基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的冠心病方劑配伍規(guī)律的研究＊

陳小波，虞 立，應(yīng)雨棋，于哲軒，許守超，李曉紅，金偉鋒

（浙江中醫(yī)藥大學(xué) 杭州310053）

對(duì)于現(xiàn)階段的局勢(shì)而言，大數(shù)據(jù)一點(diǎn)一滴逐漸走進(jìn)了我們生活，可以說是在生產(chǎn)生活的每一個(gè)領(lǐng)域中都有所涉及，并且所占的比重越來越高。同時(shí)，信息科學(xué)與多學(xué)科的交匯融合已成為科學(xué)技術(shù)發(fā)展的一個(gè)重要趨勢(shì)。而且在半個(gè)多世紀(jì)以來，信息技術(shù)已經(jīng)深入滲透到醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域的方方面面，如醫(yī)院信息管理系統(tǒng)、電子病歷等。醫(yī)藥各個(gè)領(lǐng)域與醫(yī)學(xué)信息相關(guān)的學(xué)科方向也在不斷發(fā)展，產(chǎn)生了臨床信息學(xué)、藥物化學(xué)信息學(xué)等學(xué)科。這些系統(tǒng)的應(yīng)用和學(xué)科的發(fā)展已經(jīng)為我們形成了中醫(yī)臨床和中醫(yī)藥文獻(xiàn)古籍中的海量方劑數(shù)據(jù)和臨床信息，挖掘其所隱含的有價(jià)值知識(shí)，闡述中醫(yī)藥方劑、臨床信息的內(nèi)在規(guī)律等變得可行而有意義[1-2]。

1 數(shù)據(jù)的獲取

作者團(tuán)隊(duì)分別通覽《當(dāng)代心腦腎肝膽病醫(yī)方集成》、《冠心病良方大全》、《冠心病效驗(yàn)秘方》、《心腦血管疾病良方精選》等[3-6]治療冠心病的書籍，從中提取治療冠心病方劑的信息，使用Excel軟件將各個(gè)方劑的中的藥材信息（若含中藥提取物，則將該中藥提取物轉(zhuǎn)換成對(duì)應(yīng)的中藥）錄入數(shù)據(jù)庫(kù)中。數(shù)據(jù)錄入完成后，雙人雙機(jī)獨(dú)立進(jìn)行數(shù)據(jù)審核，將相異率控制在5%以下。

2 方劑數(shù)據(jù)挖掘的現(xiàn)實(shí)意義

辨證論治是中醫(yī)有別于西醫(yī)的特色所在。多年來，人們總是努力尋找表征本質(zhì)的特異指標(biāo)，但效果不明顯，究其原因主要是思路陷入“樸素還原論”（naive reductionism，也譯幼稚還原論）的誤區(qū)[7]。以全局的思維模式對(duì)疾病存在的某些規(guī)律及特點(diǎn)進(jìn)行了解的系統(tǒng)科學(xué)。從一定意義上來講，中醫(yī)學(xué)學(xué)科不僅僅是理論上的研究分析，更多的是需要臨床實(shí)驗(yàn)，并從中總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，發(fā)展驗(yàn)證的一門系統(tǒng)學(xué)科。中醫(yī)的新技術(shù)、新方法、新藥物、新配方都是起源于臨床，發(fā)展于臨床，最終也應(yīng)用于臨床。從古至今通過不斷的臨床實(shí)踐，已經(jīng)積累了大量的病例數(shù)據(jù)、治療方法、藥物配伍方式等。而在當(dāng)今這個(gè)大數(shù)據(jù)時(shí)代，整合從古至今的中醫(yī)學(xué)臨床資料，從數(shù)據(jù)中挖掘?qū)ΜF(xiàn)在臨床治療具有現(xiàn)實(shí)意義的理論知識(shí)和價(jià)值方法，能為形成新的系統(tǒng)性的中醫(yī)臨床治療體系打好堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)[8,9]。

近年來復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)理論和技術(shù)飛快發(fā)展，網(wǎng)絡(luò)方法已成為解決中醫(yī)藥等復(fù)雜問題的新途徑和強(qiáng)有力的工具[10]。復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)簡(jiǎn)言之是由多個(gè)相互作用的節(jié)點(diǎn)及其關(guān)系共同構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)。這種網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜性體現(xiàn)在結(jié)構(gòu)復(fù)雜、節(jié)點(diǎn)多樣化、連接多樣化、網(wǎng)絡(luò)進(jìn)化、動(dòng)力學(xué)復(fù)雜性、多重復(fù)雜性融合等方面[11]，并且除此之外，它還具備相關(guān)的小規(guī)模網(wǎng)絡(luò)體系架構(gòu)，與此同時(shí)，還具備著許許多多的節(jié)點(diǎn)異構(gòu)以及復(fù)雜的演化規(guī)則[8]。以這些復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)體系為依據(jù)，可以很好的研究網(wǎng)絡(luò)中某一節(jié)點(diǎn)潛在的和整個(gè)網(wǎng)絡(luò)的聯(lián)系和對(duì)整個(gè)網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)影響[12]。

中醫(yī)學(xué)的臨床診斷過程實(shí)質(zhì)上就是對(duì)醫(yī)生的思維決策以及干預(yù)手段二者間非線性互動(dòng)的一種表現(xiàn)形式，在這個(gè)過程中往往具備以下幾個(gè)特點(diǎn)：涌現(xiàn)性、復(fù)雜性以及相關(guān)性等等類似特性。其中，中藥配伍是最為復(fù)雜的問題，其具有多成分、多靶點(diǎn)、調(diào)節(jié)方式多樣化的特點(diǎn)，蘊(yùn)含了極大的信息量，而中藥方劑更是由多味中藥組合而成，其包含的巨大信息和復(fù)雜性是不言而喻的[12]。網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)方法及中藥方劑的組合機(jī)理在中醫(yī)藥研究中存在著巨大的應(yīng)用潛力[14]，因此將復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)理論與方法應(yīng)用于中藥方劑配伍研究，以構(gòu)建特定的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)體系為手段，能夠更好的將這些繁瑣的問題進(jìn)行簡(jiǎn)潔化，在能夠展現(xiàn)其內(nèi)在特征的同時(shí)，還能夠使用數(shù)字對(duì)各個(gè)節(jié)點(diǎn)彼此存在的特定關(guān)系的特性進(jìn)行細(xì)致科學(xué)的闡述，比如強(qiáng)度、緊密性等等，以這種模型結(jié)構(gòu)為依據(jù)，能夠非常直觀、清晰的對(duì)各個(gè)中醫(yī)藥劑之間存在的關(guān)系進(jìn)行定義描述，并突出特定節(jié)點(diǎn)在網(wǎng)絡(luò)體系中所發(fā)揮的作用及實(shí)際地位。

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展，人民各方面的生活習(xí)慣都或多或少的發(fā)生著改變，尤其是近幾年內(nèi)生活的節(jié)奏在逐漸加快，從而導(dǎo)致了中國(guó)居民出現(xiàn)冠心病、甚至因此死亡的案例在逐漸增多[15]，這一疾病已經(jīng)慢慢發(fā)展為目前對(duì)人類的生命健康產(chǎn)生巨大威脅的疾病之一，在心臟病的死亡統(tǒng)計(jì)之中，美國(guó)的冠心病案例占總數(shù)的60%左右，而我國(guó)則是在15%左右[16]。

本篇文章的研究主體就是對(duì)冠心病的分析。運(yùn)用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)中的分析方式為主要手段，對(duì)冠心病辨證論治核心中藥以及彼此間存在的配伍規(guī)律進(jìn)行深入探討分析[17,18]。最先需要準(zhǔn)備的就是搭建一個(gè)相應(yīng)的網(wǎng)絡(luò)模型，從而使用該模型進(jìn)行數(shù)據(jù)的分析挖掘，并利用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)中心性所涉及的一些算法，比如：度中心性、特征向量中心性、介數(shù)中心性等[19]，來刻畫網(wǎng)絡(luò)中的類聚特征和藥物與藥物之間的關(guān)系。復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的中心節(jié)點(diǎn)是指具有更大強(qiáng)度的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)影響力與功能的一些特殊節(jié)點(diǎn)[20]，通過這種方式就能夠?qū)χ兴幑?jié)點(diǎn)中某些重要特征進(jìn)行科學(xué)有效的細(xì)致分析。在上述提到的算法之中，度中心性就是對(duì)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中的節(jié)點(diǎn)中心性進(jìn)行計(jì)算闡述的直接指標(biāo)。在通常情況下，網(wǎng)絡(luò)中的一個(gè)節(jié)點(diǎn)如果其節(jié)點(diǎn)度的值越大，那么相應(yīng)的其度中心性也就隨之增高，從而得出該節(jié)點(diǎn)在網(wǎng)絡(luò)中的重要性程度。而另一種算法介數(shù)中心性則是對(duì)經(jīng)過一個(gè)節(jié)點(diǎn)的最短路徑的個(gè)數(shù)在整個(gè)網(wǎng)絡(luò)中經(jīng)過該節(jié)點(diǎn)最短路徑個(gè)數(shù)的百分比，而特征向量中心性這一分析算法則是對(duì)網(wǎng)絡(luò)中某一個(gè)節(jié)點(diǎn)的周圍節(jié)點(diǎn)的重要性進(jìn)行統(tǒng)一分析考慮。

最終，使用以節(jié)點(diǎn)中心性為依據(jù)的聚類算法CNM-Centrality[21]來對(duì)該網(wǎng)絡(luò)模型結(jié)構(gòu)進(jìn)行聚類計(jì)算分析，通過這種方式就能夠?qū)ζ浒呐湮殛P(guān)系進(jìn)行科學(xué)合理的確立。

3 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)在挖掘方劑配伍知識(shí)的應(yīng)用

中藥方劑，是古代醫(yī)家經(jīng)過長(zhǎng)期的醫(yī)療實(shí)踐，在辨證、立法的基礎(chǔ)上，將幾味藥物配合起來，是中醫(yī)臨床治療疾病的主要手段。中藥數(shù)據(jù)信息量巨大，其品種繁多，成分復(fù)雜。中藥復(fù)方是多味中藥配伍組方，有其特有的組方結(jié)構(gòu)和配伍原則，其成分和關(guān)系較為復(fù)雜[19]。復(fù)方中的病與藥、劑量與藥、藥與藥等都存在著大量復(fù)雜的非線性關(guān)系。中醫(yī)在辨證論治和復(fù)方配伍方面都是綜合考慮病癥和藥物的復(fù)雜性及其高度非線性關(guān)系的特點(diǎn)，因此中醫(yī)藥系統(tǒng)屬于典型的復(fù)雜系統(tǒng)[22]。

3.1 中藥網(wǎng)絡(luò)模型構(gòu)建

本文以治療冠心病書籍中的方劑為數(shù)據(jù)來源，對(duì)所有中醫(yī)藥治療案例中對(duì)冠心病進(jìn)行治療的相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行搜尋，并進(jìn)行匯總式分析探討從而搭建一個(gè)科學(xué)合理的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)模型。本篇文章就是把治療方劑中的每一種藥材作為節(jié)點(diǎn)，那么該節(jié)點(diǎn)的連邊就可以當(dāng)作是網(wǎng)絡(luò)中該節(jié)點(diǎn)度值。在這個(gè)網(wǎng)絡(luò)模型里面，節(jié)點(diǎn)的度值是衡量節(jié)點(diǎn)在網(wǎng)絡(luò)中重要性的標(biāo)準(zhǔn)。如果說某兩種藥材多次同時(shí)出現(xiàn)在網(wǎng)絡(luò)體系之中，那么在網(wǎng)絡(luò)中該兩點(diǎn)間的連線就越多，從而看出這兩種藥材之間具備較為密切的關(guān)系。

冠心病案例的中藥網(wǎng)絡(luò)模型如圖1所示。就以“丹參”、“炙甘草”二者為例，兩者在網(wǎng)絡(luò)中出現(xiàn)時(shí)就會(huì)在之間出現(xiàn)一條連邊；也就是說如果在網(wǎng)絡(luò)中二者一起出現(xiàn)的情況越多，那么邊的權(quán)重越大，邊就越粗。

圖1 冠心病中藥網(wǎng)絡(luò)模型

3.2 聚類算法CNM-Centrality思想實(shí)現(xiàn)

CNM-Centrality算法是一種基于中心性理念的聚類算法。該算法首先對(duì)給定網(wǎng)絡(luò)的每個(gè)節(jié)點(diǎn)，運(yùn)用PageRank算法計(jì)算其中心性值，并從大到小以降序的模式進(jìn)行排列組合。然后該算法再以社團(tuán)的模式對(duì)各個(gè)節(jié)點(diǎn)進(jìn)行歸納概括，通過數(shù)據(jù)分析得出其模塊度值[22]（衡量網(wǎng)絡(luò)劃分質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)）。再之后，把這些節(jié)點(diǎn)能夠構(gòu)成的最大模塊度值進(jìn)行填入操作，將其歸入最大值堆中。最終就是以最大模塊度值為依據(jù)，對(duì)與之對(duì)應(yīng)的兩個(gè)社團(tuán)進(jìn)行比較判別：在這兩個(gè)社團(tuán)里面，如果存在一個(gè)或一個(gè)以上的社團(tuán)中不具備中心節(jié)點(diǎn)，那么就可以直接對(duì)這兩個(gè)社團(tuán)執(zhí)行合并操作；而如果兩個(gè)社團(tuán)都具備中心節(jié)點(diǎn)，那么就可以對(duì)其SNN相似度值進(jìn)行相應(yīng)的科學(xué)計(jì)算，并按相似度值的高低來判別是否合并：若較高則合并，并選擇中心性值較大的那個(gè)網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)來當(dāng)作是合并后社團(tuán)的中心節(jié)點(diǎn)；如果相似度值大小并不高，那么就不執(zhí)行合并操作，再選取模塊度值第2大所對(duì)應(yīng)的兩個(gè)社團(tuán)進(jìn)行上述的分析合并操作。在社團(tuán)合并完成的情況下，對(duì)模塊度值的矩陣模型進(jìn)行相應(yīng)的更新。直到所有的社團(tuán)都無法再進(jìn)行合并操作以后，就不再進(jìn)行迭代，從而輸出最后的計(jì)算結(jié)果[23]。

根據(jù)CNM-Centrality算法思想和實(shí)現(xiàn)該算法的具體步驟，對(duì)上述圖1冠心病中藥網(wǎng)絡(luò)圖中的中藥進(jìn)行類聚，得到如下圖2中藥網(wǎng)絡(luò)聚類分析示意圖。其中節(jié)點(diǎn)的圈大小代表了節(jié)點(diǎn)度的大小。

圖2 中藥網(wǎng)絡(luò)聚類分析示意圖

3.3 中心性相關(guān)算法的實(shí)現(xiàn)

3.3.1 度中心性

度中心性（Degree Centrality，DC），是衡量節(jié)點(diǎn)中心性最直接的度量指標(biāo)。即一個(gè)節(jié)點(diǎn)的度中心性越大，節(jié)點(diǎn)在網(wǎng)絡(luò)中的重要性越大。網(wǎng)絡(luò)中的中心節(jié)點(diǎn)是指那些擁有較多連接的節(jié)點(diǎn)。節(jié)點(diǎn)自身的連接總數(shù)體現(xiàn)了個(gè)體對(duì)網(wǎng)絡(luò)影響，其只強(qiáng)調(diào)節(jié)點(diǎn)對(duì)網(wǎng)絡(luò)的直接影響，而忽略了鄰節(jié)點(diǎn)的影響力。

定義：節(jié)點(diǎn)v的度deg(v)定義為與該節(jié)點(diǎn)連接的其他節(jié)點(diǎn)的數(shù)目。度中心性定義為節(jié)點(diǎn)v的度與該節(jié)點(diǎn)可能存在的最大邊數(shù)的比率[24]。

節(jié)點(diǎn)v的點(diǎn)度中心性CD(v)可表示為：

其中：deg(v)是節(jié)點(diǎn)v的度數(shù)，N是網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)的總個(gè)數(shù)。

中介中心性（Betweenness Centrality，BC）描述假設(shè)信息僅僅沿著最短路徑來傳播。越重要的節(jié)點(diǎn)與最短路徑聯(lián)系越緊密，經(jīng)過節(jié)點(diǎn)的最短路徑越多。現(xiàn)實(shí)網(wǎng)絡(luò)中會(huì)出現(xiàn)節(jié)點(diǎn)擁有較小的連接度，卻對(duì)網(wǎng)絡(luò)的聯(lián)通性起到關(guān)鍵作用，中介中心性則可以很好的體現(xiàn)[18,26]。

節(jié)點(diǎn)v的中介中心性CB(v)可表示為：

其中：δst為s到t的最短路徑數(shù)，δst(v)為從s到t，且經(jīng)過節(jié)點(diǎn)v的最短路徑總數(shù)。

3.3.3 接近中心性

接近中心性（Closeness Centrality，CC）描述的是每個(gè)結(jié)點(diǎn)到其它結(jié)點(diǎn)的最短路的平均長(zhǎng)度。也就是說，對(duì)于某個(gè)結(jié)點(diǎn)而言，它距離其它結(jié)點(diǎn)越近，那么它的中心度越高。也就是說，接近心性直接體現(xiàn)在網(wǎng)絡(luò)流中，網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)到達(dá)整個(gè)網(wǎng)絡(luò)其他所有節(jié)點(diǎn)的難易程度[16,17,25]。

定義：節(jié)點(diǎn)v的接近中心性定義為其到網(wǎng)絡(luò)中其他所有節(jié)點(diǎn)距離之和的倒數(shù)。

節(jié)點(diǎn)v的中介中心性Cc(v)可表示為：

其中dG(v,t)為節(jié)點(diǎn)v到節(jié)點(diǎn)t的最短路徑。

設(shè)入射光線與水平面所成的角為α(0°<α> <90°),則點(diǎn)A的坐標(biāo)為(0,cosα,sinα).因?yàn)榉瓷涔饩€在水平面內(nèi),所以設(shè)反射光線與x軸的正半軸所成的角為β(即從上向下看,將x軸正半軸按逆時(shí)針方向旋轉(zhuǎn)到與OB重合時(shí)轉(zhuǎn)過的最小正角,0°≤β<360°),則B點(diǎn)坐標(biāo)為(cosβ,sinβ,0).α

3.3.4 特征向量中心性

特征向量中心性（Eigenvector Centrality，EC）是考慮節(jié)點(diǎn)已建立連接節(jié)點(diǎn)的重要性對(duì)該節(jié)點(diǎn)的影響而提出的。描述重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)節(jié)點(diǎn)之間的相互影響，但鄰居節(jié)點(diǎn)的重要性決定了自身節(jié)點(diǎn)的重要性，故該描述在考慮自身位置的同時(shí)還要考慮鄰居節(jié)點(diǎn)對(duì)網(wǎng)絡(luò)的貢獻(xiàn)程度[18,26]。

定義：網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)v的特征向量中心性指數(shù)與所有連接它的節(jié)點(diǎn)的指數(shù)成比例。

定義：節(jié)點(diǎn)v的介數(shù)定義為網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)對(duì)s與t之間的最短路徑經(jīng)過節(jié)點(diǎn)v的條數(shù)占所有最短路徑數(shù)的比例。

節(jié)點(diǎn)v的中介中心性CE(v)可表示為：

其中：A為網(wǎng)絡(luò)的鄰接矩陣，節(jié)點(diǎn)對(duì)(v,t)之間存在連接，則avt=1；否則，avt=0。λ1,λ2,…,λN為A的特征值，且a=(e1,e2,…,eN)為特征值λN所對(duì)應(yīng)的特征向量，向量關(guān)系可表示為。

3.3.5 社團(tuán)模塊值

Newman等人[23]提出社團(tuán)模塊值作為網(wǎng)絡(luò)劃分質(zhì)量衡量標(biāo)準(zhǔn)，來評(píng)價(jià)網(wǎng)絡(luò)劃分效果，不同算法的性能比較也可通過計(jì)算模塊值而進(jìn)行評(píng)定。

假設(shè)網(wǎng)絡(luò)被劃分為k個(gè)社團(tuán)，那么定義k階對(duì)稱矩陣e=(eij)，eij代表i社團(tuán)與j社團(tuán)的邊的數(shù)量。矩陣對(duì)角線上各元素之和為，代表相同社團(tuán)中節(jié)點(diǎn)之間邊的集合。社區(qū)內(nèi)部聯(lián)系越密集，Tre值則越大。但若劃分結(jié)果只有一個(gè)社區(qū)時(shí)，將會(huì)導(dǎo)致Tre=1。因此再定義參數(shù)，ai代表所有連接于i社團(tuán)的邊的數(shù)量。最終得到模塊度公式：Q=。其中||e2||代表矩陣e2中所有元素之和，即社團(tuán)內(nèi)部邊權(quán)比例減去社團(tuán)外部邊權(quán)比例的期望值。其中Q≤1，越接近于1，則社團(tuán)結(jié)構(gòu)越穩(wěn)固。

3.4 中藥網(wǎng)絡(luò)分析

冠心病的中藥網(wǎng)絡(luò)由160個(gè)節(jié)點(diǎn)和1816條邊構(gòu)成，每個(gè)節(jié)點(diǎn)代表一味中藥，每一條邊表示兩味中藥在同一藥方中出現(xiàn)，而邊的粗細(xì)則表示該兩味藥物一起出現(xiàn)在同一藥房中的頻率高低。由圖2可得，丹參是該網(wǎng)絡(luò)中出現(xiàn)頻率最高，度值最大的節(jié)點(diǎn)。CNMCentrality算法對(duì)冠心病的中藥網(wǎng)絡(luò)劃分結(jié)果如圖2所示，通過測(cè)試得出，本網(wǎng)絡(luò)被劃分為7個(gè)類聚結(jié)果時(shí)，可以清晰地表現(xiàn)節(jié)點(diǎn)的關(guān)系特征，其中顏色相同的為同一類別的節(jié)點(diǎn)。根據(jù)度中心性值對(duì)治療冠心病的中藥排序，排名前15名的中藥見表1（全表見附錄）。結(jié)合圖2和表1，丹參、川芎、黃芪等節(jié)點(diǎn)中心性較高；玄參、山藥、太子參、遠(yuǎn)志、麥冬、山楂、三七、高麗參、熟地黃、肉桂等中藥劃分到以五味子、葛根、桂枝、赤芍為核心節(jié)點(diǎn)的網(wǎng)絡(luò)劃分中，其配伍關(guān)系較為親密；玉漿、蜂蜜、川石斛、炒山楂、生郁金、忍冬藤、青茹竹、羌活、竹茹、藿香等中藥劃分到以百合為核心節(jié)點(diǎn)的網(wǎng)絡(luò)劃分中，其配伍關(guān)系較為親密；佩蘭、生大黃、生曬人參、廣藿香、全當(dāng)歸、枳殼、旋覆花、紫蘇梗等中藥劃分到以半夏、延胡索、郁金為核心節(jié)點(diǎn)的網(wǎng)絡(luò)劃分中，其配伍關(guān)系較為親密；杏仁、山楂子、蒼術(shù)、黃連、知母、金銀花、生姜、地龍、生附子、升麻等中藥劃分到以人參、甘草、白芍、白術(shù)為核心節(jié)點(diǎn)的網(wǎng)絡(luò)劃分中，其配伍關(guān)系較為親密；廣郁金、廣陳皮、苦桔梗、醋延胡索、血丹參、北沙參、焦遠(yuǎn)志、云茯苓、杭白菊、薤白頭等中藥劃分到以全瓜蔞、炒枳殼為核心節(jié)點(diǎn)的網(wǎng)絡(luò)劃分中，其配伍關(guān)系較為親密；炙甘草、炙遠(yuǎn)志、炒陳皮、炒竹茹、生曬參、熟附子、生香附、陳膽南星等中藥劃分到以制半夏、砂仁為核心節(jié)點(diǎn)的網(wǎng)絡(luò)劃分中，其配伍關(guān)系較為親密；另有丹參、川芎、黃芪三味中藥在絕大多數(shù)藥方中出現(xiàn)，故不聚類如任何區(qū)塊。最后分析認(rèn)為丹參是治療冠心病的核心中藥。

表1 中藥網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)中心性分析

4 結(jié)語(yǔ)

本文以治療冠心病的中藥復(fù)方數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，通過構(gòu)建復(fù)方的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)模型，運(yùn)用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的理論與方法，引入描述復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)拓?fù)湫再|(zhì)的相關(guān)概念，并結(jié)合CNM-Centrality算法對(duì)所建立網(wǎng)絡(luò)中的藥物節(jié)點(diǎn)進(jìn)行刻畫與分析。最后，本文對(duì)網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)進(jìn)行了多角度的評(píng)估，挖掘該網(wǎng)絡(luò)的核心節(jié)點(diǎn)。特別地，基于CNMCentrality算法在處理網(wǎng)絡(luò)的分區(qū)上有較高的效率，計(jì)算結(jié)果可較好反映中藥的配伍知識(shí)與規(guī)律。

5 討論

對(duì)實(shí)際的醫(yī)療大數(shù)據(jù)進(jìn)行深度挖掘是近年來熱門的探索方向，而其中用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析數(shù)據(jù)是一大研究熱點(diǎn)[27]。該研究能揭示節(jié)點(diǎn)與節(jié)點(diǎn)之間的潛在關(guān)系，以及各節(jié)點(diǎn)在整個(gè)網(wǎng)絡(luò)中的重要性。本文利用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)對(duì)冠心病的方劑配伍規(guī)律進(jìn)行研究，是對(duì)前人治療冠心病的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行總結(jié)，為今后中醫(yī)治療冠心病和新藥的研發(fā)以及深入研究中藥方劑配伍規(guī)律提供了基礎(chǔ)[9,28]。

CNM-Centrality算法是一種基于節(jié)點(diǎn)中心性理念，具有快速貪婪聚類算法CNM全局性層次聚類優(yōu)點(diǎn)的社團(tuán)探測(cè)算法，適合用于構(gòu)建相關(guān)醫(yī)療數(shù)據(jù)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)模型[12]，如：藥物之間的隱形關(guān)聯(lián)、藥物-疾病之間的關(guān)聯(lián)等。胡芳[12]利用該算法進(jìn)行了悲慘世界人物關(guān)系網(wǎng)絡(luò)、美國(guó)國(guó)家西部電力網(wǎng)絡(luò)等8個(gè)真實(shí)世界網(wǎng)絡(luò)的社團(tuán)探測(cè)，發(fā)現(xiàn)其能夠?qū)ι鐖F(tuán)進(jìn)行準(zhǔn)確探測(cè)、高效區(qū)分，展現(xiàn)了良好的性能，同時(shí)根據(jù)模塊度值與CNM、Walktrap和Infomap算法進(jìn)行了性能對(duì)比，發(fā)現(xiàn)CNMCentrality算法的模塊度值和歸一化互信值最大。王嫣然等[8]利用CNM-Centrality算法對(duì)失眠癥的中藥網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行聚類劃分，通過聚類結(jié)果、度值和緊密中心性值等較好的量化了失眠癥中藥藥物的配伍關(guān)系。改進(jìn)后的CNM算法與改進(jìn)的GN算法、極值優(yōu)化算法等相比較，具有較為滿意的劃分效果[20]。模塊度值、最大值堆及特征向量的運(yùn)用，使得CNM算法計(jì)算復(fù)雜度接近線性，劃分效率顯著提高。

冠心病屬于中醫(yī)胸痹、心痛、厥心痛與真心痛范疇，心痛病名出于《內(nèi)經(jīng)》是胸痹進(jìn)一步發(fā)展的病癥。其基本病機(jī)是本虛標(biāo)實(shí)，根本原因在于氣血陰陽(yáng)虧虛，心氣鼓動(dòng)無力，導(dǎo)致痰濁血瘀，內(nèi)阻心脈，不通則痛，則以虛為本，實(shí)為標(biāo)?！督饏T要略·胸痹心痛短氣病脈證治》曰：“夫脈當(dāng)取太過不及，陽(yáng)微陰弦，即胸痹而痛。所以然者，責(zé)其極虛也。今陽(yáng)虛知在上焦，所以胸痹、心痛者，以其陰弦故也。”陽(yáng)微為本虛，陰弦為標(biāo)實(shí)。屬于本虛標(biāo)實(shí)之證，本虛為血虛、氣虛、陰虛、陽(yáng)虛，病以心為主，與脾、肺、腎三臟功能失調(diào)聯(lián)系緊密；標(biāo)實(shí)為氣滯、血瘀、寒凝為主，多伴有不同程度的血瘀之證。氣虛血瘀證為冠心病最常見的證型。中醫(yī)的辨證（證型）與方劑相匹配，若能根據(jù)配伍藥方推斷出證型，則說明模型和算法具有較好的可靠性和完整性。

根據(jù)CNM-Centrality算法對(duì)冠心病的中藥網(wǎng)絡(luò)劃分，最終得到了7個(gè)類聚結(jié)果，以全瓜蔞、炒枳殼為核心節(jié)點(diǎn)的網(wǎng)絡(luò)類聚為例。廣郁金、廣陳皮、苦桔梗、醋延胡索、血丹參、北沙參、焦遠(yuǎn)志、云茯苓、杭白菊、薤白頭等中藥劃分到以全瓜蔞、炒枳殼為核心節(jié)點(diǎn)的網(wǎng)絡(luò)劃分中，其配伍關(guān)系較為親密。

廣郁金辛散苦瀉，既能活血祛瘀以止痛，又能疏肝行氣以解郁，善治氣滯血瘀之證；醋延胡索辛散溫通，既能活血，又能行氣，且止痛作用顯著，為活血行氣止痛要藥；血丹參入心肝血分，性善通行，能活血化瘀，通經(jīng)止痛，為治療血瘀證的要藥；杭白菊與苦桔梗、焦遠(yuǎn)志配伍有很好的祛痰作用；云茯苓可治痰飲之目眩心悸；炒枳殼開提氣結(jié)，理氣寬胸；廣陳皮辛行溫通，入肺走胸，能行氣通痹止痛；全瓜蔞滌痰散結(jié)，寬胸理氣，調(diào)暢血脈，通達(dá)陽(yáng)氣，與薤白頭相伍，辛散能助陽(yáng)氣以行，苦降能滌痰散瘀，二藥相用，滌痰之中能通陽(yáng)，散瘀之中能通脈，走心竅而除痹，兼療痰中有瘀、瘀中有痰之胸痹[29]。結(jié)合以上分析，可以推斷以全瓜蔞、炒枳殼為核心節(jié)點(diǎn)的網(wǎng)絡(luò)類聚極有可能對(duì)應(yīng)氣虛血瘀證型。

通過對(duì)治療冠心病的方劑配伍研究發(fā)現(xiàn)，丹參、川穹以及黃芪這三味藥材是治療冠心病的關(guān)鍵藥材。提示今后臨床治療冠心病時(shí)，優(yōu)先考慮丹參、川穹和黃芪等中藥[30]。丹參具有活血祛瘀，通經(jīng)止痛，清心除煩，涼血消癰之功效；川穹適宜瘀血阻滯各種病癥，祛風(fēng)止痛；黃芪具有補(bǔ)氣，增強(qiáng)機(jī)體免疫力的功效。從中醫(yī)辨證論治的角度，這三味治療冠心病的核心中藥同樣對(duì)應(yīng)于中醫(yī)的氣虛血瘀證。與上文提到的氣虛血瘀證為冠心病最常見的證型相呼應(yīng)，驗(yàn)證了復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析冠心病配伍方劑的可靠性和完整性，同時(shí)為冠心病的方劑配伍研究提供新穎的發(fā)現(xiàn)。

附錄

中藥網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)中心性分析表：

續(xù)表

續(xù)表

續(xù)表