咪達唑侖聯(lián)合亞低溫治療用于重癥病毒性腦炎患兒的療效及對腦脊液IL-6、NSE、MMP-9及AQP4水平的影響

羨一心，王 莉，宋麗芳

(鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院/河南省兒童醫(yī)院/鄭州兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州450000)

病毒性腦炎是由各種病毒侵入腦實質(zhì)引起的炎癥綜合征，發(fā)熱、頭痛、腹瀉及嘔吐等為其主要臨床癥狀，依據(jù)病情可分為輕癥與重癥，輕癥者無需治療，可自行緩解，但重癥者發(fā)病迅速，且極易留下神經(jīng)系統(tǒng)等后遺癥，甚至導(dǎo)致死亡，嚴重威脅患兒的生命健康與安全[1]。雖然目前臨床缺乏特異性治療措施，但通過亞低溫手段可有效控制病情，避免其持續(xù)惡化，且近年來咪達唑侖被廣泛用于臨床，取得了滿意的臨床效果。何雙龍等[2]采用亞低溫聯(lián)合咪達唑侖治療重癥病毒性腦炎的療效顯著，可抑制患兒體內(nèi)血清β內(nèi)啡肽與神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)的釋放，避免患兒神經(jīng)功能被持續(xù)損害。本研究采用咪達唑侖聯(lián)合亞低溫治療用于重癥病毒性腦炎患兒，觀察其療效及對腦脊液白細胞介素6(IL-6)、NSE、基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)及水通道蛋白4(AQP4)水平的影響，為臨床治療該病提供理論依據(jù)與參考，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2016年1月至2018年1月鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院收治的重癥病毒性腦炎患兒150例作為研究對象。納入標準：符合重癥病毒性腦炎診斷標準[3]；頻繁出現(xiàn)抽搐或者持續(xù)驚厥；伴有呼吸衰竭等腦干癥狀；明顯的意識障礙和昏迷；發(fā)病年齡<14歲；經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，患兒家屬均對本研究知情并簽署知情同意書。排除標準：創(chuàng)傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染者；心、肝、腎等重要器官功能不全或障礙者；有精神病史者；有咪達唑侖藥物過敏史者。以隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組75例。觀察組患兒中，男性43例，女性32例；年齡3～12歲，平均(7.13±1.14)歲；流行性乙型腦炎28例，流行性腮腺炎性病毒腦炎23例，水痘腦炎16例，單純皰疹病毒腦炎8例。對照組患兒中，男性42例，女性33例；年齡3～12歲，平均(7.16±1.12)歲；流行性乙型腦炎26例，流行性腮腺炎性病毒腦炎24例，水痘腦炎17例，單純皰疹病毒腦炎8例。兩組患兒的一般資料相似，具有可比性。

1.2 方法

對照組患兒給予苯巴比妥那、布洛芬，輔助冰敷、酒精等降溫，大劑量注射丙種球蛋白，脫水降顱內(nèi)壓，維持水、電解質(zhì)平衡及抗病毒等綜合治療，采用T1亞低溫治療區(qū)儀控制體溫于33～35 ℃，治療5 d后采用自然復(fù)溫法復(fù)溫。觀察組患兒在對照組的基礎(chǔ)上加用咪達唑侖注射液(規(guī)格：2 ml∶2 mg)，首次給藥劑量為0.15 mg/kg，靜脈注射；之后以1.0～6.0 μg/(kg·min)劑量持續(xù)靜脈滴注。兩組患兒均連續(xù)治療6個月。

1.3 觀察指標

對比兩組患兒的臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況的差異。所有患兒均行腰椎穿刺，取靜脈血3～5 ml，以3 000 r/min離心10 min，收集血清，于-20 ℃低溫保存；在1星期內(nèi)采用酶聯(lián)免疫吸附法測定NSE、MMP-9、AQP4、IL-6、腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平

1.4 療效評定標準

顯效：臨床癥狀與生命體征明顯改善，且肌力提高≥2級；有效：臨床癥狀與生命體征有所好轉(zhuǎn)，且肌力提高≥1級；無效：臨床癥狀與生命體征無任何改善，甚至出現(xiàn)惡化?？傆行?(顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒臨床療效比較

觀察組患兒的總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患兒臨床療效比較[例(%)]Tab 1 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases(%)]

2.2 兩組患兒治療前后NSE、MMP-9和AQP4水平比較

治療后，兩組患兒的NSE、MMP-9和AQP4水平較治療前明顯降低，且觀察組患兒上述指標水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患兒治療前后NSE、MMP-9和AQP4水平比較Tab 2 Comparison of levels of NSE, MMP-9 and AQP4 between two

2.3 兩組患兒治療前后炎性因子水平比較

治療后，兩組患兒的IL-6、TNF-α水平較治療前明顯降低，且觀察組患兒明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患兒治療前后炎性因子水平比較Tab 3 Comparison of levels of inflammatory factors

2.4 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組患兒的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 4 Comparison of adverse drug reactions between two groups [cases(%)]

3 討論

病毒性腦炎是兒科常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，其發(fā)病形式多樣，臨床表現(xiàn)各異，發(fā)病率較高。重癥病毒性腦炎常會導(dǎo)致患兒遺留不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，如癲癇、癱瘓及智力低下等，嚴重影響患兒的生活質(zhì)量[4]。雖然目前尚無特效的治療方法，但依據(jù)病毒性腦炎的發(fā)病機制可知，免疫功能的紊亂失調(diào)與疾病的產(chǎn)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)[5]，IL-6、TNF-α在機體免疫應(yīng)答中發(fā)揮了重要作用[6]，而NSE、MMP-9和AQP4水平也可及時、早期反映腦損傷程度，因此將上述指標作為判斷病情的重要標志[7]。

亞低溫是臨床常用的治療手段，可有效緩解患兒腦缺血再灌注后引起的神經(jīng)元損傷，在一定程度上保護腦屏障，還能減少腦能量的代謝，減少乳酸在腦組織中的積壓，進而加快神經(jīng)功能的恢復(fù)；另外，亞低溫療法能夠抑制細胞的凋亡、白三烯的生成與炎性因子的釋放，從而減少對腦組織的病理性損傷，可及時改善患兒的臨床癥狀，緩解病情[8-9]。張孝興等[10]采用亞低溫聯(lián)合納洛酮治療病毒性腦炎患兒，發(fā)現(xiàn)其能顯著降低炎性因子水平，保護神經(jīng)元，改善腦部神經(jīng)功能。咪達唑侖因其鎮(zhèn)靜、安眠及抗焦慮等作用，最早作為麻醉劑在臨床上使用，該藥在生理pH的環(huán)境下，可逐漸轉(zhuǎn)化為高親脂性物質(zhì)，并快速進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，因此具有起效快、快速到達病灶等優(yōu)勢，能夠顯著提高臨床療效；且咪達唑侖具有較高的安全性，其半衰期短，能夠快速代謝，不會導(dǎo)致患兒血壓、心率及血氧飽和度等出現(xiàn)異常變化[11-12]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患兒的總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，與王麗[13]的研究結(jié)果一致。尉娜等[14]的研究結(jié)果表明，重癥組患兒的NSE、MMP-9及AQP4水平明顯高于輕癥組，因此認為腦脊液NSE、MMP-9及AQP4水平可作為臨床早期判斷病毒性腦炎病情嚴重程度的重要實驗室指標。本研究中,治療后，兩組患兒的NSE、MMP-9、AQP4、IL-6及TNF-α水平較治療前明顯降低，且觀察組患兒上述指標水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，提示治療后觀察組患兒的腦損傷改善情況優(yōu)于對照組。觀察組患兒的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，猜測可能與咪達唑侖能夠有效維持血壓、心率及呼吸狀態(tài)的穩(wěn)定有關(guān)，與袁強等[15]的研究結(jié)果一致。

綜上所述，咪達唑侖聯(lián)合亞低溫治療用于重癥病毒性腦炎患兒的療效明確，可能與顯著降低NSE、MMP-9、AQP4、IL-6和TNF-α水平有關(guān)，且不良反應(yīng)少。