合成阿苯達唑的研究進展

鄭愛華， 黃金占， 陳祖國

（連云港市亞暉醫(yī)藥化工有限公司，江蘇 灌南 222500）

阿苯達唑（Albendazole）又名丙硫咪唑，化學名為5-丙硫基-1-氫-苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，是一種高效的廣譜驅蟲藥，系苯并咪唑類藥中驅蟲效果最好的一種。該藥最早于1977年由美國Smith Kline公司研制成功并上市。目前該藥廣泛用于臨床治療各種蠕蟲感染性疾病，并可顯著抑制蟲卵發(fā)育，在體內無積蓄作用。研究表明，該藥還對動物的各類型的囊蟲也具有較強的殺蟲作用。現已作為基本的獸藥品種廣泛用于家畜的驅蟲。一些發(fā)達國家和地區(qū)不僅將其用作被動治療，而且還用來對草原、牧場實施噴撒，從而從根本上消滅了寄生蟲病源[1]。隨著該藥的用途逐漸擴大，市場對其需求也日益增長。

有關阿苯達唑合成方法的文獻報道較多[2-3]，也有相關的綜述，但時間均較早。近些年也有一些新的合成路線的提出，同時也有對老工藝、老路線不同程度的改進?，F對其進行梳理。阿苯達唑的合成路線主要可分為兩種：（1）以苯環(huán)的不同取代物為原料的合成路線，通過在苯環(huán)上引入丙硫基，以及環(huán)合形成阿苯達唑；（2）以廉價易得的多菌靈（Carbendazole）為原料，利用多菌靈本身的咪唑環(huán)，從而省去了環(huán)合的步驟，僅需在5位引入丙硫基從而合成阿苯達唑。本文分別對不同的合成路線進行了綜述。

1 以苯環(huán)的取代物為原料的合成路線

以苯環(huán)取代物為原料合成阿苯達唑根據苯環(huán)的取代物的不同，主要可分為三種：（1）以鄰硝基苯胺為原料的合成路線；（2）以鄰苯二胺為原料的合成路線；（3）以間二氯苯為原料的合成路線。

1.1 以鄰硝基苯胺為原料的合成路線

以鄰硝基苯胺為原料合成阿苯達唑的工藝路線最早由Thomas J Walter等[4]人于1979年提出，其合成路線圖如下。

整個合成過程可分為四個步驟：硫氰化、硫醚化、還原、環(huán)合。其具體合成過程如下：以鄰硝基苯胺（1）為原料與硫氰酸鹽在低級醇中加入氯或者溴生成 2-硝基-4-硫氰基苯胺（2），（2）與溴代正丙烷和正丙醇在氰化鈉水溶液中，以甲基三丁基氯化銨或四丁基溴化銨為相轉移催化劑生成 2-硝基-4-丙硫基苯胺（3），（3）經硫化鈉還原制成4-丙硫基鄰苯二胺（4），最后（4）通過氰胺基甲酸甲酯環(huán)合制得阿苯達唑（5）。該合成路線的總收率為58%。

圖1 以鄰硝基苯胺為原料合成阿苯達唑

黃之濤[5]等人對（3）的合成過程中的相轉移催化劑進行了改進。采用自制的芐基三乙基氯化銨為相轉移催化劑，苛性堿水溶液為介質，將總收率提高至63%～65%。

高宏武[6]等人對（5）的合成過程中環(huán)合劑進行了改進。分別比較了三種不同環(huán)合劑的特點，氰胺基甲酸甲酯作為環(huán)合劑在使用過程中閉環(huán)條件不易掌握且收率與質量不穩(wěn)定。N-（甲氧羰基）氨基甲亞胺酸甲酯作為閉環(huán)劑使用是在合成的阿苯達唑中容易檢測到雜質。S-甲基-N，N-二（甲氧羰基）異硫脲為閉環(huán)劑在合成的產品中未檢測到雜質。

劉祥宜[7]等人在合成（3）過程中用聚乙二醇類相轉移催化劑，縮短了反應時間，在（4）合成過程中用水合肼進行還原替代了硫化鈉還原，從而解決了原工藝大量廢水的問題。在（5）的合成過程中使用O-甲基異脲甲酸甲酯為環(huán)合劑。避免了氰胺基甲酸甲酯作為環(huán)合劑會產生大量廢酸的問題。

以鄰硝基苯胺為原料合成阿苯達唑的路線，由于其成熟、穩(wěn)定、成本低，目前是國內外普遍采用的生產工藝，該條合成路線的改進主要圍繞（3）→（4）還原過程。其中目前最普遍的是用硫化鈉或氫氧化鈉替代劇毒品氰化鈉，但硫化鈉的使用又增加了廢水的排放，筆者對硫化鈉還原后進行分層，從廢水中回收副產品硫代硫酸鈉，從而降低了生產成本，同時解決了廢水問題。有的也用水合肼進行還原，但是肼的易燃易爆使得工業(yè)化生產受到一定的限制。在還原過程中，D.Prajapati[8]等人在甲醇溶液中加熱至50℃用硫酸銨/鎂（鋁）催化還原，還原的收率為90%左右。馮潤良[9]也證實了在加熱條件下用鎳鋁合金和氯化銨水溶液進行還原，同樣取得了較好的結果，還原度的收率平均在92%左右。

1.2 以鄰苯二胺為原料的合成路線

以鄰苯二胺為原料合成阿苯達唑的路線由張長利[10]等人進行總結，其合成路線見圖2。

圖2 以鄰苯二胺為原料合成阿苯達唑

整個合成過程可分為五個步驟：硫氰化、水解、環(huán)合、還原、烷基化。其具體合成過程是以鄰苯二胺（1）為原料，在溴和硫氫酸鈉作用下，進行硫氰化反應形成4-硫氰基鄰苯二胺（2），（2）水解生成（3），（3）在環(huán)合劑作用下形成兩分子的（4），（4）還原生成（5），（5）與溴丙烷進行烷基化生成阿苯達唑（6）。由于鄰苯二胺易被氧化，不穩(wěn)定，第一步反應不易進行，且總收率較低，只有45.8%。目前尚無工業(yè)生產的價值。

1.3 以間二氯苯為原料的合成路線

以間二氯苯為原料合成路線是由王學成[11]等人提出，其合成路線見圖3。

圖3 以間二氯苯為原料合成阿苯達唑

整個合成過程可分為五個步驟：硝化、胺化、縮合、還原、環(huán)合。其具體合成過程是以間二氯苯（1）為原料，在濃硫酸與硝酸中，進行硝化反應形成 2，4-二氯硝基苯（2）。（2）與氨化試劑進行胺化反應生成2-硝基-5-氯苯胺（3）。（3）在堿催化下，與丙硫醇縮合反應得到2-硝基-5-丙硫基苯胺（4）。（4）在催化劑作用下經過還原生成4-丙硫基鄰苯二胺（5）。（5）與環(huán)合劑發(fā)生環(huán)合反應生成阿苯達唑（6）。

該合成路線提出了一種全新的思維，成功地解決了2-硝基-4-丙硫基苯胺穩(wěn)定性差的問題，由于穩(wěn)定性差影響阿苯達唑的質量，首先合成了穩(wěn)定性較好的2-硝基-5-丙硫基苯胺為阿苯達唑的關鍵中間體。但是該路線合成步驟多，合成過程中使用了大量的硝酸與硫酸，目前也無工業(yè)化報道，但是為阿苯達唑的合成研究提供了有價值的參考方法。

2 以多菌靈為原料的合成路線

以廉價易得的多菌靈（Carbendazole）為原料合成阿苯達唑，利用多菌靈本身的咪唑環(huán)，只需在5位引入丙硫基即可合成阿苯達唑。根據其引入丙硫基的方式不同，主要可以分為以下四種。

2.1 以多菌靈為原料合成路線1

以多菌靈為原料合成阿苯達唑，該條路線最早由OYAMADA KOZO提出。其合成路線圖如下。

圖4 以多菌靈為原料合成阿苯達唑路線1

整個合成過程可分為三個步驟：硫氰化、水解成鹽、烷基化。其具體合成過程是以多菌靈（1）為原料、乙酸為溶劑與氯化硫氰進行硫氰化反應制得5-硫氰基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯（2）。（2）在硫化堿作用下進行水解成鹽（3）。 （3）與溴丙烷進行烷基化反應制得阿苯達唑（4）。

李安良[12]等人對該合成路線進行了適當的改進。文中確定了硫氰化試劑的合成條件，比較了不同冰乙酸的用量對硫氰化物5-硫氰基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯（2）的影響。同時也比較了不同介質對水解和硫醚化的影響。對過程控制的薄層色譜方法進行了改進。整體收率達到49.5%。即便改進之后的合成路線仍然存在著乙酸用量大，收率較低的缺點，并沒有能夠實現工業(yè)生產的報道。

2.2 以多菌靈為原料的合成路線2

以多菌靈為原料合成阿苯達唑的該條路線早期由 SZOKE SANDOR[13]和 BAKONYIARIA[14]報道提出，其具體的合成路線見圖5：

圖5 以多菌靈為原料合成阿苯達唑路線2

整個合成過程可分為三個步驟：氯磺化、還原、醚化。具體合成過程是以多菌靈（1）為原料與氯磺酸進行反應制得5-氯磺酸基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯（2），無水乙醇為沉淀劑中析出的（2）與氫溴酸、甲酸、水為溶劑，鋁為還原劑制備5-巰基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯（3）。（3）與溴丙烷反應生成阿苯達唑（4）。

嚴捷[15]等人對該合成路線進行了改進，在（2）的合成過程中，即氯磺化反應中用95%的乙醇替代無水乙醇作為沉淀劑析出固體產物，在還原反應過程中，用Al作為還原劑，在醚化反應過程中以水為溶劑、溴化四丁銨為相轉移催化劑，得到粗品的收率為65.54%（未純化）。

曹亞南[16]在文獻中提出，取消了無水乙醇為沉淀劑進行析出（2），直接用Fe作為還原劑與水混合和倒加入氯磺化液中，以硫化鈉進行硫化，在醚化過程中選用更為廉價的氯丙烷替代溴丙烷，該文獻并未報道收率，但是，選用較為廉價的氯丙烷思維值得工業(yè)化借鑒。

楊藝虹[17]等人對上述的工藝進行了改進，在氯磺化過程中，仍以氯磺酸為氯磺化劑，n（多菌靈）∶n（氯磺酸）為 1∶7。 在還原過程中酸試劑選用了鹽酸和氫溴酸，替代了原先的甲酸和氫溴酸，降低了成本；在硫醚化過程中僅用水作為溶劑替代了乙醇溶劑，取消了相轉移催化劑四丁基溴化銨，總收率為50.74%。

姚建文[18]等人在此基礎上也進行了改進，在氯磺化反應過程中，n（多菌靈）∶n（氯磺酸）從 1∶7降低為1∶5，在還原過程中用更為廉價的鐵粉作為還原劑替代鋁、鋅，同樣獲得了較為滿意的結果。在硫醚化過程中取消了相轉移催化劑四丁基溴化銨，僅用水為溶劑，在工業(yè)液堿下直接進行烷基化反應，產品的收率提高至60.4%。

該條路線的合成過程中的氯磺化步驟，避免了使用氯氣進行硫氰化反應，提高了產品的收率及質量，用鐵粉替代了硫化堿做還原劑，因為過量的硫化堿在下步烷基化過程中與溴丙烷反應產生帶有嚴重惡臭的硫醚，不易處理。該合成路線也是目前有報道的工業(yè)化生產的主要路線。

2.3 以多菌靈為原料的合成路線3

王玉成[19]等人提出了另一種合成阿苯達唑的方法，其具體的合成路線如下。

圖6 以多菌靈為原料合成阿苯達唑路線3

其具體合成路線主要分為四個步驟：硝化、還原、重氮-取代、烷基化。具體合成過程是以多菌靈（1）為原料，與硝酸、硫酸進行硝化反應制得5-硝基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯（2），（2）在鎳為催化劑作用下進行加氫還原制得5-氨基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯（3），（3）進行重氮化反應制得重氮鹽，在硫化堿作用下進行反應制得5-巰基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯（4），（4）與溴丙烷進行醚化制得阿苯達唑（5），總收率為58%。該條合成路線步驟較多，且加氫還原及重氮化的反應對生產設備要求較高，給工業(yè)化大規(guī)模生產帶來了一定的成本約束。

2.4 以多菌靈為原料的合成路線4

王利明[20]等人提出以多菌靈為原料制備阿苯達唑的合成路線4，其合成路線見圖7：

圖7 以多菌靈為原料合成阿苯達唑路線4

整個過程分為兩步：硫氰化、醚化。具體合成過程是以多菌靈（1）為原料，與硫氰酸鈉及雙氧水反應制備5-硫氰基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯（2），（2）與氫氧化鉀、溴丙烷，在相轉移催化劑芐基三乙基氯化銨的作用下制備阿苯達唑（3）。該合成路線的優(yōu)點是解決了原先使用氯氣可能引發(fā)安全隱患，消除了氯氣所帶來的副反應對產品質量及收率的影響。同時取消了硫化堿的使用，避免了因其過量后產生副產物硫醚引發(fā)的環(huán)保問題。

3 小結

在鄰硝基苯胺、鄰苯二胺、間二氯苯三種為原料合成阿苯達唑的路線中，目前已經工業(yè)化且成熟穩(wěn)定的只有鄰硝基苯胺為原料的合成路線，將來主要改進的方向主要圍繞還原的步驟。而以多菌靈為原料合成阿苯達唑的眾多路線中,目前能夠實現工業(yè)化的并且有報道的只有路線（2），原料易得，工藝簡單，反應條件溫和，三廢處理簡便。對于合成路線（4）還需要進一步在工業(yè)化生產中對工藝進行驗證。