血清胱抑素C水平與腦小血管病關(guān)系的研究

張新奇 張杰文 黃 月

鄭州大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州 450003

研究報(bào)道，慢性腎臟疾病(CKD)與無癥狀腦梗死，腦白質(zhì)病變和腦微出血有關(guān)[1]。由于兩個(gè)器官的微血管在解剖學(xué)和功能上相似，所以腎和腦具有獨(dú)特的血管損傷易感性[2]。腦小血管病和腦白質(zhì)病變是由血管內(nèi)皮功能障礙、缺血性動脈硬化、低灌注和血腦屏障破壞引起[3-5]。腎功能損害的特征主要是腎小球內(nèi)皮功能障礙和脂質(zhì)沉積，兩者都是小動脈疾病的特征[6-7]。因此，腎臟的損傷標(biāo)記物可以用來當(dāng)作小血管病和白質(zhì)病變的存在和嚴(yán)重程度的預(yù)測性標(biāo)記物[8]。胱氨酸蛋白酶抑制劑C(胱抑素C)作為代替肌酐評估腎小球?yàn)V過率的標(biāo)記物，表現(xiàn)出更高的靈敏性和準(zhǔn)確性[9]。本次研究探討半胱氨酸蛋白酶抑制劑C與CSVD的相關(guān)性。

1 對象與方法

1．1對象回顧性分析2017-01—2018-04在鄭州大學(xué)人民醫(yī)院就診的98例發(fā)病2周內(nèi)的因各種原因住院并行頭顱MRI檢查診斷為腦小血管病的患者和同期進(jìn)行體檢的正常人134例為研究對象。記錄病史，并進(jìn)行詳細(xì)的診斷評估，包括神經(jīng)系統(tǒng)檢查、血液檢查、MRI和尿液檢查。腔隙性腦卒中定義為急性腦卒中綜合征，伴有MRI上最小直徑(最大直徑15 mm)的梗死與臨床結(jié)果相符。受試者一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1．2方法納入標(biāo)準(zhǔn)：符合以下1個(gè)或多個(gè)臨床表現(xiàn)：(1)1個(gè)月內(nèi)新發(fā)腔隙性梗死患者(臨床腔隙性卒中綜合征，MRI、DWI序列證實(shí)有癥狀相關(guān)病灶<20mm，臨床無皮層癥狀)；(2)1個(gè)月內(nèi)新發(fā)非外傷性腦實(shí)質(zhì)出血患者；(3)頭顱MRI顯示血管源性腦白質(zhì)高信號患者(FAZEKAS評分≥2分)；(4)頭顱MRI病灶顯示腔隙病灶≥1個(gè)；(5)年齡≥18歲；(5)改良Rankin評分≤3分(1個(gè)月內(nèi)新發(fā)腔隙性梗死或新發(fā)非外傷性腦實(shí)質(zhì)出血患者改良Rankin評分≤4分)；(6)簽署知情同意書。

臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查符合《2013中國腦小血管病診治專家共識》的診斷標(biāo)準(zhǔn)，影像學(xué)表現(xiàn)：(1)腔隙性梗死；(2)腦白質(zhì)疏松；(3)腦微出血；(4)血管周圍間隙擴(kuò)大。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他嚴(yán)重疾病，預(yù)期壽命<2 a；(2)不能進(jìn)行MRI檢查；(3)新發(fā)腔隙性梗死患者，病灶同側(cè)頸內(nèi)動脈、大腦中動脈或其他可能供血該病灶的大動脈狹窄>50%；(4)新發(fā)腔隙性梗死患者，有重要的心源性栓塞證據(jù)；(5)本次卒中由外傷導(dǎo)致；(6)非血管源性的腦白質(zhì)病變；(7)其他無關(guān)的嚴(yán)重精神疾病或嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)疾??；(8)合并癡呆或帕金森病。

1．3影像學(xué)檢查所有患者均在發(fā)病2周內(nèi)進(jìn)行頭顱磁共振(T2WI、DWI、FLAIR等序列)檢查。多模式磁共振成像掃描采用西門子3.0T(trio tim)磁共振成像系統(tǒng)(Siemens AG，Erlangen，Germany)，頭顱12通道線圈。1名受過訓(xùn)練的醫(yī)生對MRI進(jìn)行評估，該醫(yī)生對受試者的臨床細(xì)節(jié)不知情。Fazekas量表用于評估WMH。

1．4血樣的收集與檢測過夜禁食后06：00～08：00獲取患者血樣。通過950全自動生化分析儀(American Johnson&Johnson，Rochester，New York，United States)測量血清CysC水平。采用全自動生化儀測定血清總膽固醇(TC)、甘油三酯、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)和糖化血紅蛋白。檢測項(xiàng)目均由專業(yè)人員操作。

2 結(jié)果

2．1各種危險(xiǎn)因素和WMH嚴(yán)重程度的關(guān)系根據(jù)WMH嚴(yán)重程度將對照組與患者分為無WMH(Fazekas評分0)，中度WMH (Fazekas評分2～3分)，重度WMH(Fazekas評分4～6分)。。如表1所示，較高的血清CysC水平與WMH嚴(yán)重程度相關(guān)。WMH患者的年齡高于對照組。三個(gè)等級的WMH之間的比較表明，具有嚴(yán)重WMH的受試者具有較高年齡、高糖化血紅蛋白的趨勢(然而，甘油三酯、HDL、LDL、肌酐含量呈逆向趨勢)。

2．2腦小血管病各相關(guān)危險(xiǎn)因素Logistic回歸分析在多因素調(diào)整Logistic分析中(表2)，糖化血紅蛋白、總膽固醇、甘油三酯、HDL、LDL、肌酐、Cysc均P<0.01，每增加一個(gè)變量單位患cSVD的OR值和95%CI分別為：年齡0.942(0.888～0.998)，糖化血紅蛋白0.038(1.178～2.693)、總膽固醇12.085(3.130～52.380)、甘油三酯0.398(0.206～0.771)、HDL0.013(0.002～0.109)、LDL0.038(0.008～0.182)、肌酐0.941(0.901～0.981)、Cysc1.081(1.041～1.122)。Cysc的OR值大于1，表明Cysc升高為導(dǎo)致cSVD的危險(xiǎn)因素。

2．3 Cysc水平升高和WMH嚴(yán)重程度的關(guān)系多因素邏輯回歸分析如表3所示，有序多分類Logistic回歸分析顯示患者的CysC水平與未經(jīng)調(diào)整的WMH嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。校正年齡和性別后，CysC水平升高仍與WMH嚴(yán)重程度有關(guān)。最后，對所有納入的混雜因素進(jìn)行調(diào)整，包括年齡，性別，糖化血紅蛋白，總膽固醇，甘油三酯，HDL，LDL，肌酐，CysC水平升高仍與WMH嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，混雜因素對對結(jié)果影響不大。結(jié)果解釋為Cysc每增長1 mg，WMH分級增高一個(gè)等級的優(yōu)勢比為(1.064)，95%置信區(qū)間為(1.033～1.095)。

表1 各種危險(xiǎn)因素與WMH嚴(yán)重程度的關(guān)系Table 1 Relationship between various risk factors and severity of WMH

注：數(shù)值是百分比，未調(diào)整平均值(SD)。使用單因素方差分析對三組間的差異進(jìn)行測試，卡方檢驗(yàn)用于比較比例；TG甘油三酯，TC總膽固醇，HDL高密度脂蛋白，LDL低密度脂蛋白，CREA肌酐，Cysc半胱氨酸蛋白酶抑制劑C

表2 腦小血管病各相關(guān)危險(xiǎn)因素Logistic回歸分析Table 2 Logistic regression analysis of risk factors associated with cerebral small vessel disease

表3 Cysc水平升高和WMH嚴(yán)重程度的關(guān)系多因素邏輯回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of the relationship between elevated Cysc levels and severity of WMH

注：CI，confidence interval；cSVD，cerebral small vessel disease；CysC，cystatin C；OR，odds ratio.模型1：針對年齡，性別進(jìn)行調(diào)整。模型2：針對年齡，性別，糖化血紅蛋白，總膽固醇，TC，LDL，HDL，肌酐，F(xiàn)azekas評分進(jìn)行調(diào)整，*P<0.05，**P<0.001

3 討論

本研究觀察到CSVD患者的血漿Cys C水平顯著高于對照組(P<0.01)，對CSVD各危險(xiǎn)因素進(jìn)行Logistic回歸分析顯示，CysC水平升高與CSVD的WML嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。Cys C水平升高是CSVD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。以前的研究表明CKD與CSVD相關(guān)[10]。因?yàn)閮蓚€(gè)器官的微血管系統(tǒng)的血管調(diào)節(jié)在解剖學(xué)和功能上相似[11-12]，所以腎和腦具有獨(dú)特的血管損傷易感性。髓質(zhì)腎單位的腎小球入球小動脈和大腦穿支動脈都是小而短的血管，直接發(fā)自大的高壓動脈。動脈因此暴露于高壓下，并且它們必須保持強(qiáng)烈的血管緊張度以在短距離內(nèi)提供大的壓力梯度。有人將這些血管稱為“應(yīng)變血管”，并將冠脈微循環(huán)和視網(wǎng)膜動脈列為其他應(yīng)變血管。高血壓性血管損傷首先發(fā)生在此類血管[13-14]。Cys C具有能自由通過腎小球?yàn)V過以及不被腎小管吸收和分泌、腎臟為清除循環(huán)Cys C的惟一器官的特點(diǎn)，并且與肌酐相比，Cys C可在所有組織中持續(xù)恒定地轉(zhuǎn)錄與表達(dá)，受腎外因素如甘油三酯水平及年齡、性別、種族、體質(zhì)量等影響較小[10，15]，因此Cys C是相對于EGFR或蛋白尿，反映腎小球?yàn)V過功能變化的更為理想的內(nèi)源性標(biāo)志物。最終，CysC水平可能是CSVD更好的預(yù)測指標(biāo)[16]。

研究表明，CysC與炎癥相關(guān)[17-18]，其是腦血管疾病的一項(xiàng)潛在風(fēng)險(xiǎn)[19]。CSVD的相關(guān)研究顯示，胱抑素C與腦白質(zhì)病變或無癥狀腦梗死有密切關(guān)系[20-21]。心血管健康研究發(fā)現(xiàn)，老年人中胱抑素C和多變量調(diào)整后SBI的患病率呈正相關(guān)[22]。韓國的一項(xiàng)研究支持這些先前的發(fā)現(xiàn)，由肌酐或胱抑素C測量結(jié)果得出的較差的腎功能與WML有關(guān)[23]。有研究報(bào)道，血清CysC水平升高與腔隙性梗死或中度WMLs(Fazekas 2和3級)患病率增加有關(guān)[24]。此外，CysC水平越高的受試者，腔隙梗死越多，WMLs級別越高[25-26]。

本研究不足之處：(1)胱抑素C水平未被重復(fù)測量，伴隨卒中或卒中嚴(yán)重程度的急性期反應(yīng)可能會影響胱抑素C的水平。(2)這項(xiàng)研究是在卒中患者中進(jìn)行的，與基于社區(qū)的人群相比，納入的各方可能有更多的合并疾病，如糖尿病和高血壓，這些也是CSVD的危險(xiǎn)因素。(3)我們無法精確地獲得一些患者以前使用心血管藥物史，這可能是研究中的一個(gè)混雜因素。(4)大部分選擇的病人病情較輕。因此，選擇偏倚可能會導(dǎo)致低估CysC水平與CSVD之間的關(guān)聯(lián)。

CSVD患者CysC升高為導(dǎo)致CSVD的危險(xiǎn)因素，血清CysC水平與WML嚴(yán)重程度相關(guān)，并且在未來的試驗(yàn)中應(yīng)該評估控制CysC水平是否可以預(yù)防或減輕CSVD。