基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)挖掘中藥復(fù)方專利中治療抑郁的用藥規(guī)律＊

曲 藝，崔向?qū)?，但文超，林虹辰，方旭琴，蔣之林

（1. 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院 北京 100053；2. 北京中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院（廣安門醫(yī)院） 北京 100029）

抑郁是臨床最常見的心境障礙之一，主要表現(xiàn)為顯著而持久的心境低落，常伴隨思維、意志以及認(rèn)知功能的減退。柳葉刀全球疾病負(fù)擔(dān)研究顯示，2017 年抑郁已成為繼腰痛、頭痛之后的全球第3大致殘病因，也是近30年來的主要致殘病因[1]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的預(yù)測(cè)，到2020 年抑郁或?qū)⑸仙秊榈? 大疾病，僅次于缺血性心臟病[2]。

費(fèi)立鵬等通過調(diào)查研究顯示，全國(guó)四省市的人群中，每月心境障礙的發(fā)病率為6.1%，其中抑郁占2.06%，治療率卻不足10%[3]。我國(guó)抑郁造成的疾病負(fù)擔(dān)每年至少為300億元，占精神類疾病的47%，由抑郁所致的傷殘占全部疾病負(fù)擔(dān)的6.2%，僅次于慢性阻塞性肺病[3]。因此，抑郁具有高發(fā)病率、高致殘率、低治療率的特點(diǎn)，這對(duì)患者的學(xué)習(xí)、生活和社會(huì)功能產(chǎn)生嚴(yán)重負(fù)面影響，并造成巨大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)臨床使用的抗抑郁藥雖然具有一定的療效，但各種副作用發(fā)生率為31%-60%，包括自殺、5-羥色胺綜合征、性功能障礙、代謝綜合征、心血管及消化道反應(yīng)、轉(zhuǎn)躁等，降低患者用藥的依從性[4]。使用中藥辨證論治聯(lián)合西藥治療可增強(qiáng)抗抑郁療效，并顯著減少抗抑郁西藥的副作用[5]，抗抑郁中藥的研發(fā)一直以來都在受到研究者的重視[6]。國(guó)家專利數(shù)據(jù)庫(kù)所申報(bào)的復(fù)方專利多在臨床中應(yīng)用廣泛且有確切療效，本研究對(duì)此進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，從而揭示復(fù)方治療抑郁的常用中藥性味歸經(jīng)、藥物組合及配伍規(guī)律，并運(yùn)用“以藥測(cè)證”法進(jìn)一步探討抑郁的病機(jī)、常見證型與治法，為臨床辨證處方及研發(fā)新方提供數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

登錄中國(guó)專利公布公告網(wǎng)站（http://epub.sipo.gov.cn），點(diǎn)擊進(jìn)入高級(jí)查詢界面，在“專業(yè)類型”中選擇“發(fā)明公布”與“發(fā)明授權(quán)”，在“文本-名稱”中填寫“抑郁and中藥”、“抑郁and草藥”，點(diǎn)擊“查詢”進(jìn)行專利檢索。檢索時(shí)間：數(shù)據(jù)庫(kù)自建庫(kù)以來至2018 年10 月01日。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

國(guó)家專利數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索出的與治療抑郁相關(guān)的中藥復(fù)方專利以及含中藥提取物專利；僅納入藥物組成為2味及2味以上的專利。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

排除主要病種非抑郁的專利；排除主要成分非中藥或中藥提取物的專利；排除中藥外治復(fù)方專利；排除飲品類、保健品類及食品類專利。

1.3 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化及數(shù)據(jù)錄入

參照2015年版《中華人民共和國(guó)藥典》[7]對(duì)中藥名稱進(jìn)行規(guī)范，并以此書為標(biāo)準(zhǔn)錄入中藥的性味和歸經(jīng)；參照《中藥學(xué)》[8]的分類標(biāo)準(zhǔn)錄入中藥功效。將中藥提取物轉(zhuǎn)換成相應(yīng)中藥，將組合名稱轉(zhuǎn)換為具體藥物組成，藥物組成相同者僅錄入1次，在主方上隨證加減的復(fù)方只保留主方。

1.4 構(gòu)建數(shù)據(jù)庫(kù)

共檢索到中藥復(fù)方專利388項(xiàng)，最終納入專利343項(xiàng)。進(jìn)行數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化后，將專利藥物組成錄入中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)軟件，構(gòu)建治療抑郁的中藥復(fù)方專利數(shù)據(jù)庫(kù)，雙人雙機(jī)獨(dú)立錄入，并進(jìn)行2 次數(shù)據(jù)審核，將相異率控制在5%以下。

1.5 數(shù)據(jù)分析

中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)軟件結(jié)合計(jì)算機(jī)和中醫(yī)藥兩類專業(yè)，采用apropri 算法以及復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類等方法，以規(guī)則分析為核心，根據(jù)支持度個(gè)數(shù)和置信度，確定用藥模式和用藥規(guī)則，同時(shí)將分析結(jié)果進(jìn)行可視化展示，進(jìn)一步分析其內(nèi)在關(guān)聯(lián)性。本研究所納入專利數(shù)量眾多，治則治法不盡相同，用藥復(fù)雜多樣，利用此軟件中的數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘分析，得出其中藥物的頻次統(tǒng)計(jì)、關(guān)聯(lián)規(guī)則、核心組合及新處方，通過表格及網(wǎng)絡(luò)圖的形式加以展示。

圖1 國(guó)家專利數(shù)據(jù)庫(kù)治療抑郁中藥復(fù)方專利公布情況

表1 治療抑郁中藥復(fù)方專利高頻單味藥（頻次≥35，頻率≥10.20%）

表2 治療抑郁中藥復(fù)方專利高頻藥歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

2 結(jié)果

2.1 專利公布情況

共納入治療抑郁中藥復(fù)方專利343 項(xiàng)，公布時(shí)間范圍為2003 年6 月-2018 年9 月，按年份統(tǒng)計(jì)專利數(shù)量分布情況，結(jié)果見圖1，其中近五年公布的專利數(shù)占74.05%，由此可見中藥治療抑郁成為近年研究熱點(diǎn)。

2.2 單味藥統(tǒng)計(jì)

343項(xiàng)專利中共涉及藥物685味，單項(xiàng)專利藥味數(shù)最多為45味，最少為2味，平均（12±2.769）味，其中高頻單味藥（頻次≥35）統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表1。

2.3 高頻藥歸經(jīng)及功效統(tǒng)計(jì)

對(duì)頻次≥35 的單味中藥（共計(jì)24 味）的歸經(jīng)、功效進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)，結(jié)果見表2、表3。

2.4 藥對(duì)統(tǒng)計(jì)

將支持度設(shè)定為46 個(gè)（13.41%）、置信度設(shè)為0.99，統(tǒng)計(jì)藥對(duì)使用頻次，結(jié)果見表4。

2.5 角藥統(tǒng)計(jì)

將支持度設(shè)定為30個(gè)（8.75%）、置信度設(shè)為0.99，統(tǒng)計(jì)角藥使用頻次，結(jié)果見表5。

表3 治療抑郁中藥復(fù)方專利高頻藥功效統(tǒng)計(jì)

表4 治療抑郁中藥復(fù)方專利高頻藥對(duì)（支持度≥13.41%、置信度= 0.99）

表5 治療抑郁中藥復(fù)方專利高頻角藥（支持度≥8.75%、置信度= 0.99）

表6 治療抑郁中藥復(fù)方專利3味藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則

表7 治療抑郁中藥復(fù)方專利4味藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則

圖2 治療抑郁中藥復(fù)方專利藥物關(guān)聯(lián)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)（支持度≥7.00%）

圖3 治療抑郁中藥復(fù)方專利核心藥物關(guān)聯(lián)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)（支持度≥15.16%）

2.6 關(guān)聯(lián)規(guī)則

將支持度設(shè)定為24（7.00%），置信度設(shè)為0.79，共得到19 條藥物配伍的關(guān)聯(lián)規(guī)則，其中3 味藥物規(guī)則7條，4 味藥物規(guī)則12 條，結(jié)果見表6、表7。將關(guān)聯(lián)規(guī)則通過復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖展示，結(jié)果見圖2。將支持度設(shè)定為52 個(gè)（15.16%）、置信度設(shè)為0.79，進(jìn)一步挖掘得到核心藥物關(guān)聯(lián)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖，結(jié)果見圖3。

2.7 核心藥物組合

設(shè)定相關(guān)度為8，懲罰度為5，結(jié)果為3，對(duì)343 項(xiàng)專利進(jìn)行聚類分析，得出64 組3 味藥物核心組合，在此基礎(chǔ)上運(yùn)行熵層次聚類算法，得到20組用于新處方聚類的核心組合，見表8，復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)見圖4。

2.8 新處方

運(yùn)用熵聚類方法進(jìn)一步組合，得到新處方10 首，見表9，復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)見圖5。

表8 治療抑郁中藥復(fù)方專利新處方聚類核心組合

表9 治療抑郁中藥復(fù)方專利熵層次聚類新處方

圖4 治療抑郁中藥復(fù)方專利新處方聚類核心組

圖5 治療抑郁中藥復(fù)方專利熵層次聚類新處方

3 討論

本研究共涉及藥物685 味，其中高頻次（頻次≥35）藥物共24 味，總計(jì)使用1647 次，占藥物使用總頻次（4102次）的40.15%，說明治療抑郁的復(fù)方專利用藥比較集中。高頻藥物中，歸經(jīng)以心經(jīng)為首，其次為肝、肺、脾經(jīng)；功效多為安神、活血、補(bǔ)氣、理氣類。通過頻次分析得出最常用的3味藥物為：柴胡、白芍、郁金。柴胡疏肝解郁、升舉陽(yáng)氣、疏散退熱，其有效成分柴胡皂苷可通過調(diào)節(jié)多種信號(hào)通路恢復(fù)神經(jīng)內(nèi)分泌的功能，從而發(fā)揮抗抑郁作用[9]；郁金行氣解郁、清心涼血、活血止痛，實(shí)驗(yàn)表明溫郁金水提液可調(diào)節(jié)海馬區(qū)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，從而改善動(dòng)物卒中后期抑郁行為[10]；白芍平抑肝陽(yáng)、養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、斂陰止汗、柔肝止痛，其成分白芍總苷能夠通過保護(hù)神經(jīng)元、減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)神經(jīng)因子及提高腦耐缺氧缺血能力起到治療神經(jīng)精神疾病的作用[11]。通過組方規(guī)律分析可知最高頻藥對(duì)為：柴胡-白芍。肝體陰而用陽(yáng)，柴胡輕清辛散、疏肝解郁，白芍酸寒收斂、柔肝養(yǎng)血，二者一散一收，補(bǔ)肝體而助肝用，現(xiàn)代藥理學(xué)研究亦表明，二者合用可增強(qiáng)疏肝解郁的功效，從而能促進(jìn)抗抑郁作用[12]。最高頻角藥為：當(dāng)歸-白芍-柴胡；置信度較高的關(guān)聯(lián)規(guī)則有“當(dāng)歸，白芍→柴胡”、“白芍，香附→柴胡”、“甘草，當(dāng)歸，茯苓→柴胡”、“白術(shù)，柴胡，茯苓→當(dāng)歸”。根據(jù)關(guān)聯(lián)規(guī)則復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖可得到17 味藥物：郁金、白芍、甘草、茯苓、酸棗仁、當(dāng)歸、遠(yuǎn)志、石菖蒲、白術(shù)、川芎、香附、丹參、合歡皮、梔子、半夏、枳殼；基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)進(jìn)一步得到6味核心藥物：柴胡、白芍、郁金、茯苓、當(dāng)歸、甘草。

基于中醫(yī)理論，人們普遍認(rèn)為抑郁癥狀可歸因于肝郁，疏肝類配方是治療抑郁的主要處方[13]。本文所納入的治療抑郁的中藥復(fù)方專利中，以“柴胡、白芍、郁金、茯苓、當(dāng)歸、甘草”為基礎(chǔ)以疏肝健脾養(yǎng)血，不難發(fā)現(xiàn)，核心藥物組成與“逍遙散”的主藥類似，逍遙散出自宋代《太平惠民和劑局方》，為中醫(yī)治療“肝郁脾虛證”之經(jīng)典方，運(yùn)用“以藥測(cè)證”法推斷得出，所納入復(fù)方專利的證型以“肝郁脾虛證”最為常見。有研究表明，逍遙散抗抑郁機(jī)制與神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素、下丘腦-垂體-腎上腺軸、氨基酸、脂質(zhì)和能量代謝以及炎癥因子等有關(guān)，多靶點(diǎn)調(diào)節(jié)體內(nèi)代謝平衡[14]。在17 味常用藥中還有酸棗仁、遠(yuǎn)志、石菖蒲、合歡皮養(yǎng)心安神，白術(shù)健脾益氣，香附、枳殼理氣寬中，丹參、川芎活血化瘀，半夏、陳皮燥濕化痰，梔子清熱瀉火，說明還有瘀熱痰火濕等兼證。這也反應(yīng)了抑郁的病機(jī)演變特點(diǎn)，即多由情志內(nèi)傷引起，始于肝失條達(dá)，疏泄失常，進(jìn)一步引起五臟氣血失調(diào)，形成濕、痰、火、瘀、食等病理產(chǎn)物，正如《證治匯補(bǔ)·郁癥》所云：“氣郁則生濕，濕郁則成熱，熱郁則成痰，痰郁則血不行，血郁則食不化”。

通過熵聚類提取出的新處方還有“大棗-枳實(shí)-百合-小麥”、“龍眼肉-生地黃-玉竹-靈芝-浮小麥-龍齒”、“半夏-竹茹-生姜-龍骨-桃仁”等，這些新處方的藥物組成類似甘草小麥大棗湯、歸脾湯、溫膽湯等臨床廣泛用于抑郁治療的經(jīng)典處方，這類復(fù)方的抗抑郁作用在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究方面亦得到證實(shí)[15-17]。

本研究基于國(guó)家專利數(shù)據(jù)庫(kù)，借助中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)軟件，得出近15 年治療抑郁的復(fù)方專利用藥規(guī)律，仍有以下不足之處：①部分專利中未標(biāo)明用藥劑量（僅標(biāo)明份數(shù)），故本研究未對(duì)其進(jìn)行分析；②大多專利并未明確標(biāo)注證候分型，通過“以藥測(cè)證”法僅可推斷出最常見證型，對(duì)于其他證型的分析仍有欠缺；③抑郁治療的臨床分為緊急治療期、持續(xù)期和保持期3 個(gè)階段[18]，專利中沒有加以區(qū)分；④針對(duì)不同年齡段的抑郁人群，臨床治療方法也不盡相同，其用藥規(guī)律仍待發(fā)掘。此外，應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則和聚類分析所得出的藥物組合、新方處還需進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證，后期研究需進(jìn)一步結(jié)合相關(guān)藥理及臨床文獻(xiàn)、名老中醫(yī)辨證論治臨床經(jīng)驗(yàn)，進(jìn)行更為全面具體的研究。本研究結(jié)果提示，臨床可參考現(xiàn)有的中藥復(fù)方專利用藥規(guī)律，對(duì)配伍處方加以優(yōu)選，為研發(fā)治療抑郁的高效中藥新方奠定前期基礎(chǔ)。