腸道菌群與腎臟病的研究進(jìn)展＊

馮 喆，雷根平

（1. 陜西中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 咸陽(yáng) 712046；2. 陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 咸陽(yáng) 712000）

1 腸道菌群概況

1.1 腸道菌群的概念

在人類一生中，有超過100 萬億種細(xì)菌定植在我們體內(nèi)，是構(gòu)成身體細(xì)胞的10 倍，約占體重的1.5-2 kg[1]，這些細(xì)菌構(gòu)成微生態(tài)系統(tǒng)。大規(guī)模研究表明，身體每個(gè)部位，如口咽部、皮膚、陰道和消化道等均有與宿主存在共生關(guān)系的微生物群[2]。其中，消化道微生物群的濃度從胃到結(jié)腸逐漸升高，達(dá)到最高豐度和多樣性。人體腸道，尤其是大腸，被數(shù)以萬億計(jì)的微生物所占據(jù)，有1 000 多種不同的種類，它們絕大部分是正常腸道中的寄居菌，少量為外來侵入菌，這些菌屬細(xì)菌、真菌或古細(xì)菌，統(tǒng)稱為腸道菌群[3]。已知人體腸道最初是無菌的，多種微生物的定植從出生時(shí)始于母親的陰道和糞便菌群，以及生命最初幾天遇到的其他環(huán)境微生物[4]。

1.2 腸道菌群的功能

寄居在腸道中的大量菌群構(gòu)成一個(gè)動(dòng)態(tài)和共生的生態(tài)系統(tǒng)，在正常情況下，它們與宿主處于健康狀態(tài)，相互作用、相互依存、相互制約。除在食物消化中的作用外，腸道菌群還起到刺激免疫系統(tǒng)、維持腸上皮內(nèi)穩(wěn)態(tài)、合成維生素B 和K、增強(qiáng)胃腸道運(yùn)動(dòng)和功能、通過產(chǎn)生定殖抗性、植物源性化合物的代謝以及短鏈脂肪酸（Short-chain fatty acids,SCFA）和多胺的產(chǎn)生來抑制病原體[5]。

1.3 調(diào)節(jié)腸道菌群的因素

人類菌群的獲得始于出生，隨著時(shí)間的推移，經(jīng)歷了動(dòng)態(tài)的適應(yīng)性變化,而影響腸道菌群的因素除微生物本身相互作用外，宿主及飲食等其他因素也不可忽視。

飲食對(duì)腸道菌群有顯著影響。Muegge[6]等人研究了33 種哺乳動(dòng)物和人類的18 種腸道菌落特征，并注意到宿主飲食對(duì)腸道菌群有明顯的分離作用。當(dāng)將歐洲兒童的糞便菌群與非洲鄉(xiāng)村高纖維飲食兒童的糞便菌群進(jìn)行比較時(shí)，很明顯非洲兒童表現(xiàn)出擬桿菌的顯著富集和硬桿菌的消耗[7]。此外，存在于非洲兒童中的細(xì)菌表達(dá)與纖維素和木聚糖水解相關(guān)的基因。研究結(jié)果表明，這些細(xì)菌與非洲人富含多糖的飲食習(xí)慣共同進(jìn)化，使得他們能夠最大限度地從纖維中攝取能量。

抗生素對(duì)腸道菌群有深遠(yuǎn)影響?？股夭粌H作用于致病菌，亦影響正常菌群，使其發(fā)生量變。如雙歧桿菌及乳酸桿菌等有益菌的減少，艱難梭菌及白色粘球菌等致病菌的增多。Dethlefsen[8]等人發(fā)現(xiàn)廣譜藥物環(huán)丙沙星治療會(huì)導(dǎo)致菌群的多樣性和豐富性顯著快速喪失，最早在藥物開始后3-4 d，群落組成發(fā)生變化，停用抗生素1 周后，菌群落開始恢復(fù)初始狀態(tài)，但恢復(fù)往往不完全。O’Sullivan[9]等人研究表明,在抗生素治療后的菌群中檢測(cè)出有9 個(gè)菌屬細(xì)菌數(shù)量減少,其中有益菌雙歧桿菌數(shù)量明顯下降。Buffie[10]等人報(bào)告使用抗生素治療的小鼠腸道菌群組成發(fā)生改變，如梭狀芽孢桿菌增加并引發(fā)炎癥。

腸道菌群的組成也受宿主遺傳和免疫狀態(tài)的影響[11]。迄今為止，已知影響腸道菌群組成的人類基因大多屬于免疫系統(tǒng)，其中一些基因在新陳代謝中亦發(fā)揮作用[12]。作為Toll 樣受體和核因子-κB 信號(hào)通路組成部分的幾種基因的遺傳變異，已被證實(shí)在腸道菌群的組成中起一定作用。例如，小鼠中Toll 樣受體5 表達(dá)的缺失會(huì)導(dǎo)致代謝綜合征的發(fā)展和盲腸菌群的改變[13]。另一個(gè)調(diào)節(jié)先天免疫的基因MEFV，其編碼一種稱為pyrin的蛋白質(zhì)（先天免疫的調(diào)控因子），該蛋白能夠下調(diào)炎癥反應(yīng)。MEFV 基因的變異會(huì)導(dǎo)致一種稱為家族性地中海熱（FMF）的遺傳性自身炎癥性疾病，同時(shí)可影響腸道菌群。在FMF 患者中，菌群結(jié)構(gòu)明顯改變，數(shù)量減少，多樣性降低，以擬桿菌、硬桿菌和變形桿菌落數(shù)量發(fā)生顯著變化[14]。

2 腸道菌群與腎臟疾病的關(guān)系

腸道微生物、宿主與外界環(huán)境之間在正常條件下處于相對(duì)平衡狀態(tài)，當(dāng)腸道微生物失調(diào)，即某些菌群的結(jié)構(gòu)、分布和數(shù)量發(fā)生改變，且這種改變超出機(jī)體自身的調(diào)節(jié)能力，生態(tài)系中會(huì)出現(xiàn)不平衡狀態(tài)，進(jìn)而引起腸道甚至多種全身系統(tǒng)疾病，如腸易激綜合征、炎癥性腸病、糖尿病、心血管疾病、腎臟疾病、肥胖及其他疾病等。腎臟作為人體重要器官，與腸道之間關(guān)系密切且相互影響，這種相互作用關(guān)系構(gòu)成“腸-腎軸”。包括腸道與腎臟任意一方發(fā)生變化，都會(huì)通過物質(zhì)能量代謝、免疫炎癥、腸道菌群等方面影響到另一方甚至產(chǎn)生不良后果，并可互為因果[15]。而中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腸道菌群失調(diào)就臟腑而言，主要涉及脾胃，脾腎相關(guān)，脾病及腎，腎病及脾，終致脾腎兩虛。

2.1 慢性腎臟病與腸道菌群

慢性腎臟?。–hronic kidney disease,CKD）是一種多因素疾病，主要與腎功隨時(shí)間逐漸喪失有關(guān)，表現(xiàn)為進(jìn)行性腎小球、腎小管損傷。根據(jù)一項(xiàng)包含近700萬名成人患者的大規(guī)模系統(tǒng)回顧和Meta分析，全球范圍內(nèi)的患病率約為13%[16]。CKD的一個(gè)關(guān)鍵問題是尿毒癥毒素的積聚，這些毒素來源于飲食、蛋白質(zhì)代謝和腸道菌群的代謝作用，目前研究最深入的毒素是對(duì)甲酚硫酸鹽（P-cresol sulfate, PCS）和吲哚硫酸鹽（Indole sulfate, IS）[17]。結(jié)腸的主要作用是吸收鹽和水，并提供有序處理消化廢物的機(jī)制。此外，結(jié)腸負(fù)責(zé)從沒有被上消化道消化的碳水化合物和蛋白質(zhì)中回收能量和可能的氮，這是通過厭氧菌的代謝來實(shí)現(xiàn)的，這一過程稱為發(fā)酵[18]。腸道菌群發(fā)酵酪氨酸和色氨酸，分別產(chǎn)生對(duì)甲酚和吲哚，二者在肝臟中進(jìn)一步代謝為PCS和IS。這些生物學(xué)活性分子是抗透析的蛋白結(jié)合性尿毒癥毒素，可誘導(dǎo)促炎反應(yīng)。若腸道功能失調(diào)和炎癥相繼發(fā)生并維持，便可觸發(fā)慢性腎病及終末期腎臟疾病，從而導(dǎo)致這些毒素全身擴(kuò)散，增加腎臟負(fù)載。可見腸道菌群對(duì)CKD 的發(fā)生與發(fā)展不可或缺。

值得注意的是，腸道菌群與慢性腎病之間的作用不是單向的。在健康個(gè)體中，根據(jù)特定細(xì)菌的豐度將腸道菌群劃分為不同腸型，分別以擬桿菌屬，普雷沃菌屬和瘤胃球菌屬為主導(dǎo)[19]，宿主為這些菌群提供營(yíng)養(yǎng)及相應(yīng)的生存環(huán)境，使其保持相對(duì)穩(wěn)定狀態(tài)。而在慢性腎病患者中，宿主環(huán)境發(fā)生改變，腸道菌群及黏膜的結(jié)構(gòu)與功能亦隨之發(fā)生顯著變化（失調(diào)）。如乳桿菌科和普雷沃菌科（均被認(rèn)為是正常的結(jié)腸微生物群）的數(shù)量較低，腸桿菌科和腸球菌科（通常以較低的比例存在）的數(shù)量則增加了100 倍[20]。CKD 患者腸道菌群的改變與以下幾個(gè)方面有關(guān)：①細(xì)胞內(nèi)外液體中尿素濃度升高，導(dǎo)致其大量通過被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入胃腸道，腸道菌群的脲酶水解腸尿素產(chǎn)生氨，使腸腔內(nèi)PH值改變并引起尿毒癥性小腸結(jié)腸炎[21,22]，腸內(nèi)菌群的種類與數(shù)量也隨之改變；②尿酸和草酸通常由腎小球?yàn)V過和腎小管重吸收分泌過程的復(fù)雜作用排泄到尿中。而在晚期腎衰竭中，結(jié)腸取代腎臟作為主要排泄部位，大量的尿酸和草酸通過豐富的腸壁血管分泌至腸腔內(nèi)，呈高水平狀態(tài)，進(jìn)而改變腸道菌群結(jié)構(gòu)、數(shù)量，使產(chǎn)生SCFA 的菌群減少，分泌脲酶的菌群增多[23-25]；③飲食對(duì)腸道菌群有重要影響。嚴(yán)格限制富含鉀和草酸鹽的飲食旨在防止高鉀血癥和晚期CKD患者的草酸鹽超載。而含有此類物質(zhì)的水果、蔬菜等高纖維食物是腸道微生物的主要營(yíng)養(yǎng)來源。因此，這些飲食限制使腸道菌群受到影響[26]；④晚期CKD 患者每次飯后服用大量磷結(jié)合劑（醋酸鈣、碳酸鈣、氫氧化鋁和陰離子交換樹脂），通過限制磷鹽的吸收來控制高磷血癥。長(zhǎng)期服用這些制劑可以改變腸腔內(nèi)環(huán)境，影響腸內(nèi)菌群；⑤使用抗生素治療血管通路和其他感染，并同時(shí)服用鐵劑是另一個(gè)眾所周知的因素，也會(huì)對(duì)患者腸道菌群的結(jié)構(gòu)產(chǎn)生影響。凡此種種，均極大改變腸道的生物化學(xué)和生物物理環(huán)境，使菌群遭受嚴(yán)重影響?？傊?，CKD 患者腸道菌群失調(diào)可引起腸黏膜屏障的功能受損、具有腎保護(hù)作用的物質(zhì)如SCFA 的合成減少、毒素分子如細(xì)胞脂多糖內(nèi)毒素（LPS）水平增加，從而又加速CKD進(jìn)展。

2.2 IgA腎病與腸道菌群

IgA 腎?。↖gA nephropathy,IgAN）是最常見的原發(fā)性慢性腎小球疾病，該病主要以腎小球系膜IgA1沉積及局部炎癥、系膜增生、腎小球纖維化和最后腎功能喪失為主要特征。由于免疫球蛋白A（IgA）廣泛存在于腸粘膜免疫系統(tǒng)中，因此可推測(cè)，腸道菌群的失調(diào)在IgAN 的發(fā)病機(jī)制中起重要作用[25]。Mahmoodpoor[27]等人提出慢性細(xì)菌感染和腸道菌群失調(diào)會(huì)促使上皮細(xì)胞分泌B 細(xì)胞激活因子（BAFF）和增殖誘導(dǎo)配體（April），加速IgA 的過量產(chǎn)生也證實(shí)了這一推測(cè)。Piccolo[28,29]等人研究了IgAN 患者和健康對(duì)照組的腸道菌群及代謝物組成的差異，發(fā)現(xiàn)在進(jìn)展性和非進(jìn)展性IgAN 患者之間，腸道菌群和尿代謝物（包括游離氨基酸和有機(jī)揮發(fā)性代謝物）發(fā)生了顯著變化，其中雙歧桿菌數(shù)量減少，鏈球菌水平升高。據(jù)推測(cè)，升高的血清游離氨基酸有助于IgAN病理學(xué)，其可能與胃腸道蛋白質(zhì)的吸收降低相關(guān)，并可增強(qiáng)微生物蛋白水解，改變微生物群，促使糞便對(duì)甲酚水平升高[30]。作為IgAN中腸-腎連接的進(jìn)一步證據(jù)，有跡象表明免疫耐受的缺陷可能導(dǎo)致微生物群對(duì)腸道屏障改變的異常反應(yīng)，包括增加的飲食抗原和吸收的細(xì)菌毒素，引發(fā)粘膜相關(guān)的淋巴組織激活和亞臨床腸道炎癥，合成異常糖基化的聚合IgA1 然后進(jìn)入循環(huán)并最終形成腎臟沉積物[31]。

2.3 AKI與腸道菌群

最近有研究表明腸道菌群可以調(diào)節(jié)AKI。一種可能的機(jī)制是SCFA 對(duì)模型中缺血-再灌注損傷的腎保護(hù)作用，具有抗炎特性的SCFA由腸道菌群產(chǎn)生[32]。使用三種主要SCFA（醋酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽）治療可改善由損傷引起的腎功能障礙，并與受損腎臟中活性氧、炎癥、浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞和凋亡細(xì)胞水平的降低、腎上皮細(xì)胞增殖增加及DNA 甲基化狀態(tài)的調(diào)節(jié)有關(guān)。另一個(gè)可能機(jī)制與“衛(wèi)生假說”有關(guān)，Jang[33]等人發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，無菌動(dòng)物在缺血誘導(dǎo)的AKI 下有更嚴(yán)重的腎損傷和炎癥。

2.4 腎結(jié)石與腸道菌群

腎結(jié)石是一種可由遺傳因素和不同環(huán)境因素引起的復(fù)雜性疾病。腎結(jié)石是由鈣、磷酸鹽和其他食物成分在腎臟中形成的小沉積物。高尿酸血癥是腎結(jié)石出現(xiàn)的主要危險(xiǎn)因素，因?yàn)?5%的腎結(jié)石含有草酸鈣[34]。草酸是氨基酸代謝的最終產(chǎn)物，可改變腸道菌群的結(jié)構(gòu)和組成。草酸鹽通過腎小球?yàn)V過和腎小管分泌排泄。在腎臟中，草酸鹽可與鈣結(jié)合并形成草酸鈣晶體，導(dǎo)致腎損傷和炎癥，而炎癥反應(yīng)是腎結(jié)石發(fā)展的重要調(diào)節(jié)器[34,35]。人體主要靠腸道菌群維持草酸在體內(nèi)的平衡,因此，產(chǎn)甲酸草酸桿菌在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域引起了人們的廣泛關(guān)注。產(chǎn)甲酸草酸桿菌是腸道內(nèi)的一種革蘭氏陰性草酸鹽降解菌，通過草酸的穩(wěn)態(tài)顯示出健康益處[36]。有研究顯示，復(fù)發(fā)性腎結(jié)石與用產(chǎn)甲酸草酸桿菌進(jìn)行腸道定植間呈負(fù)相關(guān)，由產(chǎn)甲酸草酸桿菌定植人腸道,結(jié)石復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)降低70%。Siener[37]等人指出，通過增加腸道草酸降解，產(chǎn)甲酸草酸桿菌降低了腸道內(nèi)可吸收的草酸濃度。因此，它可減少尿液中草酸的排泄，防止草酸鈣腎結(jié)石的形成。Stern[38]等人表明，與對(duì)照組相比，腎結(jié)石前患者具有獨(dú)特的腸道菌群。通過下一代測(cè)序，他們觀察到擬桿菌在腎結(jié)石形成者中更為豐富，而在對(duì)照組中，普雷沃氏菌更為豐富。

3 治療措施

3.1 常規(guī)方法

腎臟移植是終末期腎病患者最佳治療方式。盡管成功的腎移植可全面恢復(fù)腎臟功能，且沒有哪種透析治療能達(dá)到一個(gè)功能良好的移植腎臟所具備的溶質(zhì)清除效率，但供體的可獲得性及受者術(shù)后效果等諸多環(huán)節(jié)都嚴(yán)重影響存活率。血液透析是目前最常用的血液凈化療法之一。其利用半透膜原理，清除血液內(nèi)的代謝廢物，維持電解質(zhì)和酸堿平衡，同時(shí)清除過多液體，使透析患者機(jī)體內(nèi)環(huán)境接近正常，從而達(dá)到治療目的。但血液透析需反復(fù)穿刺，殘腎功能丟失較快，病毒感染機(jī)會(huì)較多。腹膜透析類似于血透，但其利用患者自身腹膜為半透膜的特性進(jìn)行交換。盡管隨著技術(shù)的改進(jìn)，腹膜炎等并發(fā)癥的發(fā)生率大大降低，然腹膜透析的溶質(zhì)清除率低，蛋白持續(xù)丟失可致營(yíng)養(yǎng)不良。可見常規(guī)治療方法弊端較多，需探索重建二者共生關(guān)系更有效的方法。

3.2 中醫(yī)療法

現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)家認(rèn)為慢性腎臟病的虛實(shí)病機(jī)存在于病情發(fā)展的全過程，在不同階段，側(cè)重點(diǎn)各有不同。雷根平[39]教授提出，應(yīng)清楚疾病不同階段正虛與邪實(shí)的具體特點(diǎn)，方能對(duì)癥下藥，解決實(shí)際問題。慢性腎臟病結(jié)合疾病分期論治大致有如下規(guī)律：疾病早期（CKD1-2 期）以腎虛為主，當(dāng)以補(bǔ)腎固腎為主；疾病中期（CKD3-4 期）脾腎兩虛，法當(dāng)健脾益腎；疾病后期（CKD5期）以脾虛濁毒內(nèi)盛為主，法當(dāng)健脾泄?jié)醄40]。

3.2.1 補(bǔ)脾益腎法

《素問·六節(jié)臟象論篇》曰：“腎，主蟄，封藏之本，精之處也……脾者，倉(cāng)廩之本，營(yíng)之居也。”《素問·上古天真論》載：“腎者主水，受五臟六腑之精而藏之?！痹谏砩?，腎為先天之本，主藏精，得脾胃運(yùn)化之水谷精微的滋養(yǎng)才能充沛，脾為后天之本，主運(yùn)化水谷精微，賴腎陽(yáng)之氣溫煦以推動(dòng)氣血化生，二臟互生互助。在病理上，腎陽(yáng)虧虛則不能溫煦脾陽(yáng)，或腎主水失常，水濕泛濫，損傷脾土；脾虛失運(yùn)，無力化生水谷精微以滋養(yǎng)腎臟，無力運(yùn)化水濕則水濕內(nèi)停，影響腎主水的功能[41]。故治療腎臟病，不僅要補(bǔ)腎，還要兼顧補(bǔ)脾，以后天養(yǎng)先天，令脾胃健運(yùn)，氣機(jī)升降有序，水液通調(diào)。如《景岳全書·脾胃》云：“然脾為土臟，灌溉四旁，是以五臟中皆有脾氣，然脾胃中亦皆有五臟之氣。此其互為相使，有可分而不可分者在焉。故善治脾者，能調(diào)五臟，即所以治脾胃也；能治脾胃，而使食進(jìn)胃強(qiáng)，即所以安五臟也?！币虼诵纬蒀KD3-4 期的重要治療原則—補(bǔ)脾益腎。大量研究表明諸多補(bǔ)脾類方藥可增加益生菌（乳酸菌，雙歧桿菌）數(shù)量，減少致病菌（大腸桿菌）數(shù)量，使腸道菌群得到調(diào)整[42-43]。現(xiàn)代醫(yī)家聶麗芳、張雪梅、黃春林[44-46]等教授重視脾胃，從脾治腎，取得良好的臨床效果。

3.2.2 通腑泄?jié)岱?/p>

慢性腎臟病的中醫(yī)病機(jī)錯(cuò)綜復(fù)雜，至中后期以“濁毒內(nèi)蘊(yùn)”為關(guān)鍵?！督饏T要略·水氣病》指出：“夫水病人，目下有臥蠶，面目鮮澤，脈伏，其人消渴，病水腹大，小便不利，其脈沉絕者，有水，可下之。”《素問·湯泉醪醴論》曰：“開鬼門，潔凈府，去菀陳莝?！币韵路ㄖ委熕[病人。黃春林[46]教授主張應(yīng)用通腑降濁法來祛邪扶正，其在補(bǔ)脾固腎的基礎(chǔ)上，探索了大黃復(fù)方制劑灌腸來緩下濁毒，恢復(fù)脾胃氣機(jī)升降，起到“祛邪扶正、降濁保腎”的作用，從而治療CKD 5 期。戴銘卉[47]等人以通腑泄?jié)岱剑ㄉ簏S、生槐花、六月雪、蒲公英、生牡蠣、附子）干預(yù)CKD 模型大鼠，結(jié)果顯示給藥組大鼠大腸桿菌減少，雙歧桿菌增加，血清肌酐、尿素氮、IS含量降低，得出結(jié)論通腑泄?jié)岱侥軌蛘{(diào)節(jié)CKD 大鼠腸道菌群，降低毒素水平，延緩腎臟損傷。羅學(xué)文[48]通過觀察比較健脾益腎與通腑泄?jié)岱▽?duì)CKD5期患者代謝性毒性IS 和腸道菌群的研究發(fā)現(xiàn)：通腑泄?jié)岱赡軐?duì)CKD 患者IS 排泄的增加、內(nèi)毒素吸收的減少、腸道菌群的調(diào)節(jié)及腸道屏障保護(hù)有關(guān)。

3.3 現(xiàn)代治法

3.3.1 微生態(tài)制劑

微生態(tài)制劑有3種：益生菌、益生元和合生元。

益生菌：益生菌是通過食物或補(bǔ)充劑攝取的可促進(jìn)宿主健康的活性微生物，主要是由活菌構(gòu)成，如乳酸桿菌、腸球菌和雙歧桿菌，它們可調(diào)節(jié)腸道菌群，影響炎癥狀態(tài)，削弱致病菌的致病力，協(xié)助體內(nèi)新陳代謝，從而促進(jìn)尿毒癥毒素的排泄。Wang[49]等人在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，腹透患者進(jìn)行6 個(gè)月的益生菌治療后，這些患者的促炎細(xì)胞因子和內(nèi)毒素降低，并保留了殘腎功能，同時(shí)增加了抗炎細(xì)胞因子IL-10。Ranganathan[50]等人對(duì)3-4 期CKD 患者的隨訪研究顯示，口服益生菌組合（嗜酸乳桿菌KB31，長(zhǎng)雙歧桿菌KB35和嗜熱鏈球菌KB27）后血清尿素水平顯著降低，生活質(zhì)量也有所改善。此外，Yacoub[51]等人分析了全國(guó)健康和營(yíng)養(yǎng)調(diào)查（NHANES）的數(shù)據(jù)，檢驗(yàn)益生菌與腎臟參數(shù)的關(guān)系，頻繁使用益生菌與降低蛋白尿腎病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

益生元：益生元是不可消化的碳水化合物，可選擇性的刺激腸道內(nèi)某些細(xì)菌的生長(zhǎng)或提高細(xì)菌活性從而促進(jìn)宿主的健康。菊粉、低聚果糖、寡聚半乳糖、乳果糖、低聚木糖等是已知的益生元。益生元雖不能被機(jī)體消化，但可被腸道有益菌發(fā)酵利用，進(jìn)而促進(jìn)腸道有益細(xì)菌，如雙歧桿菌、乳酸桿菌的生長(zhǎng)，平衡腸道菌群。Meijers[52]等人隨訪HD 患者1 月，發(fā)現(xiàn)攝入富含低聚果糖的菊粉后，血清IS 水平及其產(chǎn)生率顯著下降。在另一項(xiàng)研究中，Sirich[53]等人證實(shí)益生元治療患者血清游離PCS減少，尿素氮也在下降。

合生元：合生元是將益生菌和益生元以協(xié)同作用的形式組合在一起的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑。Rossi[54]等人在一項(xiàng)研究中評(píng)估了合生元治療對(duì)透析前CKD 患者腸道菌群和血清中IS 及PCS 濃度的影響，發(fā)現(xiàn)IS 水平降低，PCS 水平無顯著變化，并有利的改變了腸道菌群，尤其是雙歧桿菌的富集與瘤胃球菌的消耗。

3.3.2 吸附療法

AST-120 是一種口服吸附劑，由直徑0.2-0.4 mm的多孔碳顆粒組成，不溶于水和常見的有機(jī)溶劑，可在大腸內(nèi)吸附腸道菌群生成的尿毒素前體物質(zhì)。在動(dòng)物模型中AST-120 有效減少血清PCS 和IS 水平，改善腎間質(zhì)纖維化和內(nèi)皮功能障礙[55]。Kikuchi[56]等人予以CKD 大鼠AST-120 治療后，與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組大鼠蛋白結(jié)合毒素的水平明顯降低，且腸道微生物組成亦發(fā)生變化，梭菌和類桿菌顯著減少。在CKD 患者中，AST-120 治療可延緩?fù)肝鲩_始時(shí)間，減緩GFR 的下降和血清肌酐的增加[57]。然而，一項(xiàng)針對(duì)2035 名中重度慢性腎病患者進(jìn)行的臨床試驗(yàn)顯示，在患者的標(biāo)準(zhǔn)治療中加入AST-120 并沒有顯示出明顯好處[58]，研究未能達(dá)到預(yù)期，但這依然是未來治療腎臟病的研究方向之一。

3.3.3 糞菌移植

糞便菌群移植（FMT）的基本原理是將正常的菌群從健康的供體轉(zhuǎn)接到菌群失調(diào)的受體腸道內(nèi)。其是在結(jié)腸鏡檢查、結(jié)腸鏡管、灌腸或口服膠囊的幫助下，將分離的糞便制劑轉(zhuǎn)移給受體患者。早在東晉時(shí)期，葛洪在醫(yī)書《肘后救卒方》中描述了患者口服其他健康人的糞便懸浮液治療食物中毒和嚴(yán)重腹瀉，將患者救回，這是歷史上首次記載菌群移植。李時(shí)珍隨后也在《本草綱目》記載了用發(fā)酵的糞便、新鮮的糞便懸浮液、干燥的糞便，或者是嬰兒糞便有效的治療腹瀉、腹痛、嘔吐和便秘。隨著最近十幾年微生物學(xué)的研究發(fā)展，人們對(duì)FMT 的認(rèn)識(shí)逐漸深入。我國(guó)張發(fā)明[59]教授于2012 年首次應(yīng)用現(xiàn)代糞便菌群移植治療難治性克羅恩病合并腸瘺，取得了良好的效果，隨后作為一種特殊器官移植的FMT 逐漸得到推廣和重視。FMT 策略已成功應(yīng)用于治療艱難梭菌引起的感染，尤其是那些對(duì)抗生素治療沒有反應(yīng)的患者，其目的是修復(fù)被破壞的菌群[60]。同樣，接受免疫抑制藥物治療的患者，如腎移植患者，有更高的細(xì)菌定植風(fēng)險(xiǎn)，引起腹瀉，Gu[61]等人曾嘗試用FMT 治療腎移植后難治性腹瀉。但目前還沒有大規(guī)模的研究來檢驗(yàn)FMT 對(duì)慢性腎病患者腸道菌群恢復(fù)的影響，只有一個(gè)案例表明，在終末期腎病患者中成功根除了致病細(xì)菌[62]。FMT是一個(gè)古老的方法，但隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，又得到新生，使用該方法治療慢性腎臟病和腸道菌群失調(diào)還需要進(jìn)一步的探索和實(shí)踐。

4 小結(jié)與展望

越來越多的證據(jù)表明，在各種腎臟疾病患者中，宿主和腸道菌群之間存在雙向關(guān)系，腸道菌群與腎臟疾病的相互作用導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)與腎臟損傷?，F(xiàn)在迫切需要更多的研究來進(jìn)一步探索腎臟疾病腸道菌群的特征，以探究不同腎臟疾病與腸道菌群之間的關(guān)系。近年來，腸-腎軸的研究為治療炎癥、腎損傷和尿毒癥開辟了新的治療途徑，以預(yù)防慢性腎病患者的不良后果，多種有希望的干預(yù)措施用于逆轉(zhuǎn)腸道菌群失調(diào)并減緩腎臟疾病的進(jìn)展。常規(guī)的治療方法已遇到瓶頸，而中醫(yī)藥、微生態(tài)制劑、口服吸附劑、糞菌移植的應(yīng)用為CKD 治療開辟了新途徑，但這些治療措施仍需在大型實(shí)驗(yàn)中進(jìn)一步檢驗(yàn)，才能成為腎病患者的主要治療方法。在未來幾年，仍需深入的研究，以發(fā)現(xiàn)這一領(lǐng)域的有趣潛力。