 對象與方法

1．1研究對象選擇2010-01—2016-12在鄭州大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的靜脈竇血栓患者228例。納入標準：(1)符合2011年美國心臟協(xié)會/美國卒中協(xié)會制定的CVST的診斷標準[15]；(2)具有頭痛、癲癇等典型臨床癥狀[6]；(3)年齡不小于18歲；(4)病例資料完整。排除標準：(1)臨床表現(xiàn)及影像學檢查不符合該病特征；(2)伴有與CVST無關的其他嚴重腦部病變；或并發(fā)嚴重的慢性心、肺等部位疾??；(3)隨訪脫落者。本研究經(jīng)鄭州大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準，所有入組患者簽署知情同意書。CVST的判定由兩位神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生進行判斷，對不能明確診斷的患者，采用會商制度，由高級別的醫(yī)師進行討論，必要時和影像科醫(yī)師進行討論。如仍不能明確診斷，則剔除此病例。

1．2資料收集記錄患者人口學特征和臨床資料，包括性別、年齡、癥狀(癲癇、運動和感覺障礙、意識障礙、語言障礙、孤立性頭痛)、實驗室指標(血小板和淋巴細胞比值、D二聚體、紅細胞分布寬度)、影像學特征(受累靜脈竇的部位、腦出血)。

1．3轉歸評價由經(jīng)專業(yè)培訓后的隨訪醫(yī)師采用電話隨訪的方式，對患者進行神經(jīng)預后評價。采用改良Rankin量表(modified Rankin Scale，mRS)，mRS≤2定義為神經(jīng)功能預后良好[6]，mRS評分3～6分定義為神經(jīng)功能預后不良。

2 結果

回顧性分析263例CVST患者，其中20例缺乏完整臨床資料，10例隨訪脫落，<18歲5例，最終228例納入分析，隨訪周期平均為22個月(6～66個月)。其中預后良好組187例(82.0%)，預后不良組41例(18.0%)。預后不良組和預后良好組單因素分析結果顯示，高齡患者比例高(41.9±13.8 vs 33.8±12.7，P<0.05)，顱內(nèi)出血、意識障礙的出現(xiàn)比例高(P<0.05)，PLR(267.2±175.6 vs 160.1±86.9，P<0.001)水平高，差異有統(tǒng)計學意義；其他因素如D二聚體、紅細胞分布寬度、性別、癥狀發(fā)生到入院時間、惡性腫瘤，以及患者的癥狀孤立性頭痛、顱內(nèi)高壓癥狀、癲癇、運動和感覺障礙、語言障礙等發(fā)生率在2組間差異無統(tǒng)計學意義(表1)。

多因素Logistic 回歸分析顯示，年齡[優(yōu)勢比(odds ratio，OR)1.060，95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)1.027～1.094，P<0.05]、意識障礙(OR2.497，95%CI0.971～6.421，P=0.05)顱內(nèi)出血(OR5.361，95%CI1.977～14.541，P=0.001)、PLR(OR1.007，95%CI1.003～1.011，P=0.001)、直竇(OR2.757，95%CI1.121～6.780，P=0.027)、靜脈(OR4.250，95%CI1.450～12.454，P=0.008)是CVST患者預后的獨立危險因素(表2)。

表1 靜脈竇血栓患者的人口學特征、臨床特征和影像學特點的單因素分析Table 1 Univariate analysis of demographic, clinical, and imaging features of patients with sinus thrombosis

表2 靜脈竇血栓患者預后的多因素分析Table 2 Multivariate analysis of prognosis in patients with sinus sinus thrombosis

如圖1所示，本研究中PLR受試者工作曲線的AUC為0.726(95%CI0.634～0.817，P<0.01)，最佳截斷點為168.3，其預測CVST預后的敏感度為78.0%，特異度為65.2%。在最佳截斷點處，特異度及敏感度均有參考意義。如圖2所示，本研究中D二聚體受試者工作曲線的AUC為0.553(95%CI0.445～0.661，P=0.286)。

3 討論

本研究探討了PLR、D二聚體和紅細胞分布寬度與靜脈竇血栓患者預后的相關性。結果顯示(1)CVST患者預后不良組PLR值高于預后良好組。(2)PLR是CVST患者預后的獨立危險因素。(3)D二聚體和紅細胞分布寬度不能獨立預測CVST患者的預后情況。

圖1 PLR受試者工作曲線Figure 1 PLR receiver working curve

圖2 D二聚體受試者工作曲線Figure 2 D dimer subject working curve

CVST是一種少見的腦血管病類型，病因學較為復雜，主要可以分為感染性和非感染性。發(fā)病機制可能為：(1)凝血機制、纖溶系統(tǒng)或血小板功能異常所致血栓形成傾向增加；(2)血液動力學紊亂(3)感染、滲出造成的靜脈血管、靜脈竇壁及腦膜纖維化的情況[16]?？梢?，炎癥感染及血小板水平在CVST的發(fā)生發(fā)展過程起到重要作用。

炎癥發(fā)生的病理生理過程中，血小板參與炎癥反應與凝集反應。血小板數(shù)量增加會導致血液黏滯性增大，改變血流速率，促進纖維蛋白原的合成。同時通過分泌多種生物活性物質(zhì)如血小板活化因子(PAF)、白細胞介素(IL)-8等參與炎癥反應。淋巴細胞是調(diào)節(jié)免疫應答的關鍵細胞亞群。同時血小板也會與白細胞產(chǎn)生交互作用進而加劇炎癥反應。PLR作為一種新型的炎性血栓標記物，可以直觀反映機體的炎癥狀態(tài)和免疫水平。同時，相對于單純淋巴細胞絕對值、和血小板計數(shù)，PLR作為比值指標，穩(wěn)定性更高，不易受其他因素的影響，更能反映體內(nèi)的炎性反應狀態(tài)。 KOCHHAR等[17]在1990年首次提出PLR概念，并證實其比值越高，胰腺導管腺癌患者生存期越短。后續(xù)多項研究顯示了PLR在惡性腫瘤預后的預測價值[18-21]。近年來大量研究表明，PLR水平與心臟疾病、動脈源性卒中患者預后獨立相關[18-21]，PLR在預后不良的急性缺血性卒中和腦出血患者中普遍升高。但PLR在靜脈源性卒中的應用鮮有報道[13-14]。KOCHHAR 等[18]在2017年通過病例對照研究首次提出PLR在預測CVST發(fā)生中的作用，但對PLR在CVST預后的預測作用未有涉及。本研究通過長期隨訪發(fā)現(xiàn)，PLR是CVST預后的獨立危險因素，當PLR水平為168.3時，其預測CVST患者預后不良的敏感度和特異度分別為78.0%和65.2%，AUC為0.726(95%CI0.634～0.817)，預測價值較好。

D二聚體是交聯(lián)纖維蛋白在纖溶酶作用下產(chǎn)生的一種特異性降解產(chǎn)物，其既可反映凝血酶的活性，又可反映纖溶酶的活性。正常生理狀態(tài)下，人體D-二聚體水平較低。然而，受凝血和纖溶動態(tài)失衡的影響，血漿D-二聚體會呈明顯上升趨勢。近年來大量研究表明，D二聚體在CVST患者中普遍升高，基線D二聚體水平可能是影響患者短期預后的獨立危險因素。但在以往的研究中，D二聚體對于CVST短期預后不良的預測價值不高。本研究中，通過單因素分析提示，D二聚體水平在CVST預后不良組中有較高趨勢，但多因素Logistic回歸分析結果顯示D二聚體水平與預后轉歸無關(RR1.068，95%CI0.958～1.191，P=0.235)。這可能與D二聚體本身特性有關，其受妊娠期合并疾病、感染、手術、腫瘤、腎病、發(fā)病持續(xù)時間、血栓形成范圍等影響，可作為反映機體血壓高凝狀態(tài)及纖溶亢進的敏感性指標，但檢測特異性不高[22]。在我院的回顧性研究中進行驗證，發(fā)現(xiàn)準確性并不理想，AUC為0.553(95%CI0.445～0.661)，可見D二聚體較PLR在CVST的預后預測價值較低。

紅細胞分布寬度反映循環(huán)中紅細胞大小的變異度，主要用于貧血的診斷、鑒別診斷和預后判斷。HE等[23]研究發(fā)現(xiàn)高血壓患者紅細胞分布寬度水平明顯增加，且與疾病嚴重程度和病死率具有相關性[24]。有研究發(fā)現(xiàn)腦卒中患者組與對照組的紅細胞分布寬度比較，患者組明顯高于對照組，且隨病情加重差異性增加。因此RDW水平的升高，不僅對患者的紅細胞成熟造成了損害，也是對機體炎性反應狀態(tài)的一種反應。在缺血性的腦血管發(fā)病中，急性腦梗死患者的血流動力學均出現(xiàn)異常。近來研究發(fā)現(xiàn)，紅細胞分布寬度亦是心腦血管疾病危險指標之一。研究報道，對90例急性腦梗死患者的RDW水平進行檢測，并分析其與神經(jīng)功能缺損嚴重程度的關系，結果顯示高 RDW組的NIHSS評分顯著高于低RDW組，RDW與NIHSS評分之間有非常顯著正相關性。所以將RDW水平的檢測作為血液常規(guī)檢測的一部分，可能會對急性腦梗死患者的遠期預后進行有效預測具有一定的指導意義，同時也為急性腦梗死患者的發(fā)病率風險的預測的生物標記奠定了一定的理論基礎[25-26]。本研究基于228例CVST患者研究發(fā)現(xiàn)，紅細胞分布寬度水平與臨床預后無關(P=0.3)，反映紅細胞分布寬度在CVST患者預后預測價值尚不明確，仍有待進一步探索。

CVST臨床表現(xiàn)復雜且缺乏特異性，對預后不良患者的早期識別和預測，可以降低預后不良或死亡的比例。ISCVST研究(n=624)是目前比較公認的CVST預后隊列研究。從ISCVST研究中得到CVST預后量表包括6個條目，總分9分：惡性腫瘤(2分)、昏迷(2分)、腦深靜脈血栓(2分)、精神狀態(tài)異常(1分)、男性(1分)和腦出血(1分)[6]。這可能是由于人群的異質(zhì)性造成的，提示需要進一步前瞻性驗證。

本研究局限性表現(xiàn)在：(1)單中心數(shù)據(jù)，代表性欠佳；(2)回顧性分析存在一定的信息偏倚和選擇偏倚。因此需要在多中心/大樣本量的研究進一步前瞻性地驗證上述結論。CVST患者預后相對良好。PLR作為一種簡便、經(jīng)濟的新型炎性血栓標記物，與CVST患者預后獨立相關。D-二聚體以及紅細胞分布寬度不是CVST患者的獨立危險因素。