臨床藥師抗感染會(huì)診干預(yù)的效果評價(jià)：前瞻性隊(duì)列研究Δ

張家興，謝 娟，李幼平

(1.貴州省人民醫(yī)院藥劑科，貴州 貴陽 550002； 2.四川大學(xué)華西醫(yī)院中國循證醫(yī)學(xué)中心，四川 成都 610041)

臨床藥學(xué)是研究藥師為患者提供服務(wù)以優(yōu)化藥物治療、促進(jìn)健康及疾病預(yù)防的綜合性學(xué)科[1]。臨床藥師抗感染會(huì)診是在“全國抗菌藥物專項(xiàng)整治行動(dòng)”[2]中逐漸發(fā)展起來的一項(xiàng)臨床藥學(xué)服務(wù)，在規(guī)范醫(yī)療機(jī)構(gòu)抗菌藥物合理應(yīng)用中發(fā)揮了重要的作用。隨著會(huì)診工作的進(jìn)一步推進(jìn)和深入，越來越多的研究關(guān)注臨床藥師在治療感染性疾病中的作用和價(jià)值。本課題組前期采用系統(tǒng)評價(jià)和文獻(xiàn)薈萃分析(Meta分析)的方法，對我國臨床藥師抗感染會(huì)診的研究現(xiàn)狀進(jìn)行調(diào)查，結(jié)果顯示，該領(lǐng)域尚無隨機(jī)對照試驗(yàn)、隊(duì)列研究或病例對照研究，只有少數(shù)病例系列報(bào)道，大多數(shù)(約90%)為個(gè)案報(bào)道[3-4]。根據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)級別，本課題組對這些病例系列報(bào)道的研究質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)，結(jié)果顯示：(1)根據(jù)英國臨床優(yōu)化研究所提供的專用量表[5]，這些研究存在選擇偏倚和發(fā)表偏倚(Egger檢驗(yàn)，P<0.05)；(2)多為單臂研究，缺乏對照組，不能計(jì)算出臨床藥師抗感染會(huì)診效果(治療有效率)的準(zhǔn)確效應(yīng)量；(3)結(jié)局指標(biāo)如感染治療效果受到感染嚴(yán)重程度、病因及疾病進(jìn)展等因素的影響，但這些研究在比較采納與未采納會(huì)診意見的患者感染治療有效率時(shí)，并未采取恰當(dāng)方法處理和控制混雜因素的影響。因此，該領(lǐng)域尚需開展高質(zhì)量的原始研究進(jìn)一步評價(jià)臨床藥師抗感染會(huì)診干預(yù)的效果。本研究基于已建立的臨床藥師抗感染會(huì)診注冊登記研究數(shù)據(jù)庫，開展前瞻性隊(duì)列研究，評價(jià)臨床藥師抗感染會(huì)診干預(yù)的效果，探討相關(guān)的影響因素，為臨床藥師抗感染會(huì)診工作的進(jìn)一步推進(jìn)提供高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究時(shí)間

研究時(shí)間為2017年4月1日至2017年12月31日。

1.2 研究機(jī)構(gòu)

研究機(jī)構(gòu)為貴州省人民醫(yī)院(以下簡稱“我院”)。

1.3 研究對象

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：連續(xù)納入需要請臨床藥師會(huì)診指導(dǎo)抗菌藥物使用的感染性疾病患者；性別及年齡不限；簽署知情同意書，愿意參與本研究。

1.3.2 剔除標(biāo)準(zhǔn)：(1)特殊使用級抗菌藥物使用的會(huì)診病例，因?yàn)獒t(yī)師通常先使用特殊使用級抗菌藥物再請臨床藥師簽字同意，無法評價(jià)臨床藥師在會(huì)診中的價(jià)值；(2)會(huì)診當(dāng)日死亡或放棄治療出院的會(huì)診病例，因?yàn)樵谂R床藥師會(huì)診干預(yù)實(shí)施前患者已死亡，無法評價(jià)會(huì)診干預(yù)的效果；(3)同一患者接受多次會(huì)診的會(huì)診病例，因?yàn)檫@類病例涉及多次會(huì)診干預(yù)，且受到時(shí)間及其他多種混雜因素的影響，無法與單次會(huì)診病例一起進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.4 結(jié)局指標(biāo)

1.4.1 會(huì)診意見接受情況：(1)未接受，醫(yī)師的治療方案沒有采納臨床藥師的會(huì)診意見；(2)部分接受，醫(yī)師的治療方案部分采納了臨床藥師的會(huì)診意見；(3)完全接受，醫(yī)師的治療方案完全采納了臨床藥師的會(huì)診意見。會(huì)診意見接受率(acceptance rate of consultation，ARC)=部分接受率+完全接受率。

1.4.2 感染治療效果：以《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015年版)》為標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)療效[6]。(1)痊愈，癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果和病原學(xué)檢查結(jié)果4項(xiàng)恢復(fù)正常；(2)好轉(zhuǎn)，病情明顯好轉(zhuǎn)，但上述4項(xiàng)中有1項(xiàng)未完全恢復(fù)正常，細(xì)菌轉(zhuǎn)為定植無癥狀，視為治療有效；(3)無效：用藥72 h后病情無明顯進(jìn)步或加重。臨床治療轉(zhuǎn)歸中，痊愈、好轉(zhuǎn)均視為治療有效；未愈自動(dòng)出院或死亡均歸為治療無效。感染治療有效率(effective rate，ER)=痊愈率+好轉(zhuǎn)率。

1.5 結(jié)局測量時(shí)間

結(jié)局測量時(shí)間為會(huì)診結(jié)束后3～7 d。

1.6 數(shù)據(jù)收集及錄入

患者基線資料數(shù)據(jù)及隨訪數(shù)據(jù)均按照事先設(shè)計(jì)的病例報(bào)告表前瞻性收集，由雙人獨(dú)立錄入數(shù)據(jù)，交叉核對無誤后輸入數(shù)據(jù)庫，以保證數(shù)據(jù)的真實(shí)性及準(zhǔn)確性。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

1.7.1 統(tǒng)計(jì)描述：運(yùn)用SPSS 19.0軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料根據(jù)數(shù)據(jù)分布特征，采用均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)或四分位數(shù)間距描述；計(jì)數(shù)資料采用頻率和構(gòu)成比描述。

1.7.2 統(tǒng)計(jì)推斷：檢驗(yàn)水準(zhǔn)取α=0.05。(1)單因素分析。定量資料若滿足正態(tài)分布或經(jīng)數(shù)學(xué)轉(zhuǎn)換后滿足正態(tài)分布，采用t檢驗(yàn)/Z檢驗(yàn)(兩組)或單因素方差分析(兩組以上)；若不滿足正態(tài)分布，則采用秩和檢驗(yàn)。無序分類資料采用χ2檢驗(yàn)。等級資料采用秩和檢驗(yàn)。(2)多因素分析。以臨床結(jié)局(感染治療效果)作為因變量(有效=1，無效=0)，以會(huì)診意見接受情況及其他可能影響臨床結(jié)局的混雜因素作為自變量，采用Logistic回歸分析考察可能影響患者臨床結(jié)局的因素。考慮到患者數(shù)據(jù)在臨床科室水平可能有一定的聚集性，采用MLwiN軟件先檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的聚集性，若聚集性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則采用多水平統(tǒng)計(jì)分析模型(兩水平方差成分模型)[7]進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 臨床藥師會(huì)診數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)清理流程

2017年4月1日至2017年12月31日，臨床藥師會(huì)診數(shù)據(jù)庫共收集到會(huì)診1 292例，排除非抗感染會(huì)診22例，共收集到抗感染會(huì)診1 270例；按照剔除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入有效抗感染會(huì)診病例733例，見圖1。

圖1 臨床藥師會(huì)診數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)清理流程圖Fig 1 Flow chart of data cleaning of clinical pharmacists consultation database

2.2 會(huì)診患者的科室分布

單次會(huì)診患者共覆蓋全院34個(gè)科室，血液科患者數(shù)最多，內(nèi)科系統(tǒng)患者數(shù)多于外科和急診重癥系統(tǒng)，見圖2。

2.3 會(huì)診的基本信息分布

98.36%的會(huì)診為普通會(huì)診，1.64%的會(huì)診為特殊會(huì)診(全院會(huì)診或急會(huì)診)；91.81%的會(huì)診是醫(yī)師之前已進(jìn)行抗感染治療，請臨床藥師調(diào)整當(dāng)前治療方案，僅有8.19%的會(huì)診是醫(yī)師尚未抗感染治療，請臨床藥師制訂初始治療方案；57.84%的會(huì)診是在患者入院7 d后申請的，即之前患者已經(jīng)過至少1周的治療再請臨床藥師會(huì)診；59.62%的會(huì)診由非抗感染專業(yè)臨床藥師完成，40.38%的會(huì)診由抗感染專業(yè)臨床藥師完成；79.26%的會(huì)診有影像學(xué)檢查結(jié)果；只有12.69%的會(huì)診病原學(xué)依據(jù)明確，即培養(yǎng)的標(biāo)本合格，培養(yǎng)出明確的病原微生物且有藥物敏感性試驗(yàn)，見圖3。

圖2 會(huì)診患者的科室分布Fig 2 Distribution of clinical departments of consultation cases

圖3 會(huì)診的基本信息分布Fig 3 Distribution of basic information of consultation cases

2.4 會(huì)診患者的基本情況

733例會(huì)診患者中，男性患者占60.16%；主要集中與>40～65歲的中年人群(占38.06%)；肝功能及腎功能異常的患者分別占23.74%和25.92%；75.17%的患者伴有低蛋白血癥；34.38%的患者伴有其他基礎(chǔ)疾病，如心臟病、糖尿病、高血壓病、惡性腫瘤、慢性阻塞性肺疾病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化及腦梗死等，見圖4。

圖4 會(huì)診患者的基本情況Fig 4 Basic information of patients

2.5 會(huì)診患者的感染情況

733例會(huì)診患者中，61.94%的患者伴有發(fā)熱(體溫>37.5 ℃)；79.95%的患者伴有炎癥指標(biāo)(如C反應(yīng)蛋白、降鈣素原及白細(xì)胞介素6等)水平升高；47.61%的患者伴有血象(白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞絕對值)升高，16.37%的患者處于粒細(xì)胞降低或缺乏狀態(tài)；8.46%的患者感染部位不明確，感染部位明確的患者中，以呼吸系統(tǒng)感染為主；23.87%的患者為多部位感染；61.26%的患者伴有感染的高危因素，如免疫功能低下、長期激素暴露、有植入物及高熱伴寒戰(zhàn)等；21.01%的患者已針對感染灶進(jìn)行外科處理，如手術(shù)清創(chuàng)及引流；61.39%的患者考慮社區(qū)獲得性感染，34.24%的患者考慮醫(yī)院獲得性感染，需考慮抗耐藥菌的治療；重度感染的患者最多，占45.98%，見圖5。

圖5 會(huì)診患者的感染情況Fig 5 Infection state of patients

2.6 結(jié)局指標(biāo)

2.6.1 會(huì)診意見接受情況：733例會(huì)診中，醫(yī)師完全接受臨床藥師會(huì)診意見的有576例，醫(yī)師部分采納臨床藥師會(huì)診意見的有70例，ARC為88.13%。

2.6.2 感染治療效果：733例會(huì)診患者中，506例患者抗感染治療有效；218例患者治療無效；9例患者失訪，原因均為患者放棄治療，自動(dòng)出院，故按無效計(jì)算；ER為69.03%。(1)單因素分析。以性別、年齡、科室類別、會(huì)診類別、臨床藥師專業(yè)、患者肝腎功能、感染部位數(shù)量、體溫、血象、營養(yǎng)狀態(tài)、其他基礎(chǔ)疾病、炎癥指標(biāo)、外科處理感染灶、感染高危因素、感染類別及感染嚴(yán)重程度等可能影響患者預(yù)后的因素作為單因素分析的變量。由于只有臨床醫(yī)師接受了會(huì)診意見，患者才能接受到臨床藥師的會(huì)診干預(yù)，為評價(jià)干預(yù)效果，將會(huì)診意見接受情況作為單因素分析的一個(gè)變量。結(jié)果顯示，科室類別、患者年齡、患者體溫、營養(yǎng)狀態(tài)、肝功能、是否伴有感染高危因素、是否對感染灶進(jìn)行外科處理及感染嚴(yán)重程度等8個(gè)因素對于感染治療效果的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(2)多因素分析。以感染治療效果作為因變量(0=無效，1=有效)，以單因素分析中的各影響因素作為自變量(其中科室類別及血象為無序多分類變量，需設(shè)置啞變量)，采用Logistic回歸模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果見表1。

分別采用6種逐步回歸的方法(Forward：Conditional/LR/Wald及Backward：Conditional/LR/Wald)對該模型進(jìn)行優(yōu)化，最終模型中保留科室類別、肝功能、體溫、感染高危因素、感染嚴(yán)重程度及會(huì)診意見接受情況等6個(gè)因素。從專業(yè)上認(rèn)為體溫、感染高危因素與感染嚴(yán)重程度之間有較強(qiáng)的相關(guān)性，故只在模型中保留感染嚴(yán)重程度這個(gè)因素，同時(shí)考慮到患者的性別及年齡是常見的混雜因素，會(huì)診類型及會(huì)診藥師專業(yè)通過影響會(huì)診干預(yù)進(jìn)而影響感染治療效果，而患者的腎功能、營養(yǎng)狀態(tài)、是否伴有其他基礎(chǔ)疾病及是否已對感染灶進(jìn)行外科處理會(huì)影響患者的預(yù)后，故將這些重要的因素仍保留進(jìn)入模型?？紤]到患者在臨床科室水平上具有一定的聚集性，即相同科室的治療條件及患者特征的相似性，采用兩水平零模型(2階PQL算法)對數(shù)據(jù)的聚集性進(jìn)行檢驗(yàn)，結(jié)果提示，其聚集性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。故以患者作為水平1，科室作為水平2，采用兩水平方差成分模型(2階PQL算法)，對以上述篩選的變量進(jìn)行Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，肝功能、感染程度、會(huì)診意見采納情況對于患者感染治療效果的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示在其他因素一定的條件下，肝功能異常的患者感染治療有效的可能性低于肝功能正常的患者(OR=0.649，95%CI=0.432～0.976)；患者的感染程度每升高1個(gè)級別，感染治療有效的可能性降低(OR=0.602，95%CI=0.464～0.781)；采納臨床藥師會(huì)診意見有助于提高患者的感染治療效果(OR=1.738，95%CI=1.028～2.940)，見表2。

表1 抗感染治療效果的影響因素分析(多因素分析：Logistic回歸模型)Tab 1 Analysis on influence factors of efficacy of anti-infective treatment(multiple-factor analysis: Logistic regression model)

注：“—”表示無相關(guān)數(shù)據(jù)

Note：“—” means no related data

表2 感染效果的兩水平方差成分模型Tab 2 Two-level variance component model of infection effect

注：“—”表示無相關(guān)數(shù)據(jù)

Note：“—” means no related data

3 討論

本研究通過開展前瞻性隊(duì)列研究，對臨床藥師抗感染會(huì)診的效果進(jìn)行評價(jià)，并探討了可能影響結(jié)局指標(biāo)的相關(guān)因素。結(jié)果顯示：(1)ARC與ER分別為88.13%和69.03%。(2)在其他因素一定的條件下，患者肝功能、感染嚴(yán)重程度及會(huì)診意見采納情況是影響患者抗感染治療效果的重要因素。即在控制了其他混雜因素的情況下，實(shí)施臨床藥師會(huì)診干預(yù)有助于改善患者抗感染治療的預(yù)后。

本研究計(jì)算的ARC與前期研究中貴州省的ARC(89.33%)基本一致[8]；而ER低于前期研究中貴州省的ER(76%)[8]。這主要是因?yàn)槲以鹤鳛橘F州地區(qū)醫(yī)療中心之一，收治了許多在該地區(qū)其他醫(yī)院治療無效而轉(zhuǎn)診至我院的重癥感染患者，這些患者病程長、病情復(fù)雜，救治難度大，大大降低了治療的成功率。

患者感染治療效果受到多個(gè)因素的影響，且在臨床科室水平上有一定的聚集性，這是因?yàn)樵谕慌R床科室內(nèi)部，患者的疾病特征、醫(yī)護(hù)人員的診療及護(hù)理水平等具有一定的相似性，因此，采用多水平統(tǒng)計(jì)分析模型進(jìn)行分析。根據(jù)多因素分析的結(jié)果，患者肝功能、感染嚴(yán)重程度及會(huì)診意見采納情況對于感染治療效果的影響具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。肝功能異常的患者感染治療有效的可能性低于肝功能正常的患者，這是因?yàn)楹芏嗫咕幬镄杞?jīng)過肝臟代謝，肝功能異常將限制抗菌藥物使用的劑量及種類(如替加環(huán)素等特殊使用級抗菌藥物)，因此抗感染治療更為棘手，患者預(yù)后也較差?；颊叩母腥境潭让可?個(gè)級別，感染治療有效的可能性降低，這是因?yàn)楦腥緡?yán)重程度與患者的預(yù)后直接相關(guān)。接受臨床藥師會(huì)診意見有助于提高患者的感染治療效果，與前期Meta分析[4]的結(jié)果(RR=2.08，95%CI=1.41～3.06)趨勢一致，提示在控制了其他混雜因素的條件下，臨床藥師會(huì)診干預(yù)在感染性疾病的治療中發(fā)揮了積極的作用。

值得注意的是，單因素及多因素分析結(jié)果均顯示，臨床藥師的專業(yè)對醫(yī)師是否接受會(huì)診意見及感染治療效果的影響沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。這主要是因?yàn)槊鎸θ绱舜蟮臅?huì)診量，我院抗感染專業(yè)臨床藥師數(shù)量相對不足，只能采取由抗感染專業(yè)以及非抗感染專業(yè)的臨床藥師共同參與抗感染會(huì)診的模式。而為保證會(huì)診的質(zhì)量，我院要求非抗感染專業(yè)的臨床藥師在參加會(huì)診前需通過抗感染相關(guān)專業(yè)知識的培訓(xùn)和考核，并在抗感染專業(yè)臨床藥師的帶領(lǐng)和指導(dǎo)下開展會(huì)診工作，大大縮小了兩者會(huì)診水平上的差異(即導(dǎo)致會(huì)診服務(wù)的相似性)。這種合作模式也值得抗感染專業(yè)臨床藥師數(shù)量相對不足的醫(yī)療機(jī)構(gòu)借鑒。

目前，國內(nèi)外已有許多高質(zhì)量的證據(jù)證實(shí)臨床藥師在慢性腎病[9-10]、高血壓病[11]、冠心病[12]、骨質(zhì)疏松癥[13]、糖尿病[14]、慢性阻塞性肺疾病[15]及抑郁癥[16]治療中的作用和價(jià)值。對于感染性疾病，臨床藥師會(huì)診是主要的干預(yù)方式，根據(jù)前期系統(tǒng)評價(jià)的結(jié)果，該領(lǐng)域的研究類型主要為個(gè)案報(bào)道，證據(jù)級別低，少數(shù)的病例系列報(bào)道也因?yàn)樵O(shè)計(jì)缺陷，存在較高偏倚風(fēng)險(xiǎn)；研究內(nèi)容方面也僅對會(huì)診情況進(jìn)行描述，并未作深入分析。按照循證醫(yī)學(xué)證據(jù)級別，評價(jià)干預(yù)措施效果的金標(biāo)準(zhǔn)是隨機(jī)對照試驗(yàn)。但是按照當(dāng)前醫(yī)院的規(guī)定，臨床藥師必須處理每例會(huì)診，因此無法將感染性疾病的患者隨機(jī)分配至干預(yù)組與對照組?？紤]到可行性及倫理方面的問題，當(dāng)前不太可能開展隨機(jī)對照試驗(yàn)來評價(jià)臨床藥師會(huì)診的干預(yù)效果，前瞻性隊(duì)列研究成為更適合的設(shè)計(jì)類型。本研究基于注冊登記研究數(shù)據(jù)庫，通過開展前瞻性隊(duì)列研究，連續(xù)納入患者，避免了回顧性研究可能存在的數(shù)據(jù)缺失或不準(zhǔn)確，嚴(yán)格控制選擇性偏倚，并通過多因素分析模型對混雜因素進(jìn)行控制，更有效地評價(jià)了臨床藥師抗感染會(huì)診干預(yù)的效果，為臨床藥師抗感染會(huì)診工作的進(jìn)一步推進(jìn)提供了高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

本研究也可能存在以下局限性：(1)作為隊(duì)列研究，本研究無法通過隨機(jī)分配有效地減少選擇偏倚，但通過連續(xù)納入患者，采用多因素的統(tǒng)計(jì)分析方法對混雜因素控制并校正結(jié)果，以盡可能減少因基線不平衡對結(jié)果產(chǎn)生的影響。(2)對于多次會(huì)診病例，由于樣本量有限，本研究僅進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，在下一步研究中將繼續(xù)納入會(huì)診病例，并在數(shù)據(jù)庫模板中加入可能影響多次會(huì)診結(jié)局的相關(guān)變量，對多次會(huì)診病例作進(jìn)一步分析。(3)本研究為單中心研究，樣本量及代表性有限，結(jié)論還有待開展大樣本多中心的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。在下一步的研究中，本課題組將基于貴州省藥師管理質(zhì)量控制中心的平臺，在貴州省建立注冊登記研究數(shù)據(jù)庫，開展多中心的前瞻性隊(duì)列研究，擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步評價(jià)臨床藥師會(huì)診對治療感染性疾病的效果并探討相關(guān)的影響因素。