電針與尼莫地平治療血管性癡呆臨床療效差異Meta分析*

吳家民，林穎琦，李昕豪 ，李光耀，萬 婷，李 敏

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州 510405; 2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)針灸康復(fù)臨床醫(yī)學(xué)院,廣東 廣州 510405)

血管性癡呆(Vascular Dementia，VD)是臨床上較為多見的腦血管疾病。老年人多發(fā)，多見于腦梗死、腦出血后以及缺血和缺氧性低灌注綜合征后的患者[1]。臨床具體表現(xiàn)為患者智力、記憶力以及認(rèn)知能力等方面的改變，導(dǎo)致生活不能自理及給家屬帶來沉重的經(jīng)濟(jì)壓力。早期的診斷、治療對疾病的發(fā)展和預(yù)后有著積極的意義。而在血管性癡呆的治療上，二氫吡啶類藥物尼莫地平屬于鈣離子通道拮抗劑，在臨床上被廣泛的應(yīng)用，其機(jī)理為通過阻止Ca離子進(jìn)入細(xì)胞，從而使平滑肌的收縮得到抑制，使大腦血管的痙攣得到改善，腦血流量增加及降低自由基損傷，從而改善腦循環(huán)[2]；但存在著胃腸道出血、血小板減少、肝炎等不良反應(yīng)。血管性癡呆常常為本虛標(biāo)實，其病位在腦，治之醒腦開竅，其中電針療法臨床上被廣泛運(yùn)用。為了解電針與西藥尼莫地平二者在治療血管性癡呆臨床上療效的差別，本研究對納入國內(nèi)發(fā)表的臨床隨機(jī)對照文獻(xiàn)，以電針與尼莫地平治療血管性癡呆的療效差異作對比進(jìn)行Meta分析，具體如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

①治療組為電針治療血管性癡呆的臨床研究；②對照組為有尼莫地平(尼莫同)治療血管性癡呆;③其中納入文獻(xiàn)中的血管性癡呆患者均有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以下診斷標(biāo)準(zhǔn)均可：《精神疾病診斷和統(tǒng)計手冊》第4版(DSM-IV)[3]、長谷癡呆修改量表(HDS)評分≤29分以及其他公認(rèn)的血管性癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

①國內(nèi)由開庫至2018年公開發(fā)表的文獻(xiàn);②臨床對照試驗或隨機(jī)對照試驗;③文獻(xiàn)中治療組干預(yù)措施：單獨(dú)使用電針(電頭針、電針療法、電項針等)治療，除電針外沒有口服中西藥等治療手段,對照措施使用尼莫地平或尼莫通為主對患者進(jìn)行治療;④每一組納入患者大于20例。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

①動物實驗;②如案例報道、經(jīng)驗等只有治療組無對照組的臨床型實驗;③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);④治療組中除了電針還包括西藥治療血管性癡呆的臨床研究結(jié)局指標(biāo)。

1.4 主要結(jié)局指標(biāo)

簡易精神狀態(tài)檢查表(MMSE)、長谷癡呆修改量表(HDS)、日常生活活動能力量表(ADL-R)評分。納入文獻(xiàn)中必須包含MMSE、ADL-R、HDS中的任意一個結(jié)局指標(biāo)。MMSE用于患者的認(rèn)知功能，評分范圍為0～30分，評分與病情改善程度成正比，評分提高說明患者病情有所改善；ADL-R用于評定癡呆患者的生活能力，評分范圍為20～80分，評分與病情改善程度成反比，患者所評分?jǐn)?shù)越低其自主生活能力越好;HDS用于評定癡呆患者的智力，分?jǐn)?shù)大于30為正常，低于15分為癡呆，分?jǐn)?shù)越低智力越差。

1.5 檢索策略

兩名評價員采取電子數(shù)據(jù)庫檢索，時間從各個數(shù)據(jù)庫收錄起始時間至2018年4月7日。檢索網(wǎng)址包括萬方、CNKI、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫、中文科技數(shù)據(jù)庫。采用關(guān)鍵詞檢索的方法，包括：“電針”or“電頭針”or“頭電針”or“電項針”and “血管性癡呆”and“尼莫地平” or “尼莫通” and“臨床研究”。

1.6 文獻(xiàn)篩查

兩名研究員對檢索得出文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，通過閱讀題目及摘要，進(jìn)行文獻(xiàn)初次篩選：排除重復(fù)發(fā)表的文章。通過閱讀全文，將符合本文的納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)的文章歸納整理對文獻(xiàn)進(jìn)行第2次篩選，如理論探討、病例個案報告、干預(yù)措施不符合等。將符合納入文獻(xiàn)的基線、治療組及對照組病例數(shù)、隨機(jī)方法、盲法實施情況、隨訪情況、評價指標(biāo)等使用Excel軟件進(jìn)行歸納整理，將最終符合納入的RCT或CCT文獻(xiàn)整理成表。

1.7 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

對納入的文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評價，以Cochrane中心的Jadad評分標(biāo)準(zhǔn)[4]，主要涉及以下3個方面：隨機(jī)序列的產(chǎn)生方法、盲法是否實施及實施的方法，是否描述病例中的退出與失訪，由于此次研究中對比的是針灸和尼莫地平，二者治療方法的不同。因此難以實施盲法針。因此在總分為5分的Jadad中，評分低于3分的RCT為低質(zhì)量文獻(xiàn)，3到5分的RCT為高質(zhì)量文獻(xiàn)。評分交由兩名研究員獨(dú)立完成，若意見出現(xiàn)分歧，則交由第三方專家進(jìn)行評定。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Review Manager 5.2軟件進(jìn)行Meta分析。評估納入文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險采用偏倚風(fēng)險表(Risk of bias table)。對本研究當(dāng)中納入的文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，當(dāng)P≥0.50說明各研究結(jié)果間存在同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型(Fixed effects model)；當(dāng)P<0.50,說明各研究結(jié)果間具有異質(zhì)性，若異質(zhì)性較大則采用隨機(jī)效應(yīng)模型(Random effects model)，并探討異質(zhì)性的原因。對于計量資料采用加權(quán)均數(shù)差(Weighted mean difference，WMD)，計數(shù)資料用優(yōu)勢比(Odds ratio，OR)，兩者均使用95%可信區(qū)間(Confidence intervals，CI)表示。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

檢索策略后，共檢出402篇文獻(xiàn)，經(jīng)過閱讀全文，納入9篇臨床隨機(jī)對照實驗進(jìn)行Meta分析，總病例數(shù)為656例，其中治療組257例，對照組399例，具體篩選流程見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的一般特征及文獻(xiàn)質(zhì)量評價

納入研究的9篇文獻(xiàn)[5-13]均為隨機(jī)對照研究，試驗組以電針治療，對照組以口服尼莫地平(尼莫通)治療為主。在9篇文獻(xiàn)中治療組與對照組在性別、年齡、病程等方面具有可比性，組間均衡性一致。采用Jadad量表對納入研究的9篇文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，分別從隨機(jī)分配的實施情況、盲法的實施、退出與失訪的表述情況3個方面進(jìn)行評價，所得Jadad評分見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 MMSE評分比較 通過簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評分比較，將納入研究中的的8篇文獻(xiàn)[5-12]進(jìn)行分析。納入文獻(xiàn)中，均包含以MMSE評分作為結(jié)局指標(biāo)。共包含537例患者,其中治療組264例，對照組273例。對試驗組及對照組患者治療后MMSE評分進(jìn)行Meta分析，結(jié)果如圖2，異質(zhì)性檢驗結(jié)果示P=0.03<0.05，I2=55%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果示合并效應(yīng)量的菱形圖像在無效線右側(cè)，合并效應(yīng)量為1.71，95%CI[1.17，2.25]，Z=6.18，P<0.000 01，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，表示試驗組在改善血管性癡呆患者M(jìn)MSE評分方面優(yōu)于對照組。結(jié)論表明，電針在改善血管性癡呆患者的認(rèn)知功能方面優(yōu)于尼莫地平組的治療。

表1 納入文獻(xiàn)特征

注：MMSE:簡易精神狀態(tài)檢查表；HDS：長谷癡呆修改量表；ADL-R：日常生活活動能力量表；BBS:癡呆行為量表;P300：認(rèn)知誘發(fā)電位300檢測；CNV：關(guān)聯(lián)負(fù)變檢測。

剔除7項研究中所占比重較大的1項：殷建權(quán)2011，所得異質(zhì)性檢驗結(jié)果示P=0.03，I2=58%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并效應(yīng)為2.06，95%CI[1.25，2.87]，Z=4.97，P=0.000 01，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。剔除殷建權(quán)2011該研究組后,對剩余7篇文獻(xiàn)的電針與尼莫地平的MMSE評分進(jìn)行Meta分析,差異仍有統(tǒng)計學(xué)意義，說明總體分析結(jié)果穩(wěn)定，不影響MMSE評分比較的分析結(jié)論。

2.3.2 日常生活活動能力量表(ADL-R)評分比較 6篇文獻(xiàn)[5-9,13]以ADL-R評分結(jié)果作為結(jié)局指標(biāo)，共416例患者。異質(zhì)性檢驗結(jié)果示P<0.0001，I2=83%，表明各研究間具有異質(zhì)性，其異質(zhì)性的發(fā)生可與臨床試驗療程、劑量、針灸穴位取穴的不同有關(guān)，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果示合并效應(yīng)量的菱形圖像相交，合并效應(yīng)為0.58，95%CI[-3.60，4.76]，Z=0.27，P=0.78>0.000 01，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明電針組與尼莫地平組相比，在改善血管性癡呆患者的日常生活能力方面，兩者無明顯差異。見圖3。

2.3.3 長谷癡呆修改量表(HDS)評分比較 共3篇文獻(xiàn)[9,12-13]，共156例患者。經(jīng)Meta分析得，異質(zhì)性檢驗：P=0.72>0.05，I2=0%，具有同質(zhì)性，因此采用固定效應(yīng)模型，且代表合并效應(yīng)量的菱形圖像位于無效線的右側(cè)，合并效應(yīng)量[OR=2.25，95%CI(0.99，3.51)，Z=3.49，P=0.000 5<0.000 01]，表示電針頭穴組與對照組總HDS評分有統(tǒng)計學(xué)意義，提示電針在治療血管性癡呆的HDS評分優(yōu)于尼莫地平的治療。見圖4。

2.3.4 偏倚風(fēng)險評估 此次系統(tǒng)評價利用Review Manager 5.2中的偏倚風(fēng)險表(Risk of bias table)進(jìn)行偏倚風(fēng)險評估，并做出此比例圖，兩圖中紅色表示“高風(fēng)險”，綠色表示“低風(fēng)險”，黃色表示“不清楚”。見封三彩圖5。

圖2 兩組MMSE評分Meta圖

圖3 兩組ADL-R評分Meta圖

圖4 兩組HDS評分Meta圖

3 討論

此次納入的大部分文獻(xiàn)為高質(zhì)量研究。通過Meta分析其中8篇文獻(xiàn)[5-12]中的MMSE評分，結(jié)論是電針相較于尼莫地平在改善血管性癡呆患者M(jìn)MSE評分方面更加優(yōu)秀。而對于納入的6篇文獻(xiàn)[5-9,13]中共同的ADL-R評分進(jìn)行Meta分析，改善血管性癡呆患者ADL-R評分方面，兩種療法無明顯差異，因此日后應(yīng)納入更多高質(zhì)量、大樣本的文獻(xiàn)，以明確其真正的療效。而通過對所納入的3篇文獻(xiàn)[9,12-13]中共同的HDS評分進(jìn)行Meta分析，電針相比于尼莫地平在HDS評分方面表現(xiàn)得更好。

本研究納入研究的文獻(xiàn)有一定的局限性：第一，缺乏盲法，通過檢索并篩選文獻(xiàn)，本研究共納入9篇文獻(xiàn)[5-13]，其中以治療組頭針為主加電有7篇文獻(xiàn)，項針加電的有1篇文獻(xiàn)，體針加電的文獻(xiàn)有1篇,鑒于本次Meta分析中，納入的治療組為電針，對照組為口服尼莫地平(尼莫通)，二者的治療方法的不同，較難以實施盲法，影響著文獻(xiàn)的質(zhì)量評分;第二，缺乏大樣本、更高質(zhì)量的臨床對照，通過計算機(jī)搜索，發(fā)現(xiàn)多數(shù)為病例報道，缺乏設(shè)計完善的臨床對照試驗，導(dǎo)致本次Meta分析所納入的病例的不足；第三，本次Meta分析中，由于多篇文獻(xiàn)中電針組的取穴多樣，療程及評價未統(tǒng)一，實驗組中雖然都使用了尼莫地平，但由于劑量、用法及療程的不同，影響著本次研究的異質(zhì)性。

綜上所述，電針在治療血管性癡呆的療效與西藥尼莫地平相比存在一定的優(yōu)勢，電針在改善患者精神狀態(tài)及智力方面更優(yōu)秀，在改善日常生活能力方面持平尼莫地平組，但由于所納入的文獻(xiàn)均為國內(nèi)的文獻(xiàn)，易導(dǎo)致偏倚，且存在樣本量及文獻(xiàn)質(zhì)量的不足。需要在日后實驗中設(shè)計高質(zhì)量、大樣本的臨床研究來證明電針的有效性，使電針療法更好的應(yīng)用于臨床，為改善血管性癡呆患者的生活質(zhì)量提供更好的治療方法。