經(jīng)前煩躁障礙癥肝氣逆證患者的事件相關(guān)電位特征研究＊

伍盼盼，詹向紅，劉 永，楊麗萍，趙 川

（河南中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 鄭州450046）

經(jīng)前期綜合征（Premenstrual syndrome，PMS）最先由Frank(1931)提出[1]，指在月經(jīng)來潮前周期性出現(xiàn)的以軀體、精神癥狀為特征的綜合征，同時伴有嚴重情緒不穩(wěn)定的稱為經(jīng)前煩躁障礙癥（Premenstrual dysphoric disorder，PMDD）[2]。雖然PMDD癥狀持續(xù)時間較抑郁癥患者短，但嚴重影響患者月經(jīng)前期的生活質(zhì)量，受到研究者的廣泛關(guān)注。大多醫(yī)家認為PMS病機為氣血失和、臟腑失調(diào)，病位主要在肝[3,4]，且有研究團隊將PMS“肝郁證”鑒別分化為“肝氣逆、肝氣郁”兩證[5]。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，肝氣逆證和肝氣郁證是PMDD的主證與常見證，其中以肝氣逆證患者稍多。急躁易怒即易激惹是PMDD肝氣逆證患者的典型情緒癥狀[6]?！耙准と恰笔怯捎谌饲榫w的自我控制能力減退，情緒反應(yīng)過敏，出現(xiàn)激惹性增高。PMDD肝氣逆證患者的典型情緒癥狀是否具有神經(jīng)電生理基礎(chǔ)，認知神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域中無損傷性腦成像技術(shù)——事件相關(guān)電位（Event-Related Potentials，ERPs)為本次探索提供了可能。鑒于此，本研究從易激惹的角度選擇Go/Nogo實驗范式檢測與沖突監(jiān)控和反應(yīng)抑制相關(guān)的ERPs成分，將PMDD與ERPs技術(shù)相結(jié)合，探索PMDD肝氣逆證患者典型情緒癥狀的神經(jīng)電生理基礎(chǔ)，為PMDD的相關(guān)研究探索出新途徑，為PMDD的中醫(yī)證候增添新內(nèi)涵。

1 資料與方法

1.1 研究對象

以某校在校女大學(xué)生為研究對象，報倫理委員會批準，履行知情同意程序，所有被試簽署知情同意書，自愿參加試驗。

1.2 診斷標(biāo)準

1.2.1 PMDD診斷標(biāo)準

依據(jù)《精神疾病診斷和統(tǒng)計手冊》第4版[7]進行診斷：

A在過去一年大多數(shù)的月經(jīng)周期內(nèi)，下列癥狀中的五個（或更多）出現(xiàn)在黃體期的最后一周，而且①、②、③、④的癥狀至少出現(xiàn)一個。從卵泡期（即月經(jīng)行經(jīng)）幾天內(nèi)，癥狀開始減輕；月經(jīng)過后一周內(nèi)，癥狀缺失，即沒有任何癥狀。

①顯著的抑郁心情，無助感，自我評價降低。

②顯著的焦慮，緊張，易怒。

③顯著的情緒不穩(wěn)定，例如，突然感覺悲傷和聲淚俱下，或?qū)ε懦獾拿舾行栽鰪姟?/p>

④憤怒明顯，或易怒，或人際關(guān)系緊張。

⑤日?；顒优d趣度降低，例如，工作、學(xué)校、交友、愛好等方面。

⑥感覺注意力集中困難。

⑦無力，易疲勞，甚或顯著性疲勞。

⑧食欲明顯改變，暴食或偏食某種食物。

⑨睡眠異常：嗜睡或失眠。

⑩主觀感受不知所措或失去控制。

?其他軀體癥狀，例如，乳房觸痛或腫脹，頭痛，關(guān)節(jié)或肌肉痛，腫脹感或體重增加。

B本病明顯影響工作、學(xué)習(xí)、日常社會活動和人際關(guān)系及其他方面（例如，不愿參加社會活動、學(xué)習(xí)和工作效率下降）。

C雖然該病能夠疊加某些疾病的癥狀，例如，抑郁癥、恐慌癥、人格障礙經(jīng)前期的癥狀加重；但它并非是這些疾病若干癥狀的加重。

1.2.2 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準

參考《中醫(yī)診斷學(xué)》[8]和《中醫(yī)基礎(chǔ)理論》[9]制定：

肝氣逆證：指肝失條達，疏泄太過，以急躁易怒，頭目暈眩、脹痛，兩脅、胃脘脹痛，多夢失眠，脈弦為診斷要點的證候。

1.3 納入及排除標(biāo)準

1.3.1 納入標(biāo)準

病例組：符合臨床流行病學(xué)調(diào)查研究的PMDD診斷標(biāo)準，且臨床辨證為肝氣逆證，右利手，視力正?；蛐Ｕ笠暳φ！φ战M：與病例組一般情況相似，但不滿足病例組診斷標(biāo)準者。

1.3.2 排除標(biāo)準

神經(jīng)腦損傷病史及精神分裂等嚴重精神疾病患者；妊娠或哺乳期女性；藥物濫用史；半年內(nèi)流產(chǎn)或行單側(cè)卵巢切除術(shù)者；有其他情況不能配合檢查者。

1.4 調(diào)查方法

本研究前期流調(diào)采用現(xiàn)況調(diào)查表法，調(diào)查表內(nèi)容主要包括一般人口學(xué)資料（姓名、年齡、性別、婚姻狀況、職業(yè)、教育程度、身高、體重等）、病史特征（主訴、現(xiàn)病史、既往史、過敏史、個人史和家族史等）、中醫(yī)癥狀(經(jīng)前一周內(nèi)的情緒癥狀、社會適應(yīng)癥狀、軀體癥狀等)和證候調(diào)查4個方面，篩查確診PMDD肝氣逆證患者后，選取正常志愿者按照年齡進行1∶1匹配，最終獲得12對ERPs測試結(jié)果。

1.5 試驗范式及方法

用E-prime2.0刺激呈現(xiàn)系統(tǒng)呈現(xiàn)由單/雙三角構(gòu)成的Go/Nogo任務(wù)刺激圖形，三角形為邊長6 cm等邊三角形，顏色為黑色，呈現(xiàn)在背景顏色為銀灰色的顯示器中央。整個實驗Go任務(wù)360個刺激，Nogo任務(wù)240個刺激，共計600個刺激。試驗過程分為兩部分，第1部分雙三角呈現(xiàn)為Go任務(wù)，單三角呈現(xiàn)為Nogo任務(wù)，第2部分反之，以此來平衡圖形形狀對ERPs波形的影響。每部分有三組任務(wù)，每組任務(wù)包含100個刺激，其中Go任務(wù)為60個，Nogo任務(wù)為40個，要求被試在Go任務(wù)時做快速準確按鍵反應(yīng)。Go刺激和Nogo刺激偽隨機呈現(xiàn)，每種刺激連續(xù)出現(xiàn)次數(shù)小于3次，刺激呈現(xiàn)時間為100 ms，刺激平均間隔（ISI）約為1200 ms，在1000 ms-1400 ms的范圍內(nèi)隨機出現(xiàn)。正式試驗之前均設(shè)有練習(xí)，每組任務(wù)完成后，被試可自行控制休息時長及開始下一組任務(wù)。試驗過程中要求被試注視顯示器中央，視距75 cm，水平和垂直視角均為4°，盡可能減少眨眼，并在選擇舒適的坐姿后保持身體不動，整個試驗約需15 min。被試精神狀態(tài)良好情況下在河南中醫(yī)藥大學(xué)認知神經(jīng)科學(xué)實驗室完成腦電信號（EEG）采集，左右手按鍵在被試者中交叉平衡。

NuAmps40導(dǎo)系統(tǒng)（Neuroscan Inc）記錄腦電，被試佩戴32導(dǎo)Ag/AgCl電極帽（Quick-Cap Neuroscan Inc.），電極分布采用10-20擴展電極系統(tǒng)記錄30個頭皮電極（FP1，F(xiàn)P2，F(xiàn)7，F(xiàn)3，F(xiàn)Z，F(xiàn)4，F(xiàn)8，F(xiàn)T7，F(xiàn)C3，F(xiàn)CZ，F(xiàn)C4，F(xiàn)T8，T3，C3，CZ，C4，T4，TP7，CP3，CPZ，CP4，TP8，T5，P3，PZ，P4，T6，O1，OZ，O2），以雙側(cè)乳突為參考電極位置點，位于左眼上下眶的電極記錄垂直眼電（VEOG），位于雙眼外側(cè)的電極記錄水平眼電（HEOG）。頭皮與電極之間的阻抗均小于5 kΩ，濾波帶寬為0.05-100 Hz，采樣率為1000 Hz/導(dǎo)。信號經(jīng)過放大器放大，連續(xù)記錄EEG及行為數(shù)據(jù)。應(yīng)用Scan4.5軟件對收集的腦電數(shù)據(jù)進行分析，將連續(xù)的EEG數(shù)據(jù)分段，分析時程（epoch）為刺激前100 ms至刺激后500 ms，刺激前100 ms平均電壓用于基線校正，基線校正后波幅超過±80μV者在疊加前將被自動剔除。分類疊加反應(yīng)正確的EEG，得到Go/Nogo刺激產(chǎn)生的兩類ERPs數(shù)據(jù)。疊加后的EEG進行30 Hz（24d B/oct）低通無相移數(shù)字濾波。

表1 病例組與對照組經(jīng)前行為數(shù)據(jù)比較（±s）

表1 病例組與對照組經(jīng)前行為數(shù)據(jù)比較（±s）

注：*差異具有邊緣顯著性。

行為數(shù)據(jù)命中率/%漏報率/%錯報率/%反應(yīng)時/ms病例組（n=12）94.61±4.76 5.14±4.16 5.56±6.34 311.98±62.07對照組（n=12）97.32±2.52 3.99±4.92 1.81±1.60 314.91±51.88 t值-1.811 0.886 1.888-0.181 P值0.097*0.395 0.086*0.860

1.6 質(zhì)量控制

1.6.1 調(diào)查員培訓(xùn)

在調(diào)查前對調(diào)查員進行集中培訓(xùn)，統(tǒng)一調(diào)查標(biāo)準與調(diào)查方法，使其充分理解調(diào)查表中指導(dǎo)語及各條目的含義，對標(biāo)準達成共識。

1.6.2 問卷審核

每個調(diào)查結(jié)束后，調(diào)查員立刻逐項仔細檢查調(diào)查表并簽名，如有漏項，請被調(diào)查者及時補齊，以保證每份調(diào)查表的完整性與真實性；每天調(diào)查結(jié)束后，審查員及時審核當(dāng)天調(diào)查問卷并簽名。

1.6.3 提高被試依從性

調(diào)查、試驗前向被試人員講明此項工作的意義、對個人隱私的保護、如何選填答案、試驗無損傷性、試驗過程可能出現(xiàn)的情況等。

1.6.4 數(shù)據(jù)錄入

采用Epidata3.02軟件建立數(shù)據(jù)庫，采用雙錄入方法，保證數(shù)據(jù)錄入的準確性。由未參加數(shù)據(jù)錄入的人員擔(dān)任數(shù)據(jù)庫的抽樣核查工作。

1.7 統(tǒng)計分析

分別對PMDD肝氣逆證患者（病例組）和正常志愿者（對照組）月經(jīng)前期、病例組和對照組月經(jīng)后期、病例組自身月經(jīng)前期和月經(jīng)后期、對照組自身月經(jīng)前期和月經(jīng)后期的行為學(xué)指標(biāo)和事件相關(guān)電位成分進行分析。

1.7.1 行為學(xué)測量

對各比較組反應(yīng)時、命中率、錯報率（Nogo）和漏報率（Go）進行配對樣本t檢驗以考察比較組被試行為學(xué)指標(biāo)的差異。

1.7.2 事件相關(guān)電位成分分析

主要分析成分為N2和P3，以刺激出現(xiàn)后200-300 ms時間窗內(nèi)最大負波峰值及其出現(xiàn)時間為N2幅值和峰潛伏期、300-500 ms時間窗內(nèi)最大正波峰值及出現(xiàn)時間為P3的幅值和峰潛伏期。為了強調(diào)Nogo效應(yīng)和進行組間比較，研究使用相減技術(shù)從Nogo成分中減去Go成分，分別獲得N2、P3的差異波N2d、P3d。以刺激出現(xiàn)后200-300 ms、300-500 ms時間窗內(nèi)N2d和P3d的平均幅值作為Nogo效應(yīng)的指標(biāo)[5]。由于N2和P3主要集中在中線區(qū)，因此本研究主要對中線的五個電極位置（Fz、Fcz、Cz、Cpz、Pz）進行統(tǒng)計分析。對N2及P3潛伏期、波幅以及差異波進行混合重復(fù)測量方差分析(repeated measures analysis of variance，RMANOVA)，P值采用Greenhouse-Geisser法校正。統(tǒng)計分析過程中，以P≤0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，以0.05

2 結(jié)果與分析

2.1 一般情況

本研究共調(diào)查在校女大學(xué)生642人，問卷回收率100%，其中有效問卷609份，占94.86%。根據(jù)納入排除標(biāo)準，并結(jié)合臨床診斷，共有PMDD肝氣逆證患者16人，其與同時期調(diào)查的正常志愿者按照年齡與教育程度進行1∶1匹配，共同作為受試者進行ERPs測試。其中病例組2人EEG波形漂移較大予以剔除，另有2人分別由于月經(jīng)周期紊亂和服藥治療PMDD不能配合試驗，予以剔除，最終為12對被試者。

2.2 行為學(xué)結(jié)果

分別比較病例組和對照組月經(jīng)前期、病例組和對照組月經(jīng)后期、病例組自身月經(jīng)前期和月經(jīng)后期、對照組自身月經(jīng)前期和月經(jīng)后期的命中率、漏報率、錯報率、反應(yīng)時，結(jié)果顯示，與對照組相比，病例組月經(jīng)前期命中率低、錯誤率高，差異具有邊緣顯著性（見表1），其余差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3 ERPs成分分析結(jié)果

2.3.1 ERPs總平均圖

在病例組和對照組月經(jīng)前期、月經(jīng)后期均誘發(fā)出N2和P3成分。總平均的ERPs波形圖（以FCZ點為例）（圖1，圖2）。

圖1 病例組與對照組的月經(jīng)前期ERPs總平均波形圖

圖2 病例組與對照組的月經(jīng)后期ERPs總平均波形圖

2.3.2 潛伏期

分別比較病例組和對照組月經(jīng)前期、病例組和對照組月經(jīng)后期、病例組自身月經(jīng)前期和月經(jīng)后期、對照組自身月經(jīng)前期和月經(jīng)后期的潛伏期相關(guān)數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，與對照組相比，病例組月經(jīng)前期Nogo-N2和Nogo-P3潛伏期短，差異具有邊緣顯著性（F（1,22）=3.119，P=0.091；F（1,22）=4.173，P=0.053）。其余各成分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3.3 波幅

分別比較病例組和對照組月經(jīng)前期、病例組和對照組月經(jīng)后期、病例組自身月經(jīng)前期和月經(jīng)后期、對照組自身月經(jīng)前期和月經(jīng)后期的N2波幅情況，結(jié)果顯示，各組的N2波幅在反應(yīng)類型上均存在明顯的主效應(yīng)（F（1,22）=25.067，P=0.000；F（1,22）=45.916，P=0.000；F（1,22）=42.980，P=0.000；F（1,22）=27.308，P=0.000），且與Go刺激相比，Nogo刺激的波幅較大（更負）。病例組和對照組月經(jīng)前期N2波幅的組間主效應(yīng)（F（1,22）=3.333，P=0.081）呈現(xiàn)邊緣顯著性，病例組和對照組月經(jīng)后期及病例組月經(jīng)前期和后期N2波幅電極位置存在明顯的主效應(yīng)（F（4,88）=5.251，P=0.016；F（4,88）=5.309，P=0.011）。其余組間、電極位置主效應(yīng)及交互效應(yīng)均無統(tǒng)計學(xué)差異。

分別比較病例組和對照組月經(jīng)前期、病例組和對照組月經(jīng)后期、病例組自身月經(jīng)前期和月經(jīng)后期、對照組自身月經(jīng)前期和月經(jīng)后期的P3波幅情況，結(jié)果顯示，各組的P3波幅在電極位置上均存在明顯的主效應(yīng)（F（4,88）=4.725，P=0.026；F（4,88）=4.383，P=0.034；

F（4,88）=4.037，P=0.044；F（4,88）=5.111，P=0.019），但反應(yīng)類型、組間主效應(yīng)及交互效應(yīng)均無統(tǒng)計學(xué)差異。

分別比較病例組和對照組月經(jīng)前期、病例組和對照組月經(jīng)后期、病例組自身月經(jīng)前期和月經(jīng)后期、對照組自身月經(jīng)前期和月經(jīng)后期的差異波情況，結(jié)果顯示，各組差異波平均波幅N2d（F（4,88）=6.846，P=0.005；F（4,88）=5.331，P=0.015；F（4,88）=5.119，P=0.018；F（4,88）=7.791，P=0.002）和P3d（F（4,88）=31.367，P=0.000；F（4,88）=18.608，P=0.000；F（4,88）=61.722，P=0.000；F（4,88）=12.304，P=0.000）在電極位置均存在明顯的主效應(yīng)，但組間主效應(yīng)及交互效應(yīng)均無統(tǒng)計學(xué)差異。

3 討論

3.1 PMDD的行為特征

從本試驗的行為結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，病例組（肝氣逆證）月經(jīng)前期命中率低、錯報率高，提示PMDD肝氣逆證患者月經(jīng)前期的任務(wù)表現(xiàn)較差，其抑制能力減弱，因此在日常生活中，其在月經(jīng)前期面對不良刺激時可能更易表現(xiàn)出急躁易怒等負性情緒。

3.2 PMDD的ERPs特征

大量研究表明，經(jīng)典的Go/Nogo實驗任務(wù)范式要求被試盡快準確地對靶刺激（Go）做出反應(yīng)，并壓制對非靶刺激（Nogo）的反應(yīng)，其誘發(fā)的ERPs成分反映了抑制控制過程[10,11]。該任務(wù)雖然看似簡單，卻涉及多個次級認知加工過程，包括刺激的辨別、運動的準備、反應(yīng)抑制和行為監(jiān)控等[12]。

一般認為，無論是Go還是Nogo條件下，在刺激后的200-300 ms間大腦前部皮層可產(chǎn)生反映被試對抑制信號的覺察能力的N2負波[11]，抑制能力較弱或有缺陷的群體相對于健康人群，N2的波峰較低[13]。在Go和Nogo任務(wù)中，小概率的Nogo刺激屬于沖突和新異刺激，導(dǎo)致大腦占用更多認知資源進行加工，往往會誘發(fā)更為顯著的N2波峰[14]，其幅值大小是代表沖突監(jiān)控的有效指標(biāo)，反映了個體對沖突信息的監(jiān)控情況，即監(jiān)控過程個體所投入認知資源的多少。本研究結(jié)果中，兩組被試在額區(qū)所誘發(fā)的Go-N2的平均波峰小于Nogo-N2平均波峰，這與相關(guān)研究結(jié)果一致[15]，說明本實驗任務(wù)較好地測量了被試的抑制能力。本研究發(fā)現(xiàn)，病例組與對照組經(jīng)前Nogo-N2潛伏期與波幅差異具有邊緣顯著性，與對照組相比，病例組Nogo-N2潛伏期較短，波幅較小，且在行為反應(yīng)上命中率低、錯報率高，提示兩者月經(jīng)前期在沖突監(jiān)控的時間進程上有所不同，PMDD肝氣逆證患者對刺激的反應(yīng)敏感覺察更快，但其沖突監(jiān)控能力較弱，即對刺激無法投入正常的認知資源，在Go/Nogo實驗任務(wù)中則表現(xiàn)為，無論靶刺激還是非靶刺激，PMDD肝氣逆證患者均會較快作出反應(yīng)，但反應(yīng)準確性不高。

此外，Go和Nogo任務(wù)中還可產(chǎn)生一個與抑制密切相關(guān)的成分P3[16]，與N2不同的是，研究人員普遍認為P3反映了反應(yīng)抑制過程[17]，即大腦對抑制信號的分析和加工。本研究結(jié)果顯示，與對照組相比，病例組（肝氣逆證）月經(jīng)前期Nogo-P3潛伏期差異呈現(xiàn)邊緣顯著性，但Go-P3及Nogo-P3各電極位置波幅無差異，提示兩組被試在經(jīng)前的反應(yīng)抑制的時間進程上可能有所不同，肝氣逆證患者可能過快處理沖突，對刺激更為敏感。

綜上，PMDD肝氣逆證患者在月經(jīng)前期處于持續(xù)反應(yīng)敏感但沖突監(jiān)控能力降低的狀態(tài)，表現(xiàn)為在處理外界刺激時，覺察迅速，反應(yīng)敏感，但認知資源調(diào)動不足，總體抑制不充分，易做出錯誤反應(yīng)，甚至無法正常處理。這種狀態(tài)持續(xù)存在可導(dǎo)致多種物質(zhì)如細胞因子、肽類激素和神經(jīng)遞質(zhì)等的分泌異常，外加長期心理應(yīng)激、經(jīng)前急躁易怒等負性情緒影響，可引起腦部神經(jīng)電生理的改變，甚至腦部損傷[18]，直接結(jié)果就是患者經(jīng)前急躁易怒規(guī)律性出現(xiàn)，且較難自愈。臨床治療中，應(yīng)關(guān)注PMDD肝氣逆證患者月經(jīng)前期與正常人群可能存在的不同認知加工過程，進行辨證施治，堅持心身同治，減輕患者痛苦，促進早日康復(fù)。