穴位敷貼防治慢性阻塞性肺疾病的meta分析＊

吳 迪，楊 程，童佳兵，張星星，楊勤軍，李澤庚**

（1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)，安徽 合肥230038；2.安徽省中醫(yī)藥科學(xué)院中醫(yī)呼吸病防治研究所，安徽 合肥230031；3.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥230031）

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一種以不完全可逆氣流受限進(jìn)行性發(fā)展為特征的一種慢性呼吸系統(tǒng)疾病，病程纏綿，遷延不愈，預(yù)后差，在全球范圍內(nèi)具有較高的患病率和死亡率[1]。有數(shù)據(jù)顯示，我國平均每年約有100萬人死于COPD，COPD已成為全球第四大死亡原因[2]。目前的治療措施尚不能控制COPD疾病進(jìn)展，相關(guān)研究表明中醫(yī)藥穴位敷貼治療在改善COPD患者的臨床癥狀、縮短病程、增強(qiáng)療效等方面效果顯著[3]。

COPD多屬于中醫(yī)學(xué)“肺脹”、“咳嗽”、“喘證”、“痰飲”等范疇。冬病夏治的理論根據(jù)源于《素問·四氣調(diào)神大論》：中“春夏養(yǎng)陽，秋冬養(yǎng)陰”，其病因病機(jī)為痰瘀互結(jié)內(nèi)伏于肺，即為內(nèi)生陰寒之邪，陰盛則陽病，其發(fā)病具有“冬病”陽氣不足，陰寒內(nèi)盛的特點(diǎn)[4]。近年來運(yùn)用冬病夏治穴位敷貼法治療COPD的臨床研究較多，但多數(shù)臨床試驗(yàn)存在測(cè)量性偏倚，導(dǎo)致其療效確切性、合理性及安全性存在爭議。為進(jìn)一步證實(shí)中藥穴位敷貼治療COPD臨床療效的科學(xué)性，有必要檢索收集病例對(duì)照研究文獻(xiàn)，進(jìn)一步加以科學(xué)客觀的系統(tǒng)分析和評(píng)價(jià)，從而為臨床更好地防治COPD提供參考依據(jù)。

1 文獻(xiàn)資料和研究方法

1.1 資料來源

計(jì)算機(jī)檢索外文數(shù)據(jù)庫包括Pubmed、Cochrane Library、Embase，中文數(shù)據(jù)庫包括：中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)（WF）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM），并手動(dòng)補(bǔ)充檢索相關(guān)重要會(huì)議集和專家交流，搜集關(guān)于穴位敷貼治療COPD的隨機(jī)對(duì)照研究。英文檢索詞為：P：Chronic Obstructive Pulmonary Disease、COPD；I：Summer Treatment Of Winter Disease、Three Stickers、Acupoint Application；S：Randomized Controlled、Clinical Observation、Clinical Research；中文檢索詞包括：P：慢性阻塞性肺疾病、慢阻肺、COPD；I：冬病夏治、三伏貼、穴位敷貼；S：隨機(jī)對(duì)照、臨床觀察、臨床研究，所有檢索范圍均為建庫至2018年9月。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類型：國內(nèi)外關(guān)于穴位敷貼治療COPD的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。②研究對(duì)象：符合公認(rèn)的COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)，排除嚴(yán)重心、腦、肝、腎和造血系統(tǒng)等疾病、精神病史及繼發(fā)性COPD的患者。③干預(yù)措施：治療組為中藥穴位敷貼聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療，對(duì)照組為西醫(yī)常規(guī)治療（包括吸入長效β受體激動(dòng)劑、糖皮質(zhì)激素、身體鍛煉、氧療等），或加安慰劑治療。④結(jié)局指標(biāo)：臨床總有效率、第一秒鐘用力呼氣容積占用力肺活量百分比（FEV1/FVC比值）、呼吸相關(guān)量表（BODE指數(shù)）評(píng)分、急性發(fā)作次數(shù)以及圣喬治呼吸問卷評(píng)分（SGRQ）。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①動(dòng)物試驗(yàn)、醫(yī)案分析、護(hù)理、綜述或研究進(jìn)展等文獻(xiàn)；②合并有哮喘、支氣管擴(kuò)張等明顯兼夾證者或有嚴(yán)重其他系統(tǒng)疾病者，不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)或診斷不明確的研究；③未提及隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、未設(shè)置對(duì)照組，不符合RCT標(biāo)準(zhǔn)的研究；④重復(fù)發(fā)表或無法獲取全文的研究；⑤研究數(shù)據(jù)不明確，有明顯錯(cuò)誤，統(tǒng)計(jì)學(xué)方法不恰當(dāng)，數(shù)據(jù)資料無法利用的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

將檢索出的所有結(jié)果導(dǎo)入Endnote文獻(xiàn)管理軟件，由2名研究者嚴(yán)格按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)分別獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后，逐篇閱讀文章標(biāo)題和摘要，排除明顯不合格的文獻(xiàn)。對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)閱讀文獻(xiàn)，交叉核對(duì)，由第三方協(xié)商解決不一致意見，確定最終納入的文獻(xiàn)。設(shè)計(jì)統(tǒng)一的表格提取納入文獻(xiàn)的基本信息及特征，包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、各組的樣本數(shù)、具體的干預(yù)措施、臨床治療的有效率、相關(guān)結(jié)局治標(biāo)及數(shù)據(jù)、以及療程。

1.5 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

按照Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具（5.1）[5]對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，主要內(nèi)容包括：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生，即使用的具體方法是否正確；②隨機(jī)分配方案是否隱藏；③對(duì)研究者和受試者盲法的實(shí)施；④對(duì)結(jié)局指標(biāo)的評(píng)估是否實(shí)施盲法；⑤不完整結(jié)果數(shù)據(jù)，是否有失訪、脫落數(shù)據(jù)的報(bào)道；⑥選擇性報(bào)告結(jié)果；⑦其他偏倚來源。由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立對(duì)這7個(gè)方面作出“high”、“unclear”、“l(fā)ow”的評(píng)價(jià)，如遇分歧由第三方協(xié)商判斷。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

系統(tǒng)分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件實(shí)施。計(jì)數(shù)資料采用比值比（Odds Ratio，OR）為效應(yīng)量，計(jì)量資料采用均數(shù)差（Mean Difference，MD）合并效應(yīng)值，并計(jì)算95%的可信區(qū)間（Confidence Interval，CI）和P值。采用χ2對(duì)各研究間進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，根據(jù)I2的值判斷異質(zhì)性的大小，若P≥0.1，I2≤50%，提示各研究間無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型（Fixed Effect Model）合并分析；若P<0.1，I2>50%，提示各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，分析其異質(zhì)性來源，排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型（Random Effect Model）。若納入的數(shù)據(jù)不宜或無法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理時(shí)，則采用描述性分析。納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚采用漏斗圖的分布形態(tài)來分析評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程

根據(jù)檢索策略共收集到相關(guān)文獻(xiàn)318篇，初篩剔除重復(fù)文獻(xiàn)138篇，詳細(xì)閱讀題目和摘要后排除了醫(yī)案總結(jié)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、理論探討、綜述、及專家經(jīng)驗(yàn)討論等55篇，剔除不符合RCT標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)65篇，閱讀全文排除無可用數(shù)據(jù)文獻(xiàn)31篇，最終納入文獻(xiàn)14篇，均為已發(fā)表的中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)檢索篩查流程見圖1。

2.2 納入研究的基本特征

本次meta分析共納入14項(xiàng)RCTs，共1293例患者，文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間為2009年至2017年。其中8篇[6-7,12,14-16,18-19]比較了穴位敷貼治療組和對(duì)照組治療COPD的總有效率，12篇[7-8,10-19]比較了FEV1/FVC的比值，2篇[8-9]比較了治療后BODE指數(shù)評(píng)分，6篇[8,11-13,15,17]比較了急性發(fā)作的次數(shù)，4篇[6,10-11,13]比較了SGRQ評(píng)分，2組患者一般資料比較，基線資料一致，組間均衡性較好，具有良好的可比性。所有納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究文獻(xiàn)的基本特征

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”工具，所納入的14項(xiàng)RCT均為隨機(jī)分配，其中5篇[9,11,13-14,19]由隨機(jī)數(shù)字表產(chǎn)生，1篇[8]為信封法隨機(jī)，其余僅提及隨機(jī)；1項(xiàng)研究[11]使用雙盲和分配隱藏，其余均未描述盲法及分配方案隱藏；1項(xiàng)研究[5]報(bào)道脫落3例，死亡1例，1項(xiàng)研究[9]報(bào)道試驗(yàn)過程中脫落17例，1項(xiàng)研究[13]報(bào)道脫落4例，其余研究報(bào)道數(shù)據(jù)均完整；所有研究均不能清楚的評(píng)判是否存在選擇性報(bào)道結(jié)果和其他偏倚。各研究療效結(jié)局指標(biāo)的偏倚結(jié)果較穩(wěn)定。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果見圖2。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果比例

2.4 meta分析結(jié)果描述

2.4.1 臨床總有效率比較

8 篇文獻(xiàn)[6-7,12,14-16,18-19]比較了穴位敷貼治療組和對(duì)照組治療COPD的總有效率，異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2=11.28，P=0.13>0.1，I2=38%，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，各研究間無明顯異質(zhì)性，具有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示穴位敷貼治療COPD的臨床總有效率明顯高于對(duì)照組[OR=3.32，95%CI（2.28，4.85）]，組間差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.000 01）。見圖3。

圖3 2組患者臨床總有效率比較的森林圖和偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析

2.4.2 FEV1/FEV比較

12 篇文獻(xiàn)[7-8,10-19]比較了穴位敷貼治療組和對(duì)照組治療COPD肺功能FEV1/FEV的比值，均為計(jì)量資料。異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2=640.53，P<0.000 01，I2=98%，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，各研究間存在明顯異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，治療組FEV1/FEV的總體效應(yīng)優(yōu)于對(duì)照組[MD=4.12，95%CI（1.16，7.08）]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.006）。見圖4。

圖4 2組研究FEV1/FEV比值比較的森林圖和偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析

2.4.3 BODE指數(shù)評(píng)分

2 篇文獻(xiàn)[8-9]比較了穴位敷貼治療組與對(duì)照組試驗(yàn)前后呼吸相關(guān)量表BODE指數(shù)評(píng)分。Meta分析顯示，異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2=1.85，P=0.17>0.1，I2=46%，無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，2項(xiàng)研究具有同質(zhì)性，因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，穴位敷貼治療COPD的BODE指數(shù)評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組[MD=-0.69，95% CI（-1.14，-0.23）]，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.003）。見圖5。

圖5 2組研究BODE指數(shù)評(píng)分比較的森林圖和偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析

2.4.4 急性發(fā)作次數(shù)比較

6 篇文獻(xiàn)[8,11-13,15,17]比較了穴位敷貼治療COPD實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組治療后的急性發(fā)作次數(shù)，對(duì)其進(jìn)行meta分析結(jié)果顯示，6項(xiàng)研究間具有異質(zhì)性χ2=9.02，P=0.11，I2=45%，兩組研究異質(zhì)性不大，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，總體效應(yīng)檢驗(yàn)顯示兩組差異具有統(tǒng)計(jì) 學(xué) 意 義[MD=-0.66，95% CI（-0.76，-0.57）]，P<0.000 01，結(jié)果提示穴位敷貼治療COPD與常規(guī)療法相比，其急性加重次數(shù)明顯減少。見圖6。

2.4.5 SGRQ評(píng)分比較

4 篇文獻(xiàn)[6,10-11,13]比較了中藥穴位敷貼防治COPD治療組與對(duì)照組試驗(yàn)前后SGRQ評(píng)分情況。異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2=34.83，P<0.000 01，I2=91%，有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，穴位敷貼治療組SGRQ評(píng)分減少明顯優(yōu)于常規(guī)治療組[MD=-8.48，95% CI（-15.89，-1.07）]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P=0.02。見圖7。

2.5 安全性分析

1 篇文獻(xiàn)[7]報(bào)道了藥物過敏反應(yīng)的發(fā)生，有治療組1例患者在試驗(yàn)中出現(xiàn)麝香膏過敏，后改用紗布敷貼完成治療。1篇文獻(xiàn)[8]報(bào)道了不良反應(yīng)的發(fā)生，共出現(xiàn)3例局部皰疹，4例色素沉著。其他研究報(bào)道過程中均未出現(xiàn)肝腎功能損害及其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。

2.6 敏感性分析

采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)臨床有效率、BODE指數(shù)評(píng)分和急性加重次數(shù)進(jìn)行再次分析，用固定效應(yīng)模型對(duì)FEV1/FVC比值及SGRQ評(píng)分進(jìn)行分析，結(jié)果顯示其研究結(jié)果的方向和顯著性并未改變，說明該研究結(jié)果對(duì)不同效應(yīng)量的改變均較穩(wěn)定。依次剔除不同的研究后，對(duì)剩下的研究重新進(jìn)行meta分析，結(jié)果與之前無明顯差異。敏感性分析結(jié)果顯示，本次研究結(jié)果較穩(wěn)定，具有參考價(jià)值。

圖6 2組研究急性加重次數(shù)比較的森林圖和偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析

圖7 2組研究SGRQ評(píng)分比較的森林圖和偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析

2.7 偏倚性分析

根據(jù)漏斗圖分析文獻(xiàn)的偏倚性，是最簡單和最常用的方法，由圖8可知納入文獻(xiàn)呈不對(duì)稱，提示文獻(xiàn)存在一定的發(fā)表性偏倚。其原因可能是：一、因?yàn)楸狙芯克{入的文獻(xiàn)均為已發(fā)表的中文文獻(xiàn)，缺乏英文文獻(xiàn)、會(huì)議相關(guān)資料及未發(fā)表文獻(xiàn)等研究，得到虛假的陽性臨床報(bào)道而缺乏陰性結(jié)果的文獻(xiàn)，形成發(fā)表性偏倚，導(dǎo)致分析結(jié)果過高的估計(jì)真實(shí)的臨床效果；二、臨床試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量不高也有一定的影響。

圖8 納入文獻(xiàn)的偏倚性分析

3 討論

3.1 穴位敷貼防治COPD的效果評(píng)價(jià)

本研究旨在對(duì)中藥穴位敷貼防治COPD的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，遵循嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难C醫(yī)學(xué)方法學(xué)，探討穴位敷貼防治COPD的有效性和安全性。盡可能全面系統(tǒng)地搜索主要原始數(shù)據(jù)庫，重視研究質(zhì)量及特征的科學(xué)評(píng)價(jià)，遵循Cochrane協(xié)作網(wǎng)的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”原則，評(píng)估研究文獻(xiàn)的質(zhì)量高低，以及具體結(jié)局指標(biāo)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，為獲得科學(xué)性結(jié)論奠定基礎(chǔ)。本次研究meta分析結(jié)果提示，中醫(yī)冬病夏治穴位敷貼治療組防治COPD的臨床總有效率、肺功能FEV1/FVC的比值、BODE指數(shù)評(píng)分、急性發(fā)作次數(shù)以及SGRQ評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組（均P<0.05），為臨床應(yīng)用穴位敷貼治療COPD提供了循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

3.2 局限性

然而，本研究仍然存在一定的局限性：一、納入的14篇文獻(xiàn)研究均進(jìn)行了嚴(yán)格的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，所納入研究文獻(xiàn)總體質(zhì)量不高，僅1篇[6]采用信封法隨機(jī)，僅1項(xiàng)[9]進(jìn)行分配隱藏和雙盲，5篇[7,9,11-12,17]使用隨機(jī)數(shù)字表進(jìn)行分配，其余均僅提及隨機(jī)，未說明盲法及分配隱藏情況，可能導(dǎo)致在療效評(píng)判時(shí)造成選擇性偏倚。3項(xiàng)研究[5,9,11]過程中報(bào)道了失訪或退出。二、所納入的文獻(xiàn)均為已發(fā)表的文獻(xiàn)，無法獲取未發(fā)表的文獻(xiàn)，可能存在發(fā)表性偏倚。三、本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)雖然選擇了有效率、FEV1/FEC、BODE指數(shù)評(píng)分、急性發(fā)作次數(shù)和SGRQ作為結(jié)局指標(biāo)，但是每項(xiàng)研究的結(jié)果無法遵循統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，不規(guī)范，影響了部分評(píng)價(jià)結(jié)果的可靠性。因此，需謹(jǐn)慎對(duì)待本次研究結(jié)果。

綜上所述，中醫(yī)冬病夏治穴位敷貼療法相比于單純的西醫(yī)治療，能夠明顯改善COPD患者的臨床癥狀，減少急性發(fā)作次數(shù)，提高生活質(zhì)量。但鑒于本次研究的局限性，影響了結(jié)論的可靠性。因此，在設(shè)計(jì)和實(shí)施臨床試驗(yàn)時(shí)，有必要進(jìn)行大樣本、多中心、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)，根據(jù)國際統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)及評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)指標(biāo)，規(guī)范化報(bào)道，為證實(shí)穴位敷貼防治COPD的臨床有效性和安全性提供更加有力的證據(jù)。