軟堅(jiān)散結(jié)法治療非小細(xì)胞肺癌的療效及安全性的Meta分析*

張立雙 ，楊豐文 ，李雪梅 ，張俊華 ，金鑫瑤 ，張明妍 ，馮 睿 ，趙宏杰 ，季昭臣

（1．天津中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心，天津 300193；2．天津中醫(yī)藥大學(xué)附屬?？滇t(yī)院，天津 300193）

肺癌又稱支氣管肺癌，是目前臨床最常見的惡性腫瘤之一。國家癌癥中心2015年發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，2006～2011年中國肺癌5年患病率是130．2例（1/10萬），其中男性 84．6例（1/10萬），居惡性腫瘤第2位，女性 45．6例（1/10萬），居惡性腫瘤第4位[1]。肺癌仍是中國目前最常見的新發(fā)癌癥和最主要的癌癥死亡原因之一，盡管肺癌的診斷及分子靶向治療有了較大的發(fā)展，但是肺癌的預(yù)后仍然較差，5 a生存率沒有顯著提高[2]。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是肺癌最常見的類型，研究表明，其在肺癌中比例超過80%，且5 a生存率低于15%[3]。化療是治療NSCLC的重要方法之一，但由于其較強(qiáng)的細(xì)胞毒性，在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時，往往會引起骨髓抑制、免疫功能抑制、胃腸道功能障礙等多種不良反應(yīng)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。

中醫(yī)藥是中國腫瘤治療的重要特色，具有改善癥狀、降低化療不良反應(yīng)、延長遠(yuǎn)期生存期、提高生活質(zhì)量等優(yōu)勢[4]，有研究顯示中醫(yī)藥維持治療晚期NSCLC患者可提高其生存率[5]。肺癌屬于中醫(yī)“肺積”“息賁”“肺咳”“癥瘕”“積聚”等范疇，其病機(jī)主要為正氣內(nèi)虛，氣滯、血瘀、痰結(jié)、濕聚、熱毒等相互糾結(jié)，日久積滯而成有形之腫塊。軟堅(jiān)散結(jié)法屬于中醫(yī)消法的范疇，為治療痰濁瘀血等結(jié)聚而形成結(jié)塊諸證的重要治法之一，臨床上此法也被廣泛地用于NSCLC的治療，也有一些臨床研究發(fā)表，但缺乏系統(tǒng)評價。本研究采用Meta分析的方法，比較具有軟堅(jiān)散結(jié)功效的方藥對NSCLC的療效，并根據(jù)作用強(qiáng)度進(jìn)行治療措施排序，以期為臨床實(shí)踐提供證據(jù)支撐。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），無論是否采用盲法。

1.1.2 研究對象 非小細(xì)胞肺癌患者，無性別、年齡、病程、中醫(yī)證型等限制。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組為軟堅(jiān)散結(jié)方藥聯(lián)合化療藥，方藥功效中為“軟堅(jiān)”“散結(jié)”“消癥”“消堅(jiān)”“消瘤”“消積”的即可納入；對照組為化療藥，且與試驗(yàn)組一致。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 結(jié)局指標(biāo)主要包括實(shí)體瘤近期療效、生存質(zhì)量，同時關(guān)注不良反應(yīng)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）非中英文文獻(xiàn)。2）包含其他中藥干預(yù)措施的試驗(yàn)。3）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。4）無法獲取原文的文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略 檢索中文全文期刊數(shù)據(jù)庫（CNKI），萬方數(shù)據(jù)庫（WF），中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（SinoMed），外文數(shù)據(jù)庫有 Pubmed、EMbase、The Cochrane Library。檢索時限以建庫至2017年11月。此外，追溯納入研究的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。中文檢索策略（以CNKI為例），其檢索式如下，（SU=‘軟堅(jiān)散結(jié)’OR SU=‘軟堅(jiān)’OR SU=‘散結(jié)’OR SU=‘耎 堅(jiān)’OR SU=‘ 消 癥 ’OR SU=‘ 消 堅(jiān) ’OR SU=‘消石’OR SU=‘消癭’OR SU=‘消瘤’OR SU=‘消癖’OR SU=‘消積’）AND（SU=‘非小細(xì)胞肺癌’OR SU=‘非小細(xì)胞肺腫瘤’）AND（FT=‘隨機(jī)’）；英文 檢 索 詞 包 括 ：“Ruanjian Sanjie”、“Ruanjian”、“Sanjie”和“Non-Small Cell Lung Cancer”等。

1.4 文獻(xiàn)篩選、資料提取與方法學(xué)質(zhì)量評價 由兩位研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取，并交叉核對，若遇分歧，則討論解決并咨詢第三方協(xié)助判斷。采用預(yù)先制定的資料提取表提取資料，提取內(nèi)容包括：1）納入研究的基本信息，包括作者、標(biāo)題、發(fā)表年份等。2）患者的基本情況，包括診斷病例數(shù)、年齡等。3）干預(yù)措施，包括使用藥物名稱、劑量、用法療程等。4）結(jié)局名稱及數(shù)值。5）方法學(xué)相關(guān)信息。按照改良Jadad量表，分別從隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、退出或失訪4個方面對納入研究的方法學(xué)進(jìn)行質(zhì)量評價（滿分7分，4～7分為高質(zhì)量，1～3分低質(zhì)量）。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 采用Stata 12．0軟件進(jìn)行Meta分析，計(jì)數(shù)資料采用比值比（OR）為效應(yīng)指標(biāo)，統(tǒng)計(jì)效應(yīng)量為點(diǎn)估計(jì)值及可信區(qū)間（95%CI）；采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，同時結(jié)合Ι2定量判定異質(zhì)性的大小，若Ι2≤50%選用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量；若Ι2＞50%提示存在較大，則進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源，在無法排除異質(zhì)性的情況下選用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評價 見表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 實(shí)體瘤的臨床療效 納入的40個研究中有38個研究報(bào)告了實(shí)體瘤臨床療效，其中18個研究采用世界衛(wèi)生組織（WHO）實(shí)體瘤療效判定標(biāo)準(zhǔn)，11個研究采用實(shí)體瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）標(biāo)準(zhǔn)，5個研究未提及具體療效判定標(biāo)準(zhǔn)，4個研究采用其他腫瘤相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)不同療效判定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行亞組分析，Meta分析結(jié)果顯示：軟堅(jiān)散結(jié)法聯(lián)合化療藥的臨床療效優(yōu)于單純的化療藥，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果Fig.1 Study flow diagram

2.3.2 生活質(zhì)量評分 20個研究報(bào)告了生活質(zhì)量評分的有效率，固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，軟堅(jiān)散結(jié)法聯(lián)合化療藥提高患者生活質(zhì)量的療效優(yōu)于單純化療藥，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=4．77，95%CI（3．68，6．18）]。依據(jù)對照組化療方案的不同，可將其分為3個亞組，其中8個研究報(bào)告了吉西他濱＋順鉑方案，3個研究報(bào)告了長春瑞濱＋順鉑方案，3個研究報(bào)告了多西他賽＋順鉑方案，其他6個研究化療方案各異無法匯總。見表2。

2.3.3 不良反應(yīng) 29個研究報(bào)告了不良反應(yīng)，其中4個研究只報(bào)告了兩組不良反應(yīng)的發(fā)生率，未報(bào)告具體內(nèi)容。Meta分析結(jié)果顯示，軟堅(jiān)散結(jié)方聯(lián)合化療組白細(xì)胞、血紅蛋白及血小板減少，胃腸道反應(yīng)、惡心嘔吐、腹瀉等的發(fā)生率低于單純化療組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；骨髓抑制、便秘、腎功能損害、肝腎功能損害、心臟毒性、靜脈炎及脫發(fā)的發(fā)生率與單純化療組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

2.4 小樣本效應(yīng)檢驗(yàn) 比較-校正漏斗圖（見圖2），結(jié)果顯示，圖形大致對稱，表明存在小樣本效應(yīng)可能性較小，結(jié)果相對可靠。

表1 納入研究的基本特征Tab.1 Characteristics of included studies

表2 臨床療效、生活質(zhì)量Meta結(jié)果分析Tab.2 Meta analysis of clinical efficacy and life quality score

表3 不良反應(yīng)發(fā)生率Meta結(jié)果分析Tab.3 Meta analysis of adverse effects rate

圖2 小樣本效應(yīng)檢驗(yàn)（WHO實(shí)體瘤療效判定標(biāo)準(zhǔn)）Fig.2 Small sample effect test(therapeutic criteria of solid tumor of WHO)

3 討論

軟堅(jiān)散結(jié)法為治療痰濁瘀血等結(jié)聚而形成結(jié)塊諸證的重要治法之一，目前該法被廣泛地運(yùn)用到治療各種腫瘤疾病，多項(xiàng)研究也表明軟堅(jiān)散結(jié)法聯(lián)合化療的臨床療效優(yōu)于單純的化療。本研究共納入40個臨床研究，合計(jì)3 201例NSCLC患者，包括益氣消癥飲、益肺散結(jié)方、養(yǎng)正消積膠囊等34種干預(yù)措施，涉及湯劑、膠囊、丸劑、注射液、合劑5種劑型。Meta分析結(jié)果顯示，與單純化療藥相比，軟堅(jiān)散結(jié)功效方藥聯(lián)合化療藥可提高NSCLC患者的臨床療效，改善患者的生活質(zhì)量，穩(wěn)定NSCLC患者無進(jìn)展生存期，降低藥物不良反應(yīng)。

但本系統(tǒng)評價存在一定的限性：1）納入研究質(zhì)量不高，所納入的40篇文獻(xiàn)均為低質(zhì)量文獻(xiàn)，其中12篇報(bào)告了具體的隨機(jī)方法，1個研究采用單盲，其余均未提及分配隱藏和盲法。2）所納研究療效判定標(biāo)準(zhǔn)不一，可能導(dǎo)致所納入患者的臨床病證存在不同質(zhì)的問題。3）所納研究的用化療方案、疾病療程、NSCLC病理類型及分期的不同，影響數(shù)據(jù)合并。4）本研究僅6篇文獻(xiàn)報(bào)告了用藥對生存期的影響，但報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)不一，有的報(bào)告無進(jìn)展生存期，有的報(bào)告中位生存期，有的報(bào)告0．5 a或1 a或2 a生存率，無法進(jìn)行系統(tǒng)的評價，這不利于客觀評價軟堅(jiān)散結(jié)法的遠(yuǎn)期療效。

綜上所述，現(xiàn)有證據(jù)表明，在化療基礎(chǔ)上加用軟堅(jiān)散結(jié)功效方藥可使NSCLC患者獲益。但受納入文獻(xiàn)數(shù)量和質(zhì)量的限制，研究質(zhì)量不高，期待更多高質(zhì)量的研究為臨床用藥提供可靠證據(jù)。