替格瑞洛聯(lián)合凍干重組人腦利鈉肽對(duì)急性ST段抬高型心肌梗死行介入治療患者炎性因子、血小板功能及預(yù)后的影響

魯葉弘，王雅心，付 強(qiáng)，王占勝

0 引言

急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)為急性冠脈綜合征的危重類(lèi)型，是在冠狀動(dòng)脈損傷基礎(chǔ)上發(fā)生的急性閉塞性血栓，具有發(fā)病突然、病死率高、預(yù)后差等特點(diǎn)[1]。其治療宗旨在于盡快恢復(fù)心肌血液灌注，縮小心肌缺血范圍，維護(hù)心肌功能，防治有關(guān)并發(fā)癥[2]。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)治療是恢復(fù)心肌灌注的最有效、最直接的手段，能夠充分恢復(fù)血液灌注，降低心肌梗死猝死率，改善預(yù)后[3]。但有關(guān)研究報(bào)道，PCI再通冠脈的同時(shí)能夠激活血小板，增加支架內(nèi)血栓的形成，且有一定心肌無(wú)復(fù)流風(fēng)險(xiǎn)[4]。臨床研究證實(shí)，STEMI患者PCI治療期間加以抗血小板藥物是優(yōu)化PCI手術(shù)效果的可靠方式[5]。替格瑞洛為血小板聚集抑制劑，能夠直接調(diào)控P2Y12受體，加之其為非前體藥物，具有可逆、強(qiáng)效、快速等特點(diǎn)[6]。凍干重組人腦利鈉肽為人工合成的內(nèi)源性多肽，既往多用于心力衰竭，近年來(lái)其在多種急性冠脈綜合征的效果已得到臨床肯定[7]。目前國(guó)內(nèi)缺乏二者聯(lián)合應(yīng)用的相關(guān)報(bào)道，本研究旨在分析替格瑞洛聯(lián)合凍干重組人腦利鈉肽對(duì)STEMI行介入治療患者的炎性因子、血小板功能及預(yù)后的影響，為其臨床治療積累相關(guān)經(jīng)驗(yàn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2013年12月至2017年3月收治的108例STEMI患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：符合STEMI診斷標(biāo)準(zhǔn)[8](血清心肌受損標(biāo)志物明顯上升，并伴有以下任意一項(xiàng)：①冠脈造影提示冠狀動(dòng)脈內(nèi)伴血栓，②有心肌活性喪失、心肌室壁運(yùn)動(dòng)異常等影像學(xué)依據(jù)，③心電圖可見(jiàn)新發(fā)病理性Q波，④新發(fā)ST段左束支傳導(dǎo)阻滯、心電圖心肌缺血改變，⑤心肌缺血表現(xiàn))；發(fā)病時(shí)間在12 h以?xún)?nèi)，均行急性PCI治療；未行溶栓治療；肝腎功能無(wú)明顯異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴冠狀動(dòng)脈重建史；非自發(fā)性心肌梗死；對(duì)造影劑及抗血小板藥物過(guò)敏；自身免疫性病變；冠脈明顯病變需外科搭橋；縮窄性心包炎、限制性或者肥厚性心肌病。按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組(52例)和觀察組(56例)。對(duì)照組年齡43～73歲，平均年齡(61.08±7.53)歲；男29例，女23例；發(fā)病至就診時(shí)間為6～12 h，平均(8.71±1.42) h。觀察組年齡44～72歲，平均(62.58±6.16)歲；男34例，女22例；發(fā)病至就診時(shí)間為6～12 h，平均(8.15±1.85) h。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法 兩組手術(shù)前后予以硝酸酯類(lèi)、低分子肝素、β-阻滯劑、抗凝、他汀類(lèi)等基礎(chǔ)治療，同時(shí)囑患者進(jìn)行低鹽、低脂飲食，并控制血糖、血壓等。對(duì)照組予以替格瑞洛治療，術(shù)后口服90 mg替格瑞洛(90 mg/片，批號(hào)：130819，阿斯利康制藥有限公司)，持續(xù)治療12個(gè)月。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合新活素治療，術(shù)后勻速靜脈注射1.5 μg/kg負(fù)荷劑量新活素(0.5 mg/支，批號(hào)：120625，成都諾迪康生物制藥有限公司)，再靜脈勻速泵入0.01 μg/(kg·min) 72 h。

1.3 觀察指標(biāo) 心肌無(wú)復(fù)流情況：于用藥后2 h進(jìn)行校正的心肌梗死溶栓治療臨床試驗(yàn)(TIMI)，幀數(shù)在2級(jí)及以下為慢血流或無(wú)復(fù)流現(xiàn)象。于術(shù)前及術(shù)后第7天抽取患者2 ml空腹靜脈血，以血液分離機(jī)按3 000 r/min分離10 min，保存于-20 ℃低溫箱中待檢。以比濁法測(cè)定血小板聚集率，以KT6200型血細(xì)胞分析儀(北京寶靈曼陽(yáng)光科技有限公司)測(cè)定血小板計(jì)數(shù)。酶聯(lián)免疫法檢測(cè)超敏-C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白介素-6 (IL-6)及內(nèi)皮細(xì)胞特異性分子 1(ESM-1)，試劑盒均來(lái)自武漢康珠生物技術(shù)有限公司。GRT-3000型心肌酶譜檢測(cè)儀(中生北控生物科技股份有限公司)測(cè)定肌鈣蛋白I(cTnI)、肌酸酶同工酶(CK-MB)。選用BLS-810型彩色多普勒超聲診斷儀(南昌高騰科技有限公司)檢測(cè)左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。統(tǒng)計(jì)患者12個(gè)月內(nèi)的心血管發(fā)生事件。

2 結(jié)果

2.1 兩組心肌無(wú)復(fù)流情況比較 術(shù)后2 h，觀察組心肌無(wú)復(fù)流率為5.36%(3/56)，低于對(duì)照組的19.23%(10/52)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2= 4.90，P=0.03)。

2.2 兩組治療前后血小板功能比較 治療前，兩組血小板功能比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療7 d后，兩組血小板功能指標(biāo)均降低，觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.3 兩組治療前后炎性因子比較 治療前，兩組炎性因子比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療7 d后，兩組炎性因子均降低，觀察組低于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.4 兩組治療前后心功能比較 治療前，兩組心功能比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療7 d后，兩組cTnI、CK-MB均降低，觀察組下降更明顯，兩組LVEF均上升，觀察組高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

2.5 兩組心血管事件發(fā)生情況 隨訪(fǎng)12個(gè)月，兩組均有嚴(yán)重心律失常、心力衰竭、頑固性心絞痛、再發(fā)心肌梗死、心源性死亡發(fā)生，觀察組總發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

3 討論

STEMI為臨床急危重癥，是危及患者生命安全的主要疾病之一。PCI術(shù)能夠于短時(shí)間內(nèi)重建血運(yùn)，減輕心肌缺血缺氧狀態(tài)，縮小病灶，改善預(yù)后[9]。但PCI術(shù)中支架的植入能夠引起血管內(nèi)膜發(fā)生不同程度的損傷，引起斑塊脫落，形成微血栓，產(chǎn)生二次炎癥，增加心室重構(gòu)、心力衰竭、再狹窄等的可能性[10-11]。同時(shí)，PCI術(shù)中微栓子能夠?qū)е挛⒀h(huán)阻塞，引起心肌出現(xiàn)灌注不良或者無(wú)灌注的特殊現(xiàn)象，增加病死率[12]。

表1 兩組治療前后血小板功能比較

表2 兩組治療前后炎性因子比較

表3 兩組治療前后心功能比較

表4 兩組心血管事件發(fā)生情況比較(例，%)

注：#Fisher確切概率法

血小板聚集是影響PCI療效的主要誘因，早期充分抗血小板治療能夠改善STEMI患者預(yù)后。既往治療以氯吡格雷為主，但近年來(lái)其起效慢、作用不可逆、人群變異性等局限性較突出，影響臨床效果[13-14]。替格瑞洛為抗血小板的新型藥物，能夠快速恢復(fù)血小板功能，降低出血可能性[15]，其抗血小板活性較強(qiáng)，且不受到代謝酶遺傳多態(tài)性的影響[16-17]。同時(shí)能夠影響紅細(xì)胞ENT-1對(duì)腺苷的再攝取作用，加大局部腺苷反應(yīng)，增強(qiáng)血小板聚集及活化的抑制作用，促進(jìn)心肌梗死病灶的吸收[18-23]。臨床研究表明，STEMI患者在替格瑞洛基礎(chǔ)上聯(lián)合其他藥物治療能夠增強(qiáng)臨床效果，改善預(yù)后[24]。

有報(bào)道，PCI治療能夠引起STEMI患者缺血再灌注損傷，導(dǎo)致BNP等神經(jīng)內(nèi)分泌因子的合成及分泌。BNP在維持心臟代償、促進(jìn)鈉離子排泄、擴(kuò)張血管等方面有著重要作用，通過(guò)改變其表達(dá)能夠調(diào)節(jié)心臟代償[25]。凍干重組人腦利鈉肽為其人工合成劑，能夠起到與內(nèi)源性BNP相似的生理功能，減輕心臟前后負(fù)荷，增加心肌輸出量，改善心肌的血流狀態(tài)[26-28]。同時(shí)能夠抑制血管收縮及心動(dòng)過(guò)速，增加心臟指數(shù)，避免平滑肌細(xì)胞的增生，抑制心肌重塑[29]。STEMI患者PCI治療時(shí)，因機(jī)械開(kāi)通梗死相關(guān)動(dòng)脈時(shí)能夠?qū)е鹿芮粌?nèi)斑塊破裂，誘導(dǎo)血小板發(fā)生黏附及聚集，導(dǎo)致無(wú)復(fù)流現(xiàn)象[30-31]。本研究發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛聯(lián)合凍干重組人腦利鈉肽組術(shù)后2 h心肌無(wú)復(fù)流率較單用替格瑞洛組低，說(shuō)明二者聯(lián)合能夠緩解心肌無(wú)復(fù)流，實(shí)現(xiàn)血液的充分灌注。

STEMI發(fā)病期間血小板聚集較為明顯，從而誘導(dǎo)血栓形成，導(dǎo)致管腔阻塞，引起心肌缺血壞死改變。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后血小板功能均有改善，但替格瑞洛聯(lián)合新活素組改變更明顯，說(shuō)明二者聯(lián)合治療抗血小板聚集效果更佳。支架置入或者球囊擴(kuò)張能夠引起血管內(nèi)皮受損，導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮，破壞血管內(nèi)皮功能，引起炎癥反應(yīng)[32]。hs-CRP可參與機(jī)體的防御反應(yīng)，又可導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的破壞性受到限制，增加血管通透性，導(dǎo)致心肌細(xì)胞出現(xiàn)損傷。IL-6能夠引起血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生損傷，造成炎性細(xì)胞因子聚集，使炎癥反應(yīng)加劇，IL-6上升時(shí)能夠刺激血栓形成，導(dǎo)致心室重構(gòu)[33]。ESM-1多來(lái)源于內(nèi)皮細(xì)胞，是內(nèi)皮功能紊亂的典型標(biāo)記物，其表達(dá)增加能夠誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞增殖及遷移，參與動(dòng)脈粥樣硬化改變。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后hs-CRP、IL-6及ESM-1均降低，聯(lián)合治療組下降更明顯，說(shuō)明二者聯(lián)合治療能夠明顯減輕心肌炎性損傷，促進(jìn)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，延緩疾病進(jìn)展。心肌細(xì)胞受到外界因素刺激時(shí)可導(dǎo)致多種心肌酶釋放入血，促進(jìn)心肌酶濃度增加，cTnI、CK-MB是心肌酶的典型標(biāo)志物，其水平可反映心肌的受損程度[34]。LVEF和心肌的收縮力有緊密聯(lián)系，其水平越高，輸出量越多。本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療組治療7 d后cTnI、CK-MB明顯降低，LVEF升高，說(shuō)明二者聯(lián)合治療能夠有效減輕心肌受損程度，保護(hù)心功能。進(jìn)一步分析患者心血管事件可見(jiàn)，聯(lián)合治療組12個(gè)月內(nèi)心血管事件發(fā)生率較低，說(shuō)明二者聯(lián)合治療能夠在一定程度上改善預(yù)后，降低心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。但本研究存在觀察指標(biāo)不全面、樣本量有限等不足，因此，二者對(duì)STEMI的效果仍有待大規(guī)模、多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，替格瑞洛聯(lián)合凍干重組人腦利鈉肽對(duì)STEMI行PCI治療者的效果確切，能夠減輕炎癥反應(yīng)，提高血小板及心臟功能，降低心臟不良事件發(fā)生率，改善預(yù)后。