668例丹參川芎嗪注射液致藥品不良反應(yīng)報(bào)告Δ

曹璐娟，趙 霞

(無(wú)錫市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心業(yè)務(wù)科，江蘇 無(wú)錫 214000)

丹參川芎嗪注射液是由丹參素、鹽酸川芎嗪組成的復(fù)方制劑，具有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、抗血小板聚集、加快紅細(xì)胞流速、降低血液黏稠度和改善微循環(huán)的作用，并能抗心肌缺血和心肌梗死[1-3]；其在臨床上多用于治療閉塞性腦血管疾病，如腦供血不全、腦梗死、腦血栓形成和其他缺血性心血管疾病，如冠心病胸悶、心絞痛、心肌梗死、缺血性中風(fēng)及血栓閉塞性脈管炎等，是常用的活血化瘀藥。隨著丹參川芎嗪注射液在臨床上的廣泛應(yīng)用，其致藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)的報(bào)道日益增加。現(xiàn)對(duì)近2年國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)系統(tǒng)中的丹參川芎嗪注射液致ADR報(bào)告進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

檢索國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，收集2016—2017年接收的丹參川芎嗪注射液致ADR報(bào)告668例，采用回顧性分析方法，對(duì)患者基本情況、用法與用量、給藥途徑、累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)生ADR患者的基本情況

668例發(fā)生ADR的患者中，男性患者316例(占47.31%)，女性患者352例(占52.69%)，女性患者略多于男性；年齡8～104歲，不同年齡段患者的性別分布見(jiàn)表1。

2.2 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)

668例ADR共累及器官和(或)系統(tǒng)933例次，以皮膚及其附件損害居多，其次為全身性損害，見(jiàn)表2。

2.3 發(fā)生ADR患者的藥物過(guò)敏史分布

表1 不同年齡段發(fā)生ADR患者的性別分布Tab 1 Distribution of patients’ genders in different age group

668例發(fā)生ADR的患者中，既往有藥物過(guò)敏史者10例(占1.50%)，既往藥物過(guò)敏史不詳者209例(占31.29%)，既往無(wú)藥物過(guò)敏史者449例(占67.22%)；有家族藥物過(guò)敏史者1例(占0.15%)，無(wú)家族藥物過(guò)敏史者417例(占62.43%)，家族藥物過(guò)敏史不詳者250例(占37.43%)。

2.4 ADR報(bào)告中丹參川芎嗪注射液的用法與用量分布

668例ADR報(bào)告中，丹參川芎嗪注射液的給藥方式均為靜脈滴注，其中，46例(占6.89%)報(bào)告中的用量為1次<10 ml，1日1次，在藥品說(shuō)明書(shū)使用劑量范圍內(nèi)；516例(占77.24%)報(bào)告中的用量為1次10 ml，1日1次，為藥品說(shuō)明書(shū)最大使用劑量；99例(14.82%)報(bào)告中的用量為1次>10 ml，1日1次，超過(guò)藥品說(shuō)明書(shū)使用劑量；7例(1.05%)報(bào)告中的用量單位表述明顯與藥品說(shuō)明書(shū)不符。

表2 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)Tab 2 Organs and (or) systems and their clinical manifestation involved by ADR

2.5 ADR的治療與轉(zhuǎn)歸

臨床使用丹參川芎嗪注射液發(fā)生ADR后，多采用立即停藥、減緩滴注速度、輸氧、臥床休息或給予地塞米松、異丙嗪及中藥金黃散等藥物對(duì)癥治療。經(jīng)過(guò)治療，668例患者的ADR均好轉(zhuǎn)或痊愈。

3 討論

3.1 ADR與患者年齡的關(guān)系

從年齡上來(lái)看，668例發(fā)生ADR患者的年齡集中在>50～80歲(412例，占61.68%)。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，老年人群使用丹參川芎嗪注射液后的ADR發(fā)生率高達(dá)60%及以上[4-5]。究其原因，有以下幾個(gè)方面：該藥在臨床上多用于治療閉塞性腦血管疾病，主要應(yīng)用人群為中老年人[6]；老年患者臟器功能退化，對(duì)藥物的代謝能力減弱，較易發(fā)生ADR[7]；老年患者往往身患多種基礎(chǔ)疾病，對(duì)藥物的耐受性降低[4]。提示，臨床用藥時(shí)應(yīng)對(duì)老年患者給予足夠的重視，慎重用藥，并重視和預(yù)防ADR的發(fā)生，注意給藥途徑和時(shí)間，加強(qiáng)用藥前和用藥期間的監(jiān)護(hù)，一旦出現(xiàn)ADR，應(yīng)采取及時(shí)、有效的措施[8]。值得一提的是，本調(diào)查中，有2例患者年齡<10歲，藥品說(shuō)明書(shū)中“兒童用藥”“老年用藥”項(xiàng)表述均為“尚不明確”。建議對(duì)兒童、老年等特殊人群用藥進(jìn)行深入研究。

3.2 丹參川芎嗪注射液致ADR的特點(diǎn)

本調(diào)查結(jié)果顯示，丹參川芎嗪注射液所致的ADR主要累及皮膚及其附件和全身，主要臨床表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、胸悶、靜脈炎、惡心、過(guò)敏反應(yīng)及頭暈等。研究結(jié)果表明，丹參川芎嗪注射液在生產(chǎn)、貯存和使用等過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)不溶性微粒等物質(zhì)，這些物質(zhì)會(huì)刺激機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)抗體，從而引起過(guò)敏反應(yīng)[9]。此外，該藥含有多種色素、蛋白質(zhì)及鞣質(zhì)等大分子致敏物質(zhì)，這些物質(zhì)進(jìn)入血液后刺激血管，導(dǎo)致注射部位出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，如皮疹、瘙癢等[7]；因該藥具有擴(kuò)張腦血管的作用，當(dāng)劑量過(guò)大或患者敏感時(shí)，較易引起神經(jīng)系統(tǒng)不適，如頭暈等[6]。因此，在臨床上應(yīng)注意合理控制用藥劑量、濃度，以免產(chǎn)生局部刺激[10]；滴注過(guò)程中應(yīng)盡量避免與其他藥物同時(shí)使用，并嚴(yán)格控制滴注速度，以免較強(qiáng)的刺激作用引起靜脈炎、栓塞等ADR[10]。

值得關(guān)注的是，經(jīng)檢索，目前全國(guó)共2家企業(yè)生產(chǎn)丹參川芎嗪注射液，其中一家企業(yè)的藥品說(shuō)明書(shū)“不良反應(yīng)”項(xiàng)描述“偶見(jiàn)有皮疹”；另一家企業(yè)的藥品說(shuō)明書(shū)“不良反應(yīng)”項(xiàng)雖對(duì)皮疹、瘙癢及心悸等作了描述，但并未刊載靜脈炎等ADR，也沒(méi)有對(duì)呼吸困難、過(guò)敏性休克等嚴(yán)重的ADR發(fā)出警示。文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，王瑩瑩等[11]、黃和平等[12]及朱玉芬[13]等曾報(bào)道丹參川芎嗪注射液致寒戰(zhàn)、頭暈及過(guò)敏性休克等ADR。提示生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)開(kāi)展研究，對(duì)ADR反饋數(shù)據(jù)進(jìn)行分析、比對(duì)，根據(jù)研究結(jié)果對(duì)藥品說(shuō)明書(shū)相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行修訂、完善，為臨床安全用藥提供參考。

另外，從藥物過(guò)敏史來(lái)看，仍有31.29%的患者既往藥物過(guò)敏史信息不詳，37.43%的患者家族藥物過(guò)敏史信息不詳，提示臨床醫(yī)師在用藥前應(yīng)詳細(xì)詢(xún)問(wèn)患者及其家族既往藥物過(guò)敏史信息。從用法與用量來(lái)看，77.24%的患者使用最大劑量，14.82%的患者超劑量使用，提示臨床用藥應(yīng)遵循藥品說(shuō)明書(shū)規(guī)定的用法與用量，減少用藥風(fēng)險(xiǎn)。

臨床使用丹參川芎嗪注射液發(fā)生ADR后，如能停藥、及時(shí)減緩滴注速度或給予藥物對(duì)癥治療，患者的ADR能完全恢復(fù)，預(yù)后良好。

3.3 建議

(1)臨床使用丹參川芎嗪注射液前，應(yīng)詳細(xì)詢(xún)問(wèn)患者及其家族既往藥物過(guò)敏史；嚴(yán)格按照藥品說(shuō)明書(shū)中的適應(yīng)證、用法與用量給藥，兒童、老年患者用藥應(yīng)慎重；加強(qiáng)用藥過(guò)程的臨床監(jiān)護(hù)，一旦出現(xiàn)ADR，應(yīng)迅速處理并采取相應(yīng)的急救措施，以免發(fā)生嚴(yán)重的不良后果。(2)藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)該品種上市后的安全性評(píng)價(jià)工作，開(kāi)展妊娠期及哺乳期婦女、兒童和老年人等特殊人群用藥及藥物過(guò)量等安全性研究，為臨床合理用藥提供依據(jù)；及時(shí)根據(jù)臨床收集的ADR信息修訂、完善藥品說(shuō)明書(shū)；加強(qiáng)臨床合理用藥的宣傳，確保將產(chǎn)品新的安全性信息或已知信息的新變化及時(shí)傳達(dá)給患者和醫(yī)師，指導(dǎo)臨床合理用藥。