大劑量激素聯(lián)合重組人血小板生成素與環(huán)孢素治療免疫性血小板減少癥的療效比較

李紅菊

（河南省漯河市中心醫(yī)院 血液內(nèi)科，河南 漯河 462000）

原發(fā)免疫性血小板減少癥（immune thrombocytopenia,ITP），既往稱特發(fā)性血小板減少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura），是臨床上最常見的自身免疫性出血性疾病。ITP患者臨床主要表現(xiàn)為皮膚黏膜出血，如皮膚瘀點和瘀斑、牙齦出血、鼻出血及婦女經(jīng)量增多等，部分患者合并乏力癥狀。該病的發(fā)病機(jī)制主要為免疫介導(dǎo)的血小板破壞過度和巨核細(xì)胞數(shù)量及功能異常，導(dǎo)致血小板減少[1]。目前，ITP的一線治療包括糖皮質(zhì)激素和靜脈輸注丙種球蛋白，但僅部分患者對激素反應(yīng)良好，且停藥后易出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)[2]。因此，ITP的治療常同時聯(lián)合二線藥物。二線治療常用藥物為免疫抑制劑、促血小板生成藥物、抗CD20單克隆抗體等。重組人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin, rhTPO）為促血小板生成藥物的一種，具有刺激巨核細(xì)胞增殖分化、促進(jìn)血小板生成的作用[3]；環(huán)孢素A（Cyclosporine A, CsA）為強效免疫抑制劑，能選擇性抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，減少血小板過度破壞。激素聯(lián)合rhTPO與激素聯(lián)合CsA均是臨床上常見的治療方案，本研究對河南省漯河市中心醫(yī)院收治的ITP患者分別給予大劑量激素（Glucocorticoid, GC）聯(lián)合rhTPO與GC聯(lián)合CsA治療，比較兩種治療方案的臨床療效和安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2014年10月—2017年10月本院收治的ITP患者48例，其中，男性22例，女性26例，年齡22～63歲。所有患者通過簡單隨機(jī)分配為GC+rhTPO組和GC+CsA組，每組24例。所有患者均符合2012年中國專家共識制定的ITP的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者入院時血小板計數(shù)（platelet count, PLT）＜30×109個/L；②患者存在皮膚黏膜活動性出血癥狀。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠和哺乳期患者；②合并急性感染者；③患有嚴(yán)重的心、腦血管疾病者；④受試前檢查肝、腎功能指標(biāo)有明顯異常者；⑤有血栓病史者；⑥治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重活動性出血，采用血小板輸注治療者。本研究經(jīng)該醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有患者均自愿參與研究并已簽署知情同意書。

1.2 方法

治療初期兩組患者同時給予地塞米松（安徽豐原制藥有限公司）40 mg/d治療，療程為4 d，結(jié)束后停藥。GC+rhTPO組：同時皮下注射rhTPO（沈陽三生制藥有限責(zé)任公司），劑量為300 u/（kg·d），連續(xù)應(yīng)用14 d或PLT≥100×109個/L后減量，劑量為2次/周，每次15 000 u。GC+CsA組：同時靜脈注射CsA，劑量為：每次2 mg/kg，1次/12 h，監(jiān)測并維持血CsA濃度為100～200μg/L，用藥14 d或PLT≥100×109個/L后改口服給藥（杭州中美華東制藥有限公司），每周監(jiān)測血CsA濃度。

1.3 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)2012版《成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國專家共識》[4]：完全有效（complete response, CR）：治療后PLT≥100×109個/L，且無出血癥狀；有效（Response, R）：治療后≥30×109個/L，且比基礎(chǔ)血小板計數(shù)增加2倍，無出血癥狀；無效（Non-response, NR）：治療后PLT＜30×109個 /L或PLT增加不到基礎(chǔ)值的2倍或有活動性出血。起效時間為首次用藥至首次達(dá)R的時間。顯效率=CR患者數(shù)/總患者數(shù)，總有效率=（CR+R）患者數(shù)/總患者數(shù)。

1.4 觀察指標(biāo)

治療開始后至第14天，每日檢測血常規(guī)，記錄第4、7和14天兩組患者PLT變化并記錄起效時間。治療第21和28天后，復(fù)查PLT指標(biāo)，記錄并計算兩組顯效率、總有效率及兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用t檢驗，多時間點的比較采用重復(fù)測量設(shè)計的方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗，計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料的比較

兩組性別、年齡、治療前PLT比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表 1。

2.2 兩組患者不同時間點PLT水平的比較

GC+rhTPO組與GC+CsA組治療前、治療后第4、7、14、21和28天后PLT水平比較采用重復(fù)測量設(shè)計的方差分析，結(jié)果：①不同時間點PLT有差異（F=88.272，P=0.000）。②兩組 PLT有差異（F=8.169，P=0.006），GC+rhTPO組 PLT指 標(biāo) 比 GC+CsA高，升血小板效果更好。③兩組PLT變化趨勢有差異（F=8.735，P=0.000）。見表 2和圖 1。

表1 兩組一般資料比較 （n =24，±s）

表1 兩組一般資料比較 （n =24，±s）

治療前PLT/（×109個 /L，±s）GC+rhTPO 組 12/12 46.58±10.93 1.83±1.65 GC+CsA組 10/14 48.54±11.45 2.04±1.68 χ2/t值 0.336 -0.606 -0.432 P值 0.562 -0.548 0.668組別 男/女/例 年齡/（歲，±s）

表2 兩組患者治療前、治療第4、7、14、21和28天PLT水平的比較 （n =24，±s）

表2 兩組患者治療前、治療第4、7、14、21和28天PLT水平的比較 （n =24，±s）

注：?與GC+CsA組比較，P ＜0.05

PLT計數(shù)/（×109個/L）治療前 第4天 第7天 第14天 第21天 第28天GC+rhTPO組 1.83±1.65 26.04±20.91 48.92±32.27 111.12±62.54? 99.88±45.35? 106.71±50.45?GC+CsA 組 2.04±1.68 29.16±28.34 33.58±25.59 56.87±34.74 67.08±45.43 69.04±38.43組別

圖1 兩組患者PLT變化趨勢

2.3 兩組患者起效時間比較

GC+rhTPO組起效時間為（6.5±2.7）d，GC+CsA組起效時間為（9.5±4.5）d，兩組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=-2.720，P=0.010），GC+rhTPO組短于GC+CsA組。

2.4 兩組患者顯效率和總有效率比較

GC+rhTPO組顯效率和總有效率分別為41.7%和91.7%，GC+CsA組顯效率和總有效率分別為12.5%和79.2%。兩組顯效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=11.021，P=0.001），GC+rhTPO組高于GC+CsA組；兩組總有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.505，P=0.220）。見表 3。

表3 兩組患者顯效率和總有效率比較 （n =24）

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

GC+rhTPO組有1例患者（4.17%）出現(xiàn)輕度乏力、疲勞癥狀，其余未見與治療相關(guān)的不良反應(yīng)；GC+rhTPO組中有2例（8.33%）出現(xiàn)輕微惡心癥狀，但均可耐受，其余患者未見不良反應(yīng)。

3 討論

ITP是臨床常見的獲得性自身免疫性疾病，以血小板計數(shù)減少和顯著出血傾向為主要臨床特征。據(jù)歐美國家報道，成人ITP的發(fā)病率約為4.5/10萬～9.5/10萬人口，育齡期婦女發(fā)病率略高于同齡男性[5]。本病的發(fā)病機(jī)制與體液免疫和細(xì)胞免疫密切相關(guān)，體液免疫主要為由血小板膜糖蛋白抗體如GPⅡb／Ⅲa特異性抗體介導(dǎo)的血小板破壞增多[6]及自身抗體與巨核細(xì)胞表面抗原結(jié)合導(dǎo)致的巨核細(xì)胞生成和成熟障礙[7]，細(xì)胞免疫與部分表型T細(xì)胞亞群失衡導(dǎo)致免疫耐受下降有關(guān)。近年國外有研究提出去唾液酸化是導(dǎo)致血小板減少的重要機(jī)制，認(rèn)為部分血小板破壞部位位于肝臟[8-9]，這可能是脾切除術(shù)后患者復(fù)發(fā)的主要機(jī)制之一。ITP發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣，目前尚無根治手段，美國血液病協(xié)會指南[10]認(rèn)為其主要治療目標(biāo)為防止出血及避免治療相關(guān)的不良反應(yīng)，而非使患者血小板計數(shù)恢復(fù)正常值。我國ITP診療指南[4]認(rèn)為有出血癥狀或存在增加出血風(fēng)險因素的患者及明顯乏力的患者具有積極治療的必要。針對其發(fā)病機(jī)制，現(xiàn)階段治療主要在于抑制血小板過度破壞及促進(jìn)血小板生成兩個方面。

糖皮質(zhì)激素為ITP治療的一線藥物，其主要作用機(jī)制可能有：調(diào)節(jié)免疫，減少血小板膜蛋白抗體的生成并減輕抗原抗體反應(yīng)；抑制單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)對血小板的破壞；降低毛細(xì)血管通透性，使出血癥狀減輕；刺激骨髓造血及血小板釋放入外周血[11]。糖皮質(zhì)激素治療ITP的常見用法為常規(guī)劑量潑尼松治療，有效后減量維持，或大劑量地塞米松短期治療后停藥。長期使用激素易造成急性胃黏膜病變、高血糖、高血壓、骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死等不良反應(yīng)，且對于合并糖尿病、乙型肝炎、丙型肝炎、近期消化道出血的患者，激素使用可能加重其病情；應(yīng)用大劑量激素短期治療不良反應(yīng)相對較少，但其長期療效欠佳，因此常聯(lián)合其他二線藥物。靜脈注射人免疫球蛋白同為ITP一線治療藥物，僅用于ITP的急癥處理、合并妊娠或分娩前，能短時間內(nèi)提升患者血小板計數(shù)，但其有效時間短、價格昂貴，不宜作為常規(guī)用藥選擇。

ITP的二線治療藥物包括免疫抑制劑、促血小板生成藥物、抗CD20單克隆抗體等。rhTPO是促血小板生成藥物的一種，其作用機(jī)制與內(nèi)源性血小板生成素（Thrombopoietin, TPO）類似。TPO主要在肝臟合成，結(jié)合受體后激活JAK-STAT通路，參與巨核細(xì)胞的發(fā)育與成熟的各個階段[12]。國內(nèi)外研究表明[13-14]，多數(shù)ITP患者在血小板的減低的同時，血清TPO水平與正常人相近，甚至低于正常人，這提示ITP患者存在血清TPO相對不足，可能是血小板生成減少原因之一。rhTPO通過補充血清TPO，促進(jìn)巨核細(xì)胞的分化和成熟，從而促進(jìn)血小板生成。國內(nèi)已有多項多中心臨床隨機(jī)對照試驗證明rhTPO治療慢性ITP具有良好的療效[15-16]，另有研究報道rhTPO聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療重癥ITP取得良好效果[17]。rhTPO已知不良反應(yīng)有肌肉酸痛、頭暈、皮疹、血栓形成、乏力等[18]，但其不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性較高。

CsA是一種強效免疫抑制劑，能夠調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞增殖與分化、影響T淋巴細(xì)胞功能，可逆性抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的異基因免疫及自身免疫。CsA可抑制輔助T細(xì)胞的活性，間接抑制B淋巴細(xì)胞功能，使血小板相關(guān)免疫球蛋白產(chǎn)生減少，抑制血小板過度破壞[19]。臨床應(yīng)用時，CsA常聯(lián)合糖皮質(zhì)激素、rhTPO等共同治療ITP，目前國內(nèi)單獨使用CsA治療ITP的相關(guān)研究報道較少。CsA常見不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、齒齦增生、多毛等，長時間使用可能合并感染。由于其口服劑量偏小，骨髓抑制作用小，患者不良反應(yīng)發(fā)生率低、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)輕，具有一定的應(yīng)用價值。

本研究選用的兩種治療方案均為臨床上較常用。本研究顯示，治療后GC+rhTPO組PLT指標(biāo)高于GC+CsA組，GC+rhTPO組的起效時間短于GC+CsA治療組，這說明相對GC+CsA方案，GC+rhTPO方案起效更快，升血小板效果更好。同時GC+rhTPO組顯效率高于GC+CsA組，進(jìn)一步說明前者療效優(yōu)于后者。兩組總有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。美國血液病協(xié)會發(fā)布的ITP診療指南[10]及中國2012年ITP診治專家共識[4]均認(rèn)為ITP的主要治療目標(biāo)并非將PLT升至正常值，而是將患者PLT控制在（50～100）×109個/L，并積極預(yù)防和治療出血、乏力等癥狀，減少治療相關(guān)的不良反應(yīng)。兩組治療方案總有效率較高，均為臨床上良好、有效的治療方案。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率較低，且均癥狀輕微，可耐受，故兩種方案安全性較高。GC+rhTPO方案具有起效快、效果好的優(yōu)點，可作為首要選擇方案，但rhTPO價格偏高，可能對部分患者造成一定的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，且rhTPO需皮下注射，可能影響部分患者的依從性；CsA口服維持劑量偏小，價格低廉，且用藥方便易行，因此GC+CsA方案仍具有臨床應(yīng)用的優(yōu)勢。

綜上所述，相對聯(lián)合CsA治療，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合rhTPO治療ITP具有起效更快、效果更好的優(yōu)點，但兩者均為良好有效的治療方法。臨床上兩種治療方式均有其應(yīng)用和推廣價值，應(yīng)根據(jù)患者經(jīng)濟(jì)條件等多方面考慮，選擇最好的治療方案。