來曲唑聯(lián)合醋酸曲普瑞林對多囊卵巢綜合征患者性激素水平及子宮內膜容受性的影響

鄭會芹，裘玉勤

(河南省息縣婦幼保健院婦產科，河南 息縣 464300)

多囊卵巢綜合征是多發(fā)于育齡女性的內分泌代謝紊亂性疾病，據(jù)不完全統(tǒng)計，多囊卵巢綜合征的發(fā)病率已高達10%，其中約90%的患者屬于無排卵型不孕癥，對女性的生殖健康造成了嚴重威脅[1]。目前，該病多采用激素誘發(fā)排卵治療，而來曲唑和人絕經期促性腺激素則為多囊卵巢綜合征臨床促排卵治療的推薦藥物，可有效改善患者體內的激素水平，誘發(fā)排卵[2]。研究結果表明，人絕經期促性腺激素具有高效的促排卵作用，但容易在妊娠過程中引發(fā)卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)、多胎等并發(fā)癥，具有一定的自限性；人絨毛膜促性腺激素可以代替黃體生成素促進卵泡發(fā)育及排出，但在一定程度上會誘發(fā)OHSS、胎兒早產及低體質量兒[3-4]。來曲唑在臨床上用于多囊卵巢綜合征的安全性及有效性已被大量研究結果證實，且有研究結果顯示，相較于人絨毛膜促性腺激素，醋酸曲普瑞林具有更高的安全性和促排卵效果[5]。為證實此觀點，本研究探討了來曲唑聯(lián)合醋酸曲普瑞林對多囊卵巢綜合征患者性激素水平及子宮內膜容受性的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2016年4月至2017年4月河南省息縣婦幼保健院收治的多囊卵巢綜合征患者144例。納入標準：符合多囊卵巢綜合征的診斷標準[6]；輸卵管無阻塞；男方無不育因素，正常性生活>1年未妊娠；無其他可導致不孕的婦科疾病。排除標準：存在重要器官嚴重疾病及惡性腫瘤者；存在其他內分泌及血液、免疫系統(tǒng)疾病者；存在甲狀腺功能異常者；存在本研究藥物禁忌證者；存在精神疾病及認知障礙者。以隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組72例。對照組患者年齡22～37歲，平均(28.56±2.75)歲；不孕病程1～8年，平均(3.73±1.26)年；體質量指數(shù)(BMI)21～25 kg/m2，平均(23.54±0.72)kg/m2。觀察組患者年齡22～38歲，平均(28.84±2.63)歲；不孕病程1～8年，平均(3.65±1.31)年；BMI 21～25 kg/m2，平均(23.61±0.80)kg/m2。兩組患者一般資料的均衡性較高，具有可比性。本研究于醫(yī)學倫理委員會備案，經審核后批準，患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

所有患者在治療前均進行雙側輸卵管疏通及為期1～3個月的炔雌醇環(huán)丙孕酮片口服治療。對照組患者于經期第3日開始肌內注射人絕經期促性腺激素(規(guī)格：150 萬IU/1 mg)，1次75 IU，1日1次；采用陰道超聲觀察卵泡直徑，最大卵泡直徑≥18 mm時，肌內注射人絨毛膜促性腺激素(規(guī)格：4 500萬IU/1 mg)6 000～10 000 IU誘發(fā)排卵，經醫(yī)師指導于注射藥物24 h后同房，卵子排出后口服黃體酮膠丸(規(guī)格：1粒100 mg)，1次200 mg，1日1次，連續(xù)服用12 d。觀察組患者于經期開始第3—7日口服來曲唑片(規(guī)格：2.5 mg/片)1次2.5 mg，1日1次；當最大卵泡直徑≥18 mm時，皮下注射醋酸曲普瑞林注射液(規(guī)格：1 ml ∶0.1 mg)0.1 mg，指導同房及黃體酮膠丸口服治療的方法和用量與對照組相同。

1.3 觀察指標

于注射促排卵藥當日下午，抽取患者靜脈血5 ml，分離出血漿后，采用羅氏e411檢測儀以及放射免疫法檢測血清性激素水平，包括雌激素(E2)、黃體生成素(LH)和孕激素(P)。采用陰道超聲檢查觀察患者子宮內膜厚度，并根據(jù)回聲、血流對子宮內膜內膜進行分型。形態(tài)分型：子宮內膜呈多層或三線型，內層為低回聲，中部、外層為強回聲，宮腔中線為中度回聲為A型；子宮內膜呈多層或三線型，中部為孤立回聲，宮腔中線無回聲為B型；內層、中部及外層為質強回聲，宮腔中線無回聲為C型。血流分型：內膜及內膜下血流均可監(jiān)測為A型；僅可監(jiān)測子宮內膜下血流為B型；內膜及內膜下血流均不可監(jiān)測為C型。記錄兩組患者的治療結局，包括排卵率、妊娠率和多胎率，黃體功能不全、OHSS和巢囊腫等不良事件的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 兩組患者治療前后性激素水平比較

治療后，兩組患者LH、P水平的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而觀察組患者E2水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

2.2 兩組患者子宮內膜容受性比較

治療前，觀察組、對照組患者平均子宮內膜厚度分別為(17.64±1.12)、(17.58±1.10) mm，差異無統(tǒng)計學意義(t=0.324，P>0.05)；治療后，觀察組、對照組患者平均子宮內膜厚度分別為(9.52±0.76)、(9.28±0.72) mm，差異無統(tǒng)計學意義(t=1.945，P>0.05)。治療后，觀察組中子宮內膜形態(tài)C型、血流分型C型患者所占比例明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(χ2分別為16.112、18.679，P<0.05)；兩組中宮內膜形態(tài)、血流分型其他類型患者所占比例的差異均無統(tǒng)計學意義(χ2分別為3.362、1.084、3.393及1.870，P>0.05)，見表2。

表1 兩組患者治療前后性激素水平比較Tab 1 Comparison of gonadal hormone concentrations between two groups before and after

表2 兩組患者子宮內膜形態(tài)、血流分型情況比較[例(%)]Tab 2 Comparison of types of endometrial morphology and blood flow between two groups [cases(%)]

2.3 兩組患者治療結局比較

兩組患者排卵率、妊娠率及黃體功能不全發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；而觀察組患者的多胎、OHSS及卵巢膿腫發(fā)生率明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療結局比較[例(%)]Tab 3 Comparison of treatment outcomes between two groups [cases(%)]

3 討論

多囊卵巢綜合征的臨床主要治療方法為促進排卵，但該病患者還具備卵巢內卵泡數(shù)量較多的特點。因此，在促進排卵的過程中還需要對大多數(shù)卵泡的發(fā)育進行控制，注重單個卵泡的發(fā)育情況，避免多個卵泡同時發(fā)育排出，引發(fā)OHSS及多胎等并發(fā)癥[7]。

來曲唑屬于芳香化酶抑制劑，通常用于乳腺癌的臨床治療，通過抑制雌性激素，降低雌性激素對腫瘤生長的刺激作用[8]。近年來，該藥被廣泛應用于促排卵的治療中，通過降低雌性激素水平消除下丘腦-垂體-性腺軸對內源性雌激素產生的負性反饋，促進促性腺激素的分泌，刺激卵泡發(fā)育[8-9]。來曲唑還可對雄激素轉化雌激素過程進行阻斷，使卵巢內部雄性激素水平暫時性升高，并提高FSH受體表達作用，增強卵泡對FSH受體的敏感度，促進卵泡成熟和卵子排出；此外，該藥的半衰期較短，且與雌激素受體無結合作用，可在卵泡晚期刺激雌激素受體與雌激素相結合，在促進子宮內膜上皮細胞增殖的同時改善宮頸黏液及子宮內血流狀態(tài)，提高子宮內膜容受性，為受精卵著床創(chuàng)造良好的條件[10-11]。醋酸曲普瑞林為促性腺激素釋放激素(GnRH)類似物，與GnRH受體具有較高的親和力，皮下注射后可快速被吸收，與雌激素受體復合物相結合，在短時間內迅速提高FSH、LH水平，使其達到正常內源性周期峰值水平，進而刺激卵泡發(fā)育并快速排出[12-13]。來曲唑無雌激素結合作用，在刺激卵泡發(fā)育的同時更有利于避免多個卵泡共同發(fā)育，醋酸曲普瑞林制造的激素峰值更接近正常周期水平，故2種藥物聯(lián)合應用在誘發(fā)排卵的同時還可有效避免多胎、卵巢膿腫及OHSS等并發(fā)癥的發(fā)生[14]。本研究結果顯示，治療后，觀察組患者E2水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組患者子宮內膜厚度的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；觀察組中子宮內膜形態(tài)C型、血流分型C型患者所占比例明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；觀察組患者的多胎、OHSS及卵巢膿腫發(fā)生率明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

綜上所述，來曲唑聯(lián)合醋酸曲普瑞林可有效改善多囊卵巢綜合征患者的性激素水平和子宮內膜容受性，降低多胎、OHSS及卵巢膿腫的發(fā)生率。