干細(xì)胞研究與應(yīng)用的倫理問題、倫理規(guī)范與倫理實證研究*

馬晨光，薛 迪

(復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，國家衛(wèi)生健康委衛(wèi)生技術(shù)評估重點實驗室，上海 200032，mcg0704@163.com)

干細(xì)胞可分為胚胎干細(xì)胞和成體干細(xì)胞。胚胎干細(xì)胞來源于受精卵分裂發(fā)育成囊胚過程的內(nèi)層細(xì)胞團(tuán)；而成體干細(xì)胞來源于成年動物或人的許多組織或器官，如造血干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞、脂肪干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞、皮膚干細(xì)胞等[1-2]。近年來，干細(xì)胞研究主要集中在干細(xì)胞相關(guān)分化機制的基礎(chǔ)性研究、動物和人類的疾病模型構(gòu)建、新型藥物的研制與開發(fā)、干細(xì)胞治療的臨床研究等[3]。鑒于干細(xì)胞具有特殊的生物學(xué)特性，其研究與應(yīng)用涉及諸多倫理問題，臨床研究的倫理風(fēng)險備受關(guān)注。本文主要探討干細(xì)胞研究與應(yīng)用的倫理問題，分析國內(nèi)外干細(xì)胞研究與應(yīng)用的倫理規(guī)范和相關(guān)倫理的實證研究狀況，為完善我國干細(xì)胞臨床研究的管理規(guī)范提供決策參考。

1 干細(xì)胞研究與應(yīng)用的倫理問題

胚胎干細(xì)胞研究因胚胎來源不同，所關(guān)注的倫理問題可能有所不同。常見的胚胎干細(xì)胞來源主要是：①選擇性人工流產(chǎn)的胚胎；②不孕癥輔助生殖技術(shù)治療后的剩余胚胎；③捐獻(xiàn)配子人工受精創(chuàng)造的胚胎；④嵌合體形成的胚胎；⑤體細(xì)胞核移植技術(shù)產(chǎn)生的胚胎。由于研究會造成胚胎毀壞，因而引發(fā)對胚胎干細(xì)胞技術(shù)是否是“損害生命”的倫理學(xué)爭論[4]。

2007年科學(xué)家從男性骨髓中提取了干細(xì)胞，并培養(yǎng)出了精原細(xì)胞。若該項技術(shù)能應(yīng)用于女性，這意味著女性可用自己的卵子與自身干細(xì)胞創(chuàng)造出的精子細(xì)胞結(jié)合，懷孕生子[5]。這種“單性繁殖”技術(shù)對傳統(tǒng)戀愛觀、婚姻觀、家庭觀、社會結(jié)構(gòu)形成沖擊，使人類基因的多樣性受到挑戰(zhàn)[6-7]。

隨著干細(xì)胞技術(shù)的發(fā)展，一些研究者探索通過多種方式培植“人獸混種細(xì)胞”，為人的胚胎干細(xì)胞生成提供新方法[8]。此外，通過“人獸混種細(xì)胞”的培植和人胚胎干細(xì)胞系的體外操作，研究者也希望發(fā)現(xiàn)人胚胎發(fā)育機理、人類基因功能、藥物和化學(xué)產(chǎn)品的效能及毒性[9-10]。但是，“人獸混種細(xì)胞”是否會最終導(dǎo)致克隆人或人獸混種的產(chǎn)生、是否會造成人畜共患疾病，具有較大的社會與倫理風(fēng)險。為了解決人類疾病治療的難點，我國支持治療性克隆技術(shù)的發(fā)展，但禁止生殖性克隆技術(shù)的研究。2003年我國頒布了《人胚胎干細(xì)胞研究倫理指導(dǎo)原則》，以規(guī)范人胚胎干細(xì)胞研究。

2 國內(nèi)外干細(xì)胞研究與應(yīng)用的倫理管理

2.1 總體要求

國際干細(xì)胞研究學(xué)會(International Society for Stem Cell Research，ISSCR)《干細(xì)胞研究及其臨床轉(zhuǎn)化指南》(2016)提出了干細(xì)胞研究的基本倫理原則，并對人類胚胎干細(xì)胞實驗室研究、干細(xì)胞臨床轉(zhuǎn)化、與公眾溝通、干細(xì)胞研究標(biāo)準(zhǔn)，提出了要求[10]。此外，ISSCR的《人類胚胎干細(xì)胞研究指導(dǎo)行為指南》(2006)規(guī)定，對涉及從人類發(fā)育的植入前階段取得的細(xì)胞和組織的采集，衍生、存儲、分配和使用，采集配子和體細(xì)胞組織進(jìn)行干細(xì)胞研究并涉及人全能或多能細(xì)胞或人多能干細(xì)胞系的研究，需要按照嚴(yán)格的研究倫理標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行研究。該指南還關(guān)注了生殖克隆、國際合作爭端解決以及倫理標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范的執(zhí)行機制[11]。

美國國家科學(xué)院《關(guān)于人類胚胎干細(xì)胞研究指南的(修訂2010)》指出，胚胎干細(xì)胞系的來源以及用胚胎干細(xì)胞進(jìn)行的研究、人類成體干細(xì)胞進(jìn)行的研究、來源于胎兒組織的胎兒干細(xì)胞或胚胎生殖細(xì)胞進(jìn)行的研究、非胚胎來源的多能干細(xì)胞進(jìn)行的研究，經(jīng)過審查后允許開展；但不適用于細(xì)胞核移植的生殖性研究[12]。

印度《干細(xì)胞臨床應(yīng)用指南》則明確規(guī)定了禁止開展與人類生殖細(xì)胞系的基因工程或者生殖細(xì)胞克隆相關(guān)的研究，禁止在任何時期將人類或靈長類的胚胎進(jìn)行體外修飾后移植到子宮內(nèi)，禁止任何發(fā)育時期的動物接受人類干細(xì)胞治療后再繁殖等[12]。

中國《人胚胎干細(xì)胞研究倫理指導(dǎo)原則(2003)》規(guī)定，禁止進(jìn)行生殖性克隆人的任何研究，而且所指的人胚胎干細(xì)胞為人胚胎來源的干細(xì)胞、通過核移植獲得的干細(xì)胞、生殖細(xì)胞起源的干細(xì)胞[13]。2015年中國的《干細(xì)胞臨床研究管理辦法(試行)》規(guī)定，干細(xì)胞臨床研究是指應(yīng)用人自體或異體來源的干細(xì)胞經(jīng)體外操作后輸入或植入人體，用于疾病預(yù)防和治療的研究。體外操作包括干細(xì)胞在體外分離、純化、培養(yǎng)、擴(kuò)增、誘導(dǎo)分化、凍存及復(fù)蘇等，不包括基因水平的操作。我國《干細(xì)胞臨床研究管理辦法(試行)》不適用于已有規(guī)定的、未經(jīng)體外處理的造血干細(xì)胞移植和按藥品申報的干細(xì)胞臨床試驗[14]。此外，我國干細(xì)胞研究的相關(guān)法規(guī)和指南對生殖性克隆與治療性克隆、倫理委員會審查、監(jiān)控與評估、人類胚胎干細(xì)胞研究的條件、成體干細(xì)胞用于研究的目的、干細(xì)胞制劑制備、質(zhì)量管理和風(fēng)險管控、干細(xì)胞制劑質(zhì)量授權(quán)人制度、不良反應(yīng)和不良事件的處置措施、受試者權(quán)益保障機制、補償或經(jīng)濟(jì)賠償方案、原始資料記錄備份等內(nèi)容做出了規(guī)范要求[13-16]。

2.2 倫理原則或準(zhǔn)則

國際干細(xì)胞研究學(xué)會《干細(xì)胞研究及其臨床轉(zhuǎn)化指南》(ISSCR，2016)要求尊重受試者、透明和社會公正[10]；中國國家人類基因組南方研究中心《人類胚胎干細(xì)胞研究倫理準(zhǔn)則》(2002修改)要求行善和救人、尊重和自主，無害和有利，謹(jǐn)慎和保密等[15]；中國國家人類基因組南方研究中心《人類成體干細(xì)胞臨床試驗和應(yīng)用的倫理準(zhǔn)則》要求堅持科學(xué)性、無傷害/有益、知情同意、公益、公正性、非商業(yè)性等原則[16]；印度《干細(xì)胞臨床應(yīng)用指南》要求保護(hù)捐贈者/受試者權(quán)益、尊嚴(yán)、權(quán)利和基本自由等；日本《人體干細(xì)胞應(yīng)用臨床相關(guān)指南》也要求尊重尊嚴(yán)及隱私、尊重生命倫理及知情同意等[12]?？傮w而言，干細(xì)胞研究也需要遵守研究倫理的基本原則，即尊重捐獻(xiàn)者/受試者、平衡收益與風(fēng)險和公正原則。

2.3 對知情同意和退出權(quán)利的要求

干細(xì)胞研究與應(yīng)用的知情同意是知情和自愿的，干細(xì)胞采集、移植和輸注必須以書面形式簽署知情同意[12]。研究捐贈的知情同意與臨床治療的知情同意不同，研究過程若發(fā)生變化須獲得受試者再次同意。此外，知情同意過程需考慮語言文化差異以及受試者本身的受教育文化程度[11]。

針對受試者退出權(quán)利，美國《人類干細(xì)胞研究指南》(NIH，2009)要求告知捐獻(xiàn)者，他們有保留撤回對胚胎捐獻(xiàn)同意的權(quán)利[17]；中國國家人類基因組南方研究中心《人類成體干細(xì)胞臨床試驗和應(yīng)用的倫理準(zhǔn)則》規(guī)定受試者有權(quán)利在任何時候、以任何理由退出試驗且不受歧視[16]；印度《干細(xì)胞臨床應(yīng)用指南》則規(guī)定在獲取配子、囊胚或體細(xì)胞的環(huán)節(jié)中，捐贈者在囊胚沒有變成干細(xì)胞系之前均有權(quán)利撤回囊胚[12]。

2.4 個人隱私與信息保護(hù)的要求

我國及其他一些國家和國際組織對干細(xì)胞研究提出了為捐贈者和受試者建立隱私保護(hù)的安全系統(tǒng)、提供隱私信息合適的處理方法以對受試者或提供者的個人信息進(jìn)行保護(hù)的要求，例如設(shè)置訪問數(shù)據(jù)權(quán)限等[10,12,15-16]。

2.5 對干細(xì)胞來源的要求

一些國家和國際組織要求人類生物材料(包括人類配子、胚胎、胎兒組織和體細(xì)胞)的采集須遵守國際公認(rèn)的倫理原則和當(dāng)?shù)胤煞ㄒ?guī)，同時也對核實干細(xì)胞來源的方式進(jìn)行了規(guī)定[10]。我國制定的干細(xì)胞研究相關(guān)規(guī)范也對干細(xì)胞來源、不同形式細(xì)胞來源研究須遵守的行為規(guī)范提出了內(nèi)容要求[13-15]。

2.6 對干細(xì)胞制備標(biāo)準(zhǔn)操作程序的要求

國際干細(xì)胞研究學(xué)會《干細(xì)胞研究及其臨床轉(zhuǎn)化指南》(ISSCR，2016)對傳染病和危險因素、質(zhì)量控制體系和標(biāo)準(zhǔn)操作體系、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(Good Manufacturing Practice, GMP)程序等內(nèi)容進(jìn)行了規(guī)定[10]。美國、印度制定的干細(xì)胞研究相關(guān)規(guī)范對制備過程質(zhì)量保證和質(zhì)量監(jiān)控過程、細(xì)胞系使用、分配和追蹤以及干細(xì)胞采集、處理、存儲和臨床應(yīng)用操作流程等內(nèi)容進(jìn)行了要求[12]。中國制定的干細(xì)胞研究相關(guān)規(guī)范也對干細(xì)胞制備標(biāo)準(zhǔn)操作程序提出了要求，包括制劑制備應(yīng)符合的GMP基本原則、成體干細(xì)胞的采集、處理和加工的質(zhì)量控制、具體干細(xì)胞制劑使用過程的質(zhì)量控制以及治療的安全性和有效性等[14,16,18]。

2.7 對干細(xì)胞研究審查監(jiān)管的要求

國際干細(xì)胞研究學(xué)會《干細(xì)胞研究及其臨床轉(zhuǎn)化指南》(2016)對監(jiān)管審查機構(gòu)、監(jiān)管審查人員、監(jiān)管審查的條件及目標(biāo)、研究審查和監(jiān)管類別等進(jìn)行了規(guī)定[9]?！陡杉?xì)胞研究及其臨床轉(zhuǎn)化指南》(2016)對干細(xì)胞研究使用材料知情同意、審查評估和監(jiān)管方式，監(jiān)管機構(gòu)及其構(gòu)成與監(jiān)督機制，以及干細(xì)胞研究活動的審查和監(jiān)管等進(jìn)行了規(guī)定[10]。美國、日本、印度對干細(xì)胞研究提出了審查和監(jiān)管的要求，包括胚胎干細(xì)胞研究監(jiān)督委員會人員組成、審查方法與內(nèi)容；建立干細(xì)胞研究-治療國家最高委員會(NAC-SCRT)、地方委員會(IC-SCRT)和機構(gòu)倫理委員會，上述各級委員會的人員構(gòu)成、注冊、批準(zhǔn)、監(jiān)督和政策監(jiān)督職能；以及藥監(jiān)局的審核等[12,17]。中國頒布的干細(xì)胞研究相關(guān)法規(guī)與指南也提出了倫理審查的規(guī)定性要求[13-14,16]。

3 國內(nèi)外干細(xì)胞相關(guān)倫理的實證研究

國外關(guān)于干細(xì)胞的相關(guān)倫理研究主要涉及干細(xì)胞研究的收益與風(fēng)險、知情同意的不確定性、用于干細(xì)胞研究的卵子捐贈的知情同意程序、知情同意表格的內(nèi)容、病患的態(tài)度，倫理問題的爭論、公共政策的爭議、政策和倫理方面的影響、公眾輿論以及公眾參與的影響等方面。干細(xì)胞研究的調(diào)查方法主要為半結(jié)構(gòu)化的深入訪談、焦點組討論、專題分析，也有通過問卷調(diào)查分析干細(xì)胞相關(guān)倫理問題。

國內(nèi)關(guān)于干細(xì)胞倫理方面的理論探討較多，但實證研究較少。實證研究僅局限于倫理認(rèn)知調(diào)查，如人類胚胎干細(xì)胞研究的倫理認(rèn)知，治療性克隆和人類胚胎管理的倫理問題，干細(xì)胞研究與應(yīng)用的倫理認(rèn)知。鑒于我國干細(xì)胞研究領(lǐng)域的倫理方面實證研究不足(包括干細(xì)胞臨床研究倫理的實證研究)，我國有必要加強對干細(xì)胞臨床研究與應(yīng)用的相關(guān)倫理實證研究，以促進(jìn)我國干細(xì)胞臨床研究與應(yīng)用的健康發(fā)展，保障研究對象的合法權(quán)益。